甲磺酸伊马替尼治疗85例慢性髓系白血病慢性期疗效及影响因素分析

本研究评价甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓系白血病(CML)慢性期的疗效,并初步探讨影响甲磺酸伊马替尼疗效的因素。85例CML慢性期患者口服伊马替尼300-600 mg/d。监测血常规指标、染色体核型及bcr-abl P210转录本表达。结果表明:中位随访21(9-78)个月,累积获得的完全血液学缓解(CHR)率为100%,主要细胞遗传学缓解率(MCyR)为80%,完全细胞遗传学缓解(CCyR)率为67.1%,完全分子学缓解(CMoR)率为36.4%。中位达CHR时间为1(1-3)个月,中位达CCyR时间为6(1-24)个月,1年、2年和3年总生存(OS)率分别为(98.7±1.3)%、(96.5±2.5)%、(90.1±6.6)%;疾病无进展生存率(PFS)分别为(97.6±1.6)%、(96.1±2.2)%、(90.0±1.4)%。低危组、中危组、高危组获CHR、MCyR、CCyR率无统计学差异;初治组与复治组之间CHR、MCyR、CCyR率无统计学差异。达到主要细胞遗传学缓解(MCyR)或完全细胞遗传学缓解(CCyR)的患者OS与仅达到血液学缓解(CHR)的患者OS相比有显著性差异(p=0.026),但PFS尚无差别(p=0.20)。单因素分析显示:治疗前WBC数100×109/L,Hb水平≥130 g/L,外周血嗜碱粒细胞比例≤0.05为预示患者易于达到MCyR或CCyR的独立有利因素(p值分别为0.024、0.036、0.024)。结论:伊马替尼治疗可以使CML慢性期患者获得极高的血液学缓解率和较高的细胞遗传学缓解率。无论对于初治患者还是复治患者,伊马替尼治疗均应作为一线治疗。     

达沙替尼对中国慢性髓性白血病伊马替尼耐药或不耐受患者疗效及安全性研究

目的 确证达沙替尼在中国慢性髓性白血病(CML)伊马替尼耐药或不耐受的患者中的疗效及安全性.方法 119例对伊马替尼耐药或不耐受的CML患者接受达沙替尼治疗,其中慢性期59例、加速期25例、急变期35例.慢性期患者剂量为100 mg每日1次,加速期及急变期患者剂量为70 mg每日2次,评估患者血液学反应、遗传学反应、无进展生存(PFS)、总生存(OS)以及不良反应情况.结果 慢性期、加速期、急变期疗程中位数分别为19.32、20.99及3.22个月.59例慢性期患者的完全血液学缓解(CHR)率为91.5％,获得主要细胞遗传学缓解(MCyR) 30例(50.8％),其中25例(42.4％)为完全细胞遗传学缓解(CCyR),达到MCyR的中位时间为12.1周;获得MCyR的慢性期患者无一例出现进展及死亡.25例加速期患者的CHR率、主要血液学缓解(MaHR)率分别为52.0％、84.0％,达到CHR、MaHR的中位时间为16.0、12.1周,获得MCyR 10例,其中9例为CCyR;加速期患者中位PFS期为25.7个月.35例急变期患者的CHR率、MaHR率分别为17.1％、31.4％,达到CHR、MaHR的中位时间均为12.1周;MaHR的中位持续时间为11.2个月;8例急变期患者获得MCyR,MCyR的中位持续时间为13.2个月;急变期患者的中位PFS、OS期分别为4.3、16.7个月.达沙替尼治疗相关的3～4级血液学不良反应常见,但通过剂量调整以及支持治疗可得到有效控制.慢性期患者发生3～4级中性粒细胞(ANC)、血小板减少比例分别为52.5％、61.0％,进展期患者发生率均在80％以上,仅1例进展期患者因为达沙替尼引起的血小板减少而终止治疗.达沙替尼相关的非血液学不良反应主要包括1～2级胸腔积液、头痛、肺炎、腹泻,总体而言进展期患者不良反应发生率高于慢性期患者.结论 达沙替尼治疗对伊马替尼耐药或不耐受的各期CML患者可获得相对持久的血液学甚至细胞遗传学缓解且耐受性良好.     

