不同给药途径伊立替康在家兔体内的药代动力学和生物利用度

目的探讨伊立替康中空栓在兔体内的药代动力学、绝对生物利用度及注射给药的替代途径。方法取含药血浆200μl,用600μl冷甲醇沉淀蛋白后上清液进样分析。流动相:0.05 mol/L Na2HPO4(pH3.0,内含0.05 mol/L辛烷基磺酸钠)-乙腈=68∶32;Agilent TC-C18色谱柱(4.6 mm×150 mm;5μm);流速1.0 ml/min;检测波长:Ex 370 nm,Em 430 nm;进样量10～50μl;柱温为室温。取健康家兔10只,随机分为两组。第1组为静脉注射组;第2组为伊立替康中空栓直肠给药组。静脉组于耳缘静脉注射伊立替康注射液60 mg,直肠给药组由直肠给予伊立替康中空栓2枚(160 mg)。给药后用HPLC法测定血药浓度。按统计矩的非隔室动力学理论计算药代动力学参数。以直肠给药组AUC比静脉注射组AUC,计算伊立替康中空栓的绝对生物利用度。结果伊立替康体内HPLC法测得的回归方程为A=215.08C-312.90(r=0.999 7,n=6),伊立替康血药浓度在25～1 000 ng/ml范围内呈良好的线性关系,最低检测限为10 ng/ml。低、中、高三种浓度的日内精密度分别为4.54%、4.66%、2.96%;日间精密度分别为8.35%、5.44%、5.40%;提取回收率分别为89.08%、90.23%、88.91%;方法回收率分别为107.14%、96.76%、101.46%。伊立替康中空栓的Cmax为(3.065 3±0.178 6)μg/ml;AUC(0-inf)为(19.175 9±1.969 3)μg.h-1.ml-1;绝对生物利用度为11.34%。结论伊立替康中空栓剂直肠给药后,有一定的生物利用度,提示直肠给药有可能成为伊立替康的另一给药途径。     

α_1-抗胰蛋白酶活性测定方法及其影响因素的研究

目的研究用发色底物法测定α1-AT生物活性时,以正常人混合血浆为参考标准的血浆稀释度范围和测定的影响因素。方法采用酶标仪测定抗胰蛋白酶与过量的胰蛋白酶反应后,剩余的胰蛋白酶与BAPNA发色反应的OD值(405nm),观察时间和温度对反应的影响,优化正常人混合血浆(30人份)稀释度范围,建立并验证血浆标准曲线,同时观察几种物质对测定的影响。结果通过优化实验,血浆的稀释倍数在1/50~1/100之间有良好的线性;PEG4000、蔗糖、Tween80/TNBP(S/D)、辛酸钠等对活性测定无明显影响,而枸橼酸钠浓度>0.125mol/L,α1-AT生物活性测定结果偏高约20%。结论以正常人混合血浆为参考标准品,用酶标仪测定α1-AT的生物活性,快速、准确,方法稳定可靠,α1-AT制备过程中常用的几种物质,除枸橼酸钠外,对其活性测定均无影响。     

未成熟儿的动脉导管未闭

近年来对未成熟儿的成活率有明显的提高,除机械通气的不断改善,以弥补肺发育的不成熟;静脉高营养以暂代胃肠道的功能外,及时关闭未成熟儿的动脉导管亦为成活率提高的重要关键。动脉导管在胎内为肺动脉与主动脉之间的一条重要通道;胎儿因肺无呼吸作用,右室入肺动脉的血流大多通过动脉导管的短路直接入降主动脉,经脐动脉在胎盘进行气体交换。出生后经肺呼吸血氧提高,动脉导管     

苦参碱聚乳酸微球的缓释性和玻璃体腔注射的安全性研究

目的研究苦参碱聚乳酸微球（MAT-PLA-MS）的缓释性和玻璃体腔注射的安全性。方法透射电镜观察MAT—PLA—MS的形态,紫外分光光度法观测其体外释放情况。玻璃体腔彩色照相记录其分解过程,裂隙灯显微镜、间接检眼镜、视网膜电图（ERG）、光学显微镜和透射电镜观察不同剂量组的苦参碱游离药物和MAT—PLA—MS在注药后不同时间点对眼组织的影响。结果MAT—PLA—MS的平均粒径为2．28μm,载药量为6．17％。体外释放672h,累积释放百分率为87．93％,缓释作用明显。MAT—PLA—MS在玻璃体腔内随时间延长表现为逐渐降解的过程。游离药物各剂量组和载药微球各剂量组在玻璃体腔注射后各时间点裂隙灯显微镜和间接检眼镜检查均未见异常。游离药物4mg组注药后1dERGb波振幅下降。组织病理学检查表明,游离药物4mg组在注药后1d开始出现视网膜毒性反应,载药微球6mg组在注药7d后出现轻微的视网膜毒性反应。结论MAT—PLA—MS具有明显的缓释效果,安全剂量较游离药物大,有望成为一种理想的防治增生性玻璃体视网膜病变的给药系统。     

