褪黑素合成酶ASMT基因启动子和第一外显区单核苷酸多态性与儿童孤独症的关联研究

目的探讨参与褪黑素合成的乙酰血清素甲基转移酶(acetylserotonin methyltransferase,ASMT)基因启动子和第1外显子区遗传多态性位点与儿童孤独症是否关联。方法对390例儿童孤独症患者和420例正常对照者的ASMT基因启动子和第1外显子区域进行测序。比较该区域5个单核苷酸多态性(single nucl-eotide polymorphisms,SNPs)位点的等位基因频率、基因型频率和单体型频率在患者组与对照组之间的差异。结果患者组和对照组之间,5个SNPs(rs4446909、rs5989681、rs56690322、rs6644635、rs17149149)等位基因和基因型频率的差异均无统计学意义(P>0.05)。3个SNPs位点rs4446909、rs5989681和rs6644635之间存在连锁不平衡(linkage disequilibrium,LD)(D’值为0.85-0.98)。但此3个SNPs构成的单体型频率在两组间的差异无统计学意义(P>0.05)。结论本研究未发现ASMT基因启动子和第1外显子区域的遗传多态性位点与儿童孤独症关联,提示这些位点可能未参与中国汉族人群孤独症的致病。     

精神分裂症白质损害与发病年龄的弥散张量成像研究

目的:应用弥散张量成像(DTI)比较精神分裂症患者脑白质与正常人群间的差异,并探究各向异性比值(FA)的改变与发病年龄之间的相关性。方法:纳入27例精神分裂症患者和29名性别、年龄及受教育程度相匹配的健康对照。两组研究对象均接受头颅磁共振检测。患者组按照发病年龄分为早发组(发病年龄18岁)和成年发病组(发病年龄≥18岁)。采用基于体素的分析方法,分别比较患者组和对照组、早发组和成年发病组之间FA值的差异,并在控制性别、病程和药物剂量影响的前提下,分析FA值与患者发病年龄的相关性。结果:与健康对照比较,患者组在右侧上纵束、右侧放射冠上部的FA值降低;患者组中早发组和成年发病组间FA值的差异无显著性。患者组FA值与发病年龄呈正相关的脑区包括右侧放射冠前部(r=0.70,P0.01)、右侧胼胝体膝部(r=0.65,P0.01);未发现呈负相关的脑区。结论:本研究提示精神分裂症患者右侧脑区上纵束及放射冠部位存在白质损害,发病年龄愈早,右侧放射冠及胼胝体膝部白质纤维的受损愈重。这对精神分裂症病理生理改变及脑结构异常的进一步研究具有提示作用。     

N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆的影响研究

目的 应用N-back任务功能性磁共振成像探讨亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T多态性对精神分裂症患者工作记忆相关脑区功能的影响。方法 选取2007年2月-2008年8月北京大学第六医院住院或门诊汉族精神分裂症患者33例为病例组,另同时期从社区招募健康志愿者30例为对照组,均接受颅脑功能性磁共振成像检测,功能性磁共振成像扫描时完成N-back工作记忆任务。同时采集受试者静脉血,采用DNA测序方法检测MTHFR基因C677T位点基因型。经过头动校正及空间标准化质控,最终病例组纳入20例,对照组纳入27例。使用统计参数图（SPM8）软件进行全因子分析,比较诊断（对照组、病例组）及MTHFR基因型对工作记忆相关脑区激活的作用。结果 对照组与病例组性别、年龄、MTHFR基因型、2-back正确反应率比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。病例组受教育时间较对照组缩短（P＜0.05）。全因子分析结果显示,右侧岛叶、右侧角回、左侧额中回、左侧岛盖的激活存在诊断主效应;事后分析显示,病例组右侧岛叶、左侧额中回、左侧岛盖的激活均较对照组增强（P＜0.001）。病例组和对照组右侧尾状核、左侧角回和左侧壳核的激活存在MTHFR基因型主效应;事后分析显示,MTHFR基因CT和CC基因型携带者上述工作记忆相关脑区的激活均较TT基因型携带者增强（P＜0.001）。病例组MTHFR基因CT和CC基因型携带者右侧尾状核、左侧角回、左侧苍白球的激活较TT基因型携带者增强（P＜0.001）。未发现工作记忆相关脑区激活诊断和MTHFR基因型存在交互作用。结论 工作记忆任务中,与健康者相比,精神分裂症患者多个脑区存在“低效”的激活增加。精神分裂症患者MTHFR基因C677T多态性可能影响双侧基底核区、左侧顶下小叶在工作记忆任务中的激活。     