接合物蛋白磷酸化水平在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病中的临床意义

目的 探讨接合物蛋白(CRKL)的磷酸化水平在伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)中的临床意义.方法 分别采用筑巢式PCR扩增ABL激酶区序列、实时荧光定量PCR法、流式细胞术检测35例CML患者不同时期52份骨髓标本ABL激酶区点突变、BCR-ABL基因转录水平、CRKL磷酸化水平,分析CRKL磷酸化水平与前两者的关系.结果 15例伊马替尼耐药患者中6例(40.0%)检测到ABL激酶区点突变,涉及四种类型氨基酸的改变,分别为Y253H 1例、E255K 1例、T315I 3例、F317L 1例,其中2例(T315I、Y253H)处于急变期,3例(E255K、T315I、F317L)处于加速期,1例(T315I)处于慢性期.初诊组BCR-ABL mRNA水平高于伊马替尼治疗有效组(P=0.01);伊马替尼耐药组BCR-ABL mRNA水平高于伊马替尼治疗有效组(P=0.03);伊马替尼耐药组BCR-ABLmRNA水平与初诊组差异无统计学意义(P=0.18).伊马替尼耐药组与初诊组磷酸化CRKL阳性细胞百分率及平均荧光强度(MFI)均明显升高,两组差异无统计学意义(P=5.130;P=3.178);但初诊组较伊马替尼治疗有效组患者显著增高(P=0.000;P=0.01),伊马替尼耐药组较伊马替尼治疗有效组患者显著增高(P=0.000;P=0.02);磷酸化CRKL阳性细胞百分率、MFI与BCR-ABL mRNA表达水平存在正相关关系(P＜0.05).结论 应用流式细胞术检测P210BCR-ABL主要底物CRKL蛋白的磷酸化水平,是快速便捷的检测CML患者酪氨酸激酶活性的方法,CRKL磷酸化水平可作为评价伊马替尼治疗CML的疗效指标.

Abstract：

Objective To investigate the adaptor protein CRKL phosphorylation level( p-CRKL) and its significance in chronic myeloid leukemia(CML) treated with imatinib. Methods ABL kinase domain was amplified by nested RT-PCR, domain point mutations analysis by direct sequencing, BCR-ABL mRNA level by real time-PCR, and p-CRKL level by flow cytometry in 52 bone marrow samples from 35 CML patients,and the relationship of p-CRKL level with ABL kinase domain mutation and with BCR-ABL mRNA level was analyzed. Results In the 15 imatinib-resistant patients, ABL domain point mutations were detected in 6 with 4 types of nucleotide substitutions: T315I ( n = 3 ), Y253 H ( n = 1 ), E255 K and F317 L. The incidence of mutations in disease chronic phase ( CP), accelerated phase (AP) and blast phase (BP) was 25.00%,40.00% and 30.00%, respectively. The BCR-ABL mRNA level in newly diagnosed CML was higher than that in imatinib-responded patients (P =0.01 );and so did in imatinib-resistant patients than in imatinib-effective patients ( P = 0. 03 ). The level of BCR-ABL mRNA was not significantly different between newly diagnosed CML and imatinib-resistant patients. p-CRKL%, MFI showed a high degree of phosphorylation in newly diagnosed CML and imatinib-resistant patients(P = 5.130; P = 3.178 ). The level of p-CRKL % and MFI in newly diagnosed group was higher than that in imatinib responded group( P = 0.000; P = 0.01 ) and also higher in imatinib-effective group than in imatinib-resistant group (P = 0. 000; P = 0. 02 ). There was apositive correlation between the level of BCR-ABL expression and p-CRKL % ( and the MFI of p-CRKL)( P ＜ 0. 05 ). Conclusion It seems that p-CRKL detection might be helpful in predicting imatinib treatment outcomes.     