盐酸乌拉地尔缓释胶囊的制备及体外释放度研究

目的:研制盐酸乌拉地尔缓释胶囊.方法:采用4因素3水平等水平正交试验L9(34)对处方进行筛选和优化,确定最佳处方及制备工艺.体外释放度的测定采用转篮法,以pH 6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶剂,转速50r·min-1,UV法定量测定波长269nm.结果:体外释放度研究结果表明,盐酸乌拉地尔缓释胶囊与对照品的释药特性相似,均符合Higuchi模型动力学释药过程.结论:本法研制的盐酸乌拉地尔缓释胶囊处方合理、工艺可行,体现了缓释制剂的特点.     

儿童生理药代动力学模型及其建模软件的应用

儿童的发育变化会影响药物的处置和临床效果,基于生理的药代动力学(physiologically-based pharmacokinetics, PBPK)模型是一种数学模型,可用于预测儿童的血药浓度,并深入了解年龄依赖性生理差异对药物处置的影响。儿童PBPK(pediatric PBPK, P-PBPK)模型在过去十年中引起了人们的关注,在学术界、制药公司和监管机构的共同努力下,现在已经有了越来越多用PBPK模型进行儿童临床研究的例子,尽管如此, P-PBPK模型的数量及其预测性能仍然落后于成人模型。笔者通过查阅文献,总结了药物在儿童和成人体内不同的吸收、分布、代谢和排泄(ADME)过程,分析了P-PBPK模型建立的一般原则,总结了常用的P-PBPK建模软件的功能和应用实例,以期为建模软件在P-PBPK中的合理应用提供依据。     

美沙拉嗪结肠靶向微丸的制备和体外评价

目的以结肠溶型丙烯酸树脂为包衣材料制备美沙拉嗪pH控制型结肠靶向微丸,评价其体外释药特性。方法挤出滚圆法制备美沙拉嗪微丸,采用L934正交设计实验优化工艺条件,流化床包衣机包衣,采用U884均匀设计试验优化工艺参数,考察了微丸圆整度、收率及体外释药特性。结果优化条件所得的微丸外观圆整,粒径分布均匀,收率高,在人工胃液中2h、人工小肠液中4h累计释放率<5%,人工结肠液1h累计释放率>95%,具有明显的结肠靶向释药特性。结论美沙拉嗪结肠靶向微丸具有良好的体外结肠靶向释药特性,可进一步进行体内释药行为考察。     

磷酸川芎嗪脉冲释放片的研制

目的:以磷酸川芎嗪为模型药物制备了脉冲释放片,并考察其体外释放的影响因素.方法:以十八醇、聚乙二醇和乙基纤维素等为包衣材料,采用干压包衣法制备脉冲释放片,采用紫外分光光度法测定脉冲片的体外释放度.结果:崩解剂的用量和包衣材料中致孔剂的用量为影响药物体外释放的主要因素,可以根据需要调节药物的释放时滞.结论:磷酸川芎嗪脉冲释放片在体外具有脉冲释放特性.     

阿西美辛缓释片的研制及释药因素考察

目的:制备阿西美辛缓释片并对释药因素进行考察.方法:采用湿法制粒工艺,以羟丙基甲基纤维素(HPMC)为骨架材料,制备阿西美辛缓释片;运用正交设计法筛选确定速释部分的处方;对HPMC规格和用量、润湿剂浓度、制片压力等影响释药的因素进行考察,并在此基础上进行处方的筛选.结果:阿西美辛缓释片的体外释药行为符合Higuchi方程,HPMC用量、润湿剂浓度、制片压力对释药几乎无影响,而HPMC规格对药物的释放产生一定的影响.结论:采用HPMC作为基本骨架材料,结合其他辅料,可制备日服1次的阿西美辛缓释片.     

伊立替康中空栓剂的制备研究

目的为使患者用药更加方便、安全,试制了伊立替康中空栓,对其质量进行考查。方法制备伊立替康中空栓,每枚含伊立替康80 mg,并对伊立替康中空栓的融变时限、重量差异进行考查。采用高效液相色谱法测定伊立替康中空栓样品中的伊立替康的含量。结果伊立替康中空栓的融变时限、重量差异均符合规定。采用HPLC法测得的回归方程为A=11.592C+0.802 4(r=1,n=6),伊立替康在5~200μg.ml-1浓度范围内呈良好线性关系。最低检测限为0.2μg.ml-1。低、中、高3种浓度的日内精密度分别为1.57%、0.69%、1.42%;日间精密度分别为2.44%、1.01%、1.53%;平均回收率分别为97.65%、99.74%、100.58%。经稳定性试验,伊立替康供试品溶液在48 h内稳定。伊立替康中空栓5批样品中主药伊立替康含量均符合制剂含量要求。结论伊立替康中空栓制备方法设计合理、操作简单、工艺可行。