精神分裂症断裂基因1(DISC1)多态性与精神分裂症的关联研究

目的:探讨精神分裂症断裂基因1(DISC1)与精神分裂症及临床症状的遗传关联.方法:应用病例对照关联研究设计,采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法:分析466例精神分裂症患者和551例正常对照者DISC1基因2个单核苷酸多态性(SNP)位点与精神分裂症的关联.并采用阳性和阴性症状量表(PANSS)评估患者的临床症状,进一步分析PANSS因子分与DISC1多态性的关联.结果:DISC1基因的两个多态性位点rs821597(等位基因A>G,χ2=6.009,P=0.014;基因型:χ2=6.505,P=0.039)和rs821616(等位基因A>T,χ2=7.063,P=0.008;基因型:χ2=6.928,P=0.031)均与精神分裂症显著关联.由上述2个SNPs组成的多个单体型均与精神分裂症关联[如AT(χ2=7.065,P=0.008,OR=1.42,95%CI=1.10～1.83)和GA(χ2=6.009,P=0.014,OR=0.80,95%CI=0.68～0.96)].上述2个SNPs组成的风险单体型AT间PANSS量表各因子分差异均无统计学意义(均P>0.05).结论:DISC1基因多态性与精神分裂症显著关联,但与精神分裂症症状无关联.     

代谢型谷氨酸受体-3基因多态性和精神分裂症临床症状关联研究

目的:探讨中国汉族人群代谢型谷氨酸受体-3(mGluR3)基因多态性与偏执型精神分裂症临床症状之间的关系.方法:应用阳性与阴性症状量表(PANSS)于入院一周内评估362例偏执型精神分裂症患者的临床症状;采用DNA测序技术检测上述患者mGluR3基因单核苷酸多态性(SNP)rs274622和rs6465084的基因型;并采用卡方检验和多元线性回归分析探讨不同性别患者上述两多态性位点及其联合作用与临床症状之间的关系.结果:rs274622和rs6465084的基因型和等位基因的频率分布男女之间差异无统计学意义(P>0.05);男性精神分裂症患者携带rs274622罕见基因型CC者一般精神病理症状分和兴奋因子分、抑郁因子分均高于常见基因型TT携带者[(46.80±13.03)VS.(32.92±7.65),(20.00±5.15)vs.(12.35±5.26),(6.60±2.16)vs.(3.99±1.72);均P<0.05];女性精神分裂症患者携带rs274622罕见基因型CC者抑郁因子分高于常见基因型TT携带者[(8.00±3.61)vs.(4.93±2.27),P<0.05];相对于TT_AA基因型组合,女性患者的抑郁因子分在CC_GG基因型组合中存在显著的统计学联合作用(CC_GG:12.00±1.00,TT_AA:5.02±2.35,β=6.96).结论:在中国汉族人群中mGluR3基因遗传多态性可能与偏执型精神分裂症的部分临床症状关联.     

重性抑郁障碍患者多药耐药基因多态性与帕罗西汀疗效及不良反应的关联研究

目的 探索中国汉族重性抑郁障碍(MDD)患者多药耐药基因(MDR1)多态性与帕罗西汀疗效及药物不良反应的关联.方法 对116例MDD患者给予帕罗西汀治疗,剂量范围20～50mg/d,疗程8周.采用限制性片段长度多态性技术及DNA测序方法检测MDR1基因上5个单核苷酸多态性的基因型,分析各位点基因型及多位点组成的单体型与帕罗西汀临床效应的关系.结果 携带rs1128503位点CC基因型患者的临床缓解率低于其他基因型携带者(TT基因型86.0%,CT基因型72.4%,CC基因型50.0%,P<0.05),且焦虑/躯体化因子减分率较低(P<0.05).携带单体型C-A(rs1128503-rs1202169)患者的临床痊愈率(69.7%)低于非携带者(86.0%),P<0.05.而携带单体型T-A/T-T-G(rs1045642-rs2032582-rs1128503-rs1202169)的患者药物不良反应发生率(29.0%)低于非携带者(49.0%),P<0.05.结论 MDR1基因多态性可能与中国汉族MDD患者帕罗西汀的疗效及不良反应关联.     