氟马替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病慢性期患者的有效性及严重血液学不良反应发生率比较

目的比较氟马替尼与伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病(CML)慢性期患者的治疗反应、结局以及严重血液学不良反应发生率。方法回顾性收集来自国内76个中心自2006年1月至2022年11月期间确诊、年龄≥18岁、确诊后6个月内接受氟马替尼或伊马替尼作为一线治疗且临床资料相对完整的CML慢性期病例。通过倾向性评分匹配(PSM)减少一线酪氨酸激酶抑制剂(TKI)药物选择偏倚, 比较两种TKI的治疗反应及结局。结果研究最终纳入4 833例接受伊马替尼(4 380例)和氟马替尼(453例)作为一线治疗的成人CML慢性期患者。伊马替尼治疗组中位随访54(IQR:31～85)个月, 7年完全细胞遗传学反应(CCyR)、主要分子学反应(MMR)、分子学反应4(MR4)和分子学反应4.5(MR4.5)累积获得率分别为95.2%、88.4%、78.3%和63.0%。7年无治疗失败生存(FFS)率、无进展生存(PFS)率和总生存(OS)率分别为71.8%、93.0%和96.9%。氟马替尼治疗组中位随访18(IQR:13～25)个月, 2年CCyR、MMR、MR4和MR4.5累积获得率分别为95.4%、86.5%、...     

伊马替尼联合干扰素-α治疗慢性髓性白血病的回顾性研究

目的 探讨联合应用伊马替尼和IFN-α治疗慢性髓性白血病(CML)的临床效果.方法 选择155例CML慢性期患者为研究对象,根据治疗方法 分为伊马替尼组和伊马替尼联合INF-αt组,观察并比较两组患者的完全细胞遗传学反应率(CCyR)、主要分子学反应率(MMR)和完全分子学反应率(CMR)以及总体生存(OS)率、无进展生存(PFS)率.结果 在用药6个月时联合组的CCyR率高于伊马替尼组(60.6%对41.6%,P<0.05),从12个月时开始差异无统计学意义.用药6个月和12个月时联合组的MMR+CMR率高于伊马替尼组(71.2%对34.8%,77.3%对52.8%,P<0.05),从24个月时开始差异无统计学意义.根据Sokal积分进行风险分层后,低、中危患者的CCyR率在6个月时联合组均高于伊马替尼组(77.8%对52.6%,75.0%对46.7%,P<0.05),从12个月开始差异无统计学意义;低、中危患者的MMR+CMR率在6和12个月时联合组均高于伊马替尼组(6个月:85.2%对36.8%,90.0%对36.7%,P<0.05;12个月:88.9%对57.9%,90.0%对56.7%,P<0.05),从24个月时开始差异无统计学意义,而两组高危患者之间差异一直无统计学意义.伊马替尼组和联合组在用药6、12、24和36个月时的OS率分别为100%、100%、96.8%、90.0%和100%、100%、97.9%、93.1%,PFS率分别为97.8%、95.5%、91.9%、85.5%和98.5%、95.5%、91.5%、86.2%,OS率(μ=0.427,P=0.514)、PFS率(μ=0.556,P=0.456)两组差异无统计学意义.两组常见不良反应均有血细胞减少、水肿、体重增加、骨痛、皮疹和肌肉痉挛,联合组还有流感症状、肝功能损伤、甲状腺功能异常和肢体感觉障碍等,联合组有Ⅲ、Ⅳ级血细胞减少发生率增加的趋势.结论 联合应用伊马替尼和IFN-α能够更快地获得细胞遗传学反应和分子学反应,尤其对于低、中危患者,而高危患者联合用药无明显意义.在用药36个月内,联合用药并未明显提高生存率,且有增加药物不良反应的可能.     

尼洛替尼和达沙替尼作为二三线药物治疗慢性髓性白血病慢性期和加速期患者的疗效及影响因素分析

目的分析二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)尼洛替尼和达沙替尼作为二三线药物治疗慢性髓性白血病(CML)慢性期(CP)和加速期(AP)患者的治疗反应和预后,以及相关影响因素。方法回顾性分析2008年1月至2018年11月北京大学人民医院收治的一二线TKI治疗失败并接受尼洛替尼或达沙替尼作为二三线治疗的CML-CP和AP患者资料。结果共收集183例尼洛替尼和达沙替尼作为二线治疗和43例尼洛替尼和达沙替尼作为三线治疗的CML-CP或AP患者。二线TKI治疗患者中,中位随访21(1~135)个月,完全血液学反应(CHR)率为80.4%,完全细胞遗传学反应(CCyR)率为56.3%,主要分子学反应(MMR)率为38.3%,3年疾病无进展生存(PFS)和总生存(OS)率分别为78.7%和93.1%。二线TKI治疗中,Sokal积分为高危、女性、一线TKI治疗期间获得最佳反应相似文献   

