磷酸二酯酶-4：酒精依赖治疗的潜在药物靶点

酒精依赖作为一种神经精神疾病,已成为公共健康和社会安全的严重隐患。近年来神经分子生物学研究显示,细胞内环腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）信号转导通路的功能在酒精依赖的形成和发展过程中发挥重要的调节作用。磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase-4, PDE4）作为PDE超家族的一员,对细胞内cAMP浓度及其下行信号转导具有选择性和关键性的调控作用,一系列研究显示其可能是酒精依赖的新型药物治疗靶点。PDE4抑制剂的研发技术不断成熟,为其临床应用的拓展奠定了良好基础。基于PDE4及其抑制剂的深入研究,对新型酒精依赖治疗药物的开发具有重要意义。本文结合国内外最新研究进展,就PDE4作为药物靶点应用于酒精依赖治疗的可行性依据作一简要综述。     

在大鼠群居相互接触模型上纳曲酮的致变虑作用

目的；观察纳曲酮（Ｎａｌ）对焦虑情绪的影响。方法：在群居焦虑模型上观察给予Ｎａｌ等药后配对大鼠主动接触时间的变化，结果：Ｎａｌ（０．１－５０ｍｇ．ｋｇ＾－１）明显减少大鼠在强光不熟悉环境下的主动接触时间，且有剂量和时间依赖关系，并可被吗啡（５ｍｇ．ｋｇ＾－１）和５－ＨＴ合成抑制剂Ｆｅｎ（１５０ｍｇ．ｋｇ＾－１×３ｄ）所拮抗，为５－ＨＴ合成前体５－ＨＴＰ（５０ｍｇ．ｋｇ＾－１）所增强，而Ｎａｌ对大鼠     

法舒地尔通过促进APP/PS1双转基因小鼠神经再生改善认知功能

目的:观察Rho激酶抑制剂法舒地尔(fasudil)在治疗阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)模型——淀粉样前体蛋白/早老素1双转基因(amyloid precursor protein/presenilin 1 double transgenic,APP/PS1 Tg)小鼠中促进神经再生并改善认知功能的作用。方法:将8月龄雄性APP/PS1 Tg小鼠作为AD模型,随机分为fasudil组(腹腔注射fasudil 25 mg·kg~(-1)·d~(-1))和生理盐水(normal saline,NS)组(腹腔注射等体积生理盐水),取同月龄同性别野生型(wild type,WT)小鼠为WT组,连续治疗2个月;应用Morris水迷宫(Morris water maze,MWM)实验和SMART 3.0行为学记录系统检测、记录并分析各组小鼠空间认知功能;免疫荧光组织化学染色法检测小鼠脑内海马齿状回和CA3区及大脑皮层p-Tau、ChA T、BrdU和nestin的蛋白表达水平和分布;Western blot法检测小鼠脑组织p-APP(Thr668)和p-Tau的蛋白水平。结果:在MWM实验中,与WT组小鼠相比,NS组10月龄APP/PS1 Tg小鼠从入水点到达平台的时间增加,在平台所在象限活动时间占总活动时间的比例及在平台所在象限游泳距离占总路径的比例减少;而fasudil治疗明显拮抗上述行为学指标,改善APP/PS1 Tg小鼠认知功能。此外,与NS组小鼠相比,fasudil明显减少小鼠p-Tau蛋白水平,增加p-APP蛋白水平,使海马区胆碱能神经元数量增多,促进神经元的轴突再生,动员脑内海马齿状回颗粒下区和脑室下区的内源性神经干细胞增殖。结论:Fasudil通过促进APP/PS1 Tg小鼠中枢神经系统p-Tau蛋白水平下调,增加可溶性APP水平,促进胆碱能神经元再生,动员内源性神经干细胞增殖,从而改善APP/PS1双转基因小鼠空间认知功能。