精神分裂症与神经调节素1、G72及G-蛋白信号转导调节子4基因的关联研究

目的 探索神经调节素1(NRG1)、G72、G-蛋白信号转导调节子4(RGS4)基因变异的独立或联合作用与精神分裂症的关联.方法 采用酶切或测序方法,对315例精神分裂症患者和347例正常对照者NRG1、G72、RGS4基因的13个单核苷酸多态性(SNPs)位点进行基因型检测和遗传关联分析.应用Logistic回归分析和风险或保护基因型分层后卡方检验评估三基因的交互作用.结果 单位点关联分析发现.NRG1的5个SNPs、G72的1个SNP、RGS4的2个SNPs与精神分裂症关联(P＜0.05).Logistic回归分析构建了三个基因交互作用模型,各自变量的 OR 分别为:nrg 1=3.58,rgs4=1.24,g72_rs 947267=1.45,nrg1 * rgs4=3.03,nrg1 * g72_rs 947267=1.06.应用基因型分层后卡方检验表明,三基因存在协同风险效应(OR=2.35～4.05;P＜0.05).结论 NRG1、G72及RGS4基因的单独或交互作用与精神分裂症关联.     

中国汉族人群γ-氨基丁酸A类受体基因簇与孤独症的关联研究

目的:探讨染色体15q12区域γ-氨基丁酸A类受体基因簇的单核苷酸多态性与中国汉族孤独症人群的遗传关联。方法:选取502个中国汉族孤独症核心家系(包括502例患者及健康的生物学父母1004例),孤独症儿童符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(DSM-Ⅳ)孤独症诊断标准。通过Agena Bioscience质谱检测平台,对γ-氨基丁酸A类受体基因簇中GABRB3、GABRA5和GABRG3基因的15个标签单核苷酸多态性位点进行基因分型。在孤独症核心家系中进行以家系为基础的关联检验,比较父母携带的杂合型等位基因传递给孤独症子代的概率。结果:位于GABRG3基因单核苷酸多态性位点rs7180500的等位基因C和位于GABRB3基因单核苷酸多态性位点rs4906902的等位基因A存在父母向孤独症子代的优先传递(Z=3.573,P0.001;Z=3.141,P=0.002);经Bonferroni校正后仍具有统计学意义。结论:在中国汉族人群中,位于染色体15q12区域的GABRG3和GABRB3基因可能是孤独症的易感基因。     

G-蛋白信号转导调节子4(RGS4)基因多态性与精神分裂症的关联研究

目的：探讨G-蛋白信号转导调节子4（regulator of G-protein signaling-4，RGS4）基因与精神分裂症及临床症状的遗传关联。方法：应用病例对照关联研究设计，采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）和DNA测序方法，分析386例精神分裂症患者和390例正常对照者中RGS4基因4个单核苷酸多态性（SNP）位点与精神分裂症的关联。并采用阳性和阴性症状量表（PANSS）评估患者的临床症状，进一步分析PANSS因子分与RGS4多态性的关联。结果：RGS4基因的两个多态性位点rs12753561（T〉G，χ^2=8．970，P=0．002）和rs10759（C〉A，χ^2=13．773，F=0．002，P=0．002）与精神分裂症关联，由上述4个SNPs组成的多个单体型如AAGA（χ^2=11．120，P=0．0008，OR=0．52，95％CI=0．36—0．77）和GGGC（χ^2=10．096，P=0．001，OR=1．43，95％CI=1．15—1．79）均与精神分裂症关联。PANSS量表的阴性症状因子分与rs12753561（t=2．216，P=0．029）和rs10759（t=2．543，P=0．012）关联。结论：RGS4基因多态性与精神分裂症及阴性和一般精神病理症状显著关联。