46例慢性粒细胞白血病遗传学与分子生物学分析及其临床意义

目的 探讨在慢性粒细胞白血病(CML)诊断和微小残留病(MRD)监测中,染色体核型分析、荧光原位杂交(FISH)和实时荧光定量PCR(RO-PCR)的应用价值及其临床意义.方法 采用染色体G显带、FISH和RO-PCR技术对46例CML初发慢性期(CP)患者进行核型分析、BCR/ABL融合基因检测.并对伊马替尼、羟基脲和干扰素治疗后进行追踪观察.结果①46例CML初发患者Ph染色体均为阳性,其中1例伴有附加染色体异常;FISH检测BCR/ABL融合基因均阳性,阳性细胞平均数为(92.20±7.80)%;RQ-PCR检测BCR-ABL/ABL的平均值(68.18±26.67)%.②46例患者随访时间6～24个月,其中17例采用伊马替尼治疗,27例羟基脲治疗,2例干扰素治疗.随访期间,7例出现附加染色体异常,同时FISH检测BCR-ABL融合基因均为阳性(82%～100%),RQ-PCR检测BCR-ABL/ABL值为(51.10±16.30)%,并于0～12个月内进入加速期或急变期.其余39例患者(包括伊马替尼治疗组16例,羟基脲和干扰素治疗组29例),伊马替尼治疗组FISH检测仅4例为阳性(1.0%～5.0%),RQ-PCR检测BCR-ABL/ABL转录本相对平均值(0.10±0.08)%,与治疗前相比明显下降;羟基脲和干扰素治疗组FISH检测均阳性(79%～100%),BCR-ABL/ABL转录本相对平均值(53.65±12.60)%,与治疗前相比无明显改善.结论 染色体核型分析、FISH、RQ-PCR能够有效提高CML患者的诊断和治疗后MRD的监测水平.     

伊马替尼治疗95例慢性粒细胞白血病的远期疗效及其影响因素分析

目的 分析伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)的疗效和患者生存情况,并初步探讨影响伊马替尼疗效的因素.方法 对2002年5月至2006年5月接受伊马替尼治疗的95例CML患者随访至2006年10月31日,分析患者的治疗转归及相关影响因素.结果 ①慢性期组伊马替尼治疗后12个月95.5%患者获得完全血液学缓解(CHR);其中遗传学资料完整的52例患者中初治19例,复治33例,初治组治疗后6、12、18、24、30个月的主要细胞遗传学缓解(MCyR)率分别为84.2%、84.2%、89.5%、89.5%和94.7%,复治组分别为36.4%、39.4%、39.4%、39.4%和39.4%,两组比较差异有统计学意义(P＜0.01);全组患者治疗后12、24、36、50个月预期生存率分别为(98.1±1.9)%、(87.8±7.1)%、(81.9±8.7)%和(81.9±8.7)%.②加速期组伊马替尼治疗后12个月70%患者获得CHR,10%获得MCyR;治疗后12、24和36个月预期生存率分别为(63.0±17.7)%、(15.8±14.3)%和(15.8±14.3)%.③急变期组伊马替尼治疗后6个月57.9%患者获得CHR;治疗后12、24个月预期生存率分别为(40.6±12.3)%和0.④对慢性期组进行COX多因素预后分析显示,伊马替尼治疗前有无其他治疗是影响无进展生存和获得MCyR的独立预后不良因素.结论 ①伊马替尼作为一线治疗药物用于CML慢性期,对患者生存质量的改善明显优于作为替换治疗药物或用于加速、急变期治疗,因此伊马替尼应明确作为首选的一线治疗药物.②伊马替尼治疗加速期和急变期CML也能获得一定血液学、遗传学疗效,延长患者生存期.     

评价基线ABL激酶区点突变对尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受慢性髓系白血病疗效影响

目的 评价基线ABL激酶区点突变对尼洛替尼治疗伊马替尼耐药或不耐受慢性髓系白血病(CML)患者的疗效影响.方法 34例伊马替尼耐药或不耐受CML患者口服尼洛替尼400 mg,每日2次,中位随访时间14(1.5 ～50)个月.于治疗前(基线时)及治疗后每6个月检测ABL激酶区点突变,同时评估血液学、细胞遗传学、分子生物学疗效及疾病进展情况.结果 34例患者中慢性期13例、进展期21例(加速期11例及急变期10例).慢性期与进展期患者获得主要细胞遗传学反应(MCyR)率分别为70％及30％ (P =0.027),完全细胞遗传学反应(CCyR)率分别为70％及20％(P=0.005).慢性期与加速期患者4年疾病无进展生存率分别为(81.8±11.6)％及(20.5±12.9)％(P＜0.01).17例(50％)患者基线时检出ABL激酶区点突变.基线时有突变患者完全血液学反应(CHR)、MCyR、CCyR及主要分子学反应(MMR)率分别为56％、43％、37％及31％;无突变患者分别为59％、53％、41％和18％(P值均＞0.05).具有体外对尼洛替尼高度敏感性突变[即半数抑制浓度( IC50)≤150 nmoL/L]、体外对尼洛替尼敏感性未知的突变及无突变患者的CHR、MCyR、CCyR率相当,而具有体外对尼洛替尼高度不敏感性突变(即IC5o＞ 150 nmol/L;Y253H、F359V/C、T315I)的患者CHR和MCyR率仅为17％,6例患者中无一例获得CCyR,治疗24个月内均疾病进展.结论 尼洛替尼对伊马替尼耐药或不耐受CML患者可产生持久性疗效,其疗效在CML慢性期优于进展期患者.尼洛替尼对基线时突变为Y253H、F359V/C、T315I的患者疗效不佳.     

伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病151例临床疗效及安全性观察

目的 对伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病(CML)患者的安全性和疗效进行分析.方法 从2003年12月起对151例CML患者给予伊马替尼治疗,评估其疗效、不良反应、总生存(OS)和疾病进展情况,并对相关影响因素进行分析.结果 可评估的患者142例,中位伊马替尼治疗时间21.5(6～78)个月.①慢性期患者累积获得的完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)和完全分子学缓解(CMoR)率分别为98.9%、82.6%、76.1%和29.3%,与加速期和急变期患者比较差异有统计学意义(P＜0.0001).②慢性期患者1年、2年和3年OS率分别为100%、(97.3±1.9)%和(95.8±2.4)%;加速期患者分别为(84.7±8.2)%、(77.0±10.4)%和(69.3±11.9)%;急变期患者分别为(62.9±8.9)%、(41.9±9.2)%和(28.5±9.1)%,三组差异有统计学意义(P＜0.0001).慢性期患者1年、2年和3年疾病无进展生存(PFS)率分别为(98.9±1.1)%、(93.9±2.7)%和(93.9±2.7)%;加速期患者分别为(68.9±10.6)%、(61.3±11.9)%和(61.3±11.9)%;急变期患者分别为(36.4±8.8)%、(25.4±8.1)%和(10.1±8.2)%,三组差异也有统计学意义(P＜0.0001).③对92例慢性期患者进行分析,初发组获得MCyR和CCyR的比例显著高于干扰素治疗失败组(P值分别为0.015和0.010);伊马替尼治疗12个月获得的疗效与疾病进展显著相关,获得CCyR患者疾病进展比例低于获得部分细胞遗传学缓解(PCyR)和未获得MCyR患者(P=0.0099);根据Sokal评分,低危组患者获得MCyR和CCyR的比例显著高于中危和高危组患者(P值分别为0.0013和0.0024),且与疾病进展显著相关(P=0.0467).④伊马替尼治疗的不良反应主要为Ⅰ～Ⅱ级,患者多可耐受.结论 伊马替尼治疗可以使CML慢性期患者获得较高的血液学和细胞遗传学缓解率,延长患者的生存时间,但是对加速期和急变期患者疗效不理想.     

慢性粒细胞白血病患者酪氨酸激酶抑制剂的耐药管理

酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的应用使慢性粒细胞白血病(CML)的治疗发生了革命性的变化,但是随着其在临床中的广泛应用,耐药成为临床治疗中面临的巨大挑战.二代、三代TKI.及某些新型药物的研发给一代TKI伊马替尼(IM)耐药的患者带来了新的治疗选择和希望.不断完善的疗效监测体系和ABL激酶区突变检测的应用为TKI的选择、疗效评价,以及药物转换提供了客观且敏感的指标.因此,只有将治疗药物与相应的监测体系相结合,才能使CML患者得到更为合理和规范的治疗.本文拟就CML患者使用TKI耐药后,治疗方案选择及疗效监测体系的研究进展进行阐述.     

CML慢性期患者血管VEGF、Flt-1的表达水平及其临床意义

[目的]探讨慢性粒细胞白血病(CML)慢性期患者血管内皮生长因子(VEGF)及其受体Flt-1的表达水平及其临床意义.[方法]选择2013年8月至2015年11月于本院就诊的CML患者45例作为研究对象(观察组),选取同期在本院健康体检正常的40例作为对照(对照组),比较两组血清和骨髓单个核细胞(BMMCs)中VEGF和Flt-1相对表达量和BMMCs中VEGF蛋白和VEGF-mRNA表达阳性率的差异,分析CML患者治疗疗效、预后与血清和BMMCs中VEGF表达的关系.[结果]观察组血清和BMMCs培养上清液中的VEGF、Flt-1表达量高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组VEGF蛋白和VEGF-mR-NA表达阳性率均高于对照组,差异具有统计学意义(P＜0.05);治疗有效的患者血清中VEGF表达量低于治疗前和治疗无效组,且差异具有统计学意义(P＜0.05);观察组BMMCs中VEGF蛋白表达阳性的患者慢性期持续时间(中位时间为27个月)明显低于VEGF蛋白表达阴性的患者(中位时间为36个月),且差异具有统计学意义(P＜0.05).[结论]CML慢性期的患者VEGF、Flt-1的表达水平明显增高,且与患者的治疗疗效和预后密切相关.     

多重实时定量PCR检测BCR-ABL mRNA方法的建立

目的建立一种快速、可靠的实时定量PCR（RQ-PCR）检测BCR-ABL mRNA的方法。方法应用LightCycler技术,设计在同一PCR反应管内可扩增b3a2、b2a2、ela2几种常见的BCR-ABL转录本和b3a3、b2a3等少见转录本,并对RQ-PCR主要要素进行优化,评价优化后RQ-PCR的敏感性、特异性和可靠性。结果建立的RQ-PCR方法可检出10^3健康人单个核细胞中的1个K562细胞,最低可检出100个拷贝BCR—ABL分子。BCR—ABL和ABL的循环域值（C1）值（拷贝数）批内变异系数分别为0．68％（12．93％）和0．59％（8．60％）,批间变异系数分别为1．14％（18．89％）和1．01％（12．72％）。结论RQ-PCR可作为评价慢性粒细胞白血病（CML）疾病进展、预后判断和骨髓移植后微量残留白血病监测的灵敏、可靠的方法。     

慢性粒细胞白血病急变的机理

慢性粒细胞白血病急性变与多种基因异常以及白血病细胞的细胞生物学改变密切相关,其急变的机理一直是国内外研究的热点。本文主要介绍这方面的研究进展。     

慢性粒细胞白血病的治疗进展

慢性粒细胞白血病(CML)是一种造血干细胞克隆性骨髓增殖性肿瘤.尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKI)可抑制Bcr/Abl激酶活性,并在慢性期CML治疗中取得了很好的疗效,而且耐受性良好,但TKI有很多的不良反应.目前对于CML患者和社会而言,TKI的治疗已成为一个沉重的负担.因此,迫切需要探索清除来源于Ph+恶性干细胞克隆的CML微小残留病灶有望获得CML永久治愈和长期无病生存的方法,现就其治疗进展作一综述.     

改善高危急性淋巴细胞白血病的预后:将新发现应用于临床

高危急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastie leukemia,ALL)是儿科肿瘤学的最大挑战之一.复发ALL是导致青少年死亡的首要原因,由于药物毒性限制了现有化疗方案强度的增加,故进一步改善预后需要开发直接针对合理靶标的治疗方法.这篇综述聚焦美国儿科血液和肿瘤学会2010年年会中提出的高危和复发ALL在生物学和治疗方面的进展.大样本研究结果 证实,一些与复发相关的高危因素包括:年龄较大、T系细胞表型和治疗早期微小残留病(minimal residual disease,MRD)持续呈阳性.由于抢救治疗的疗效仍旧很差,所以需要新的治疗方法.以往的观点认为BCR-ABL1阳性(Ph+),则ALL预后很差,但是最近的研究显示,酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)的使用,可极大改善治疗效果.高分辨率基因组分析对遗传学改变和基因表达的研究,彻底改变了对ALL遗传学基础的理解,并且发现了与不良预后相关的一些改变,包括淋巴系转录因子基因IKZF1(IKAROS)突变、Janus激酶激活突变和淋巴系细胞因子受体基因CRLF2重排.这些数据显示,高危ALL的遗传学基础是多因素的,还提供了潜在的治疗选择--直接抑制JAK通路.     

慢性髓细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂耐药机制

近年,慢性髓细胞白血病(CML)的治疗方法不断取得进展,包括药物化疗、脾切除术、干扰素治疗、造血干细胞移植(HSCT)等方法.第一代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼,可使CML患者的总体生存(OS)率与无事件生存(EFS)率均显著提高,已成为CML的一线治疗药物.然而,部分CML患者出现原发性或继发性TKI耐药,成为导致CML患者治疗失败的主要原因.探索TKI耐药机制、寻找应对TKI耐药的新策略成为CML相关研究热点.TKI耐药的机制复杂,与多种基因产物与细胞内信号分子相关,主要分为断裂点簇集区/Abelson白血病病毒(BCR/ABL)依赖途径与非BCR/ABL依赖途径,而这些耐药机制可以单独或同时存在于同一例CML患者.随着相关研究的深入,对CML患者TKI耐药机制的研究取得较大进展,笔者拟就相关研究进展进行综述.     

酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性期老年人慢性粒细胞白血病的疗效及安全性分析

目的 回顾性分析酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗慢性期慢性粒细胞白血病(CML)老年患者的疗效及安全性.方法 收集2005年1月至2016年1月于华西医院血液内科就诊的发病年龄≥60岁且接受TKI治疗的慢性期CML老年患者共计52例作为研究对象.其中,33例患者的一线治疗方案选择伊马替尼(IM)治疗,2例患者一线治疗方案选择二代TKI尼洛替尼(NIL)治疗,其余17例患者接受IM治疗前经过干扰素治疗.对其治疗反应、总体生存(OS)、无事件生存(EFS)、伴随疾病情况及药物不良反应进行回顾性分析,总结TKI治疗老年CML的疗效及安全性.结果 ①随访结束时,所有患者累积完全血液学缓解(CHR)、主要细胞遗传学缓解(MCyR)、完全细胞遗传学缓解(CCyR)和主要分子学缓解(MMR)率分别为100.0％(52/52)、82.7％(43/52)、80.8％(42/52)和71.2％(37/52).所有患者1、5和10年OS率分别为100.0％、95.1％和75.3％,EFS率分别为92.3％、73.3％和51.4％.②25例患者诊断为CML时存在伴随疾病,所有52例患者查尔森合并症指数(CCI)评分均≤2分.32例CCI评分=0分与20例CCI评分＞0分的患者相比,累积CCyR、MCyR、MMR率,以及Ⅲ～Ⅳ级血液学与非血液学不良反应发生率差异均无统计学意义(x2 =0.948、0.525、0.021、0.288、0.519,P＞0.05).③50例接受IM治疗患者中,Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血发生率分别为16.0％(8/50)、28.0％ (14/50)及18.0％(9/50),Ⅲ～Ⅳ级非血液学不良反应发生率为28.0％(14/50),5例(10.0％,5/50)患者因为IM不耐受而选择二代TKI治疗.结论 TKI对慢性期CML老年患者具有良好的疗效及安全性,轻微的伴随疾病不影响疾病治疗.