BRCA1/BRCA2相关性乳腺癌的全身治疗

人类乳癌易感基因1/人类乳癌易感基因2相关性乳腺癌与三阴性乳腺癌在分子表型上有很多相似之处,这类乳腺癌治疗手段有限,患者预后差。近年来,随着对肿瘤病因学和相关信号传导通路研究的深入,对其临床、病理、生物学特征、治疗及预后有了较深入的认识,由此开发出一系列药物,并相继进入不同阶段的临床研究。     

BRCA1基因突变及启动子甲基化与乳腺癌

乳腺癌是女性最常见的癌症,乳腺癌易感基因1(BRCA1)是研究比较深入的乳腺癌的抑癌基因。BRCA1基因失活,将会促进乳腺癌的发生。目前的研究成果比较倾向于认为:BRCA1基因突变与遗传性乳腺癌关系比较密切,基因突变位点多种多样,不同种族间各异;而在散发性乳腺癌中,启动子甲基化是BRCA1基因失活的主要方式,并且与散发性乳腺癌的病理学、免疫学及临床特征等参数间存在相关性。     

新疆石河子女性乳腺癌患者BRCA1与BRCA2基因突变的研究

目的探讨BRCA1和BRCA2基因突变情况。方法通过PCR及DHPLC方法检测60例乳腺癌患者中BRCA1和BRCA2基因所有外显子及外显子内含子拼接区域基因的突变情况。结果发现BRCA1突变包括3个疾病相关性突变,5种错义突变,4种核苷酸多态性,而BRCA2突变包括4个疾病相关性突变,8种错义突变,5种核苷酸多态性。结论新疆石河子地区家族性乳腺癌的BRCA1基因突变率为6.12%,低于国外和国内其他地区;BRCA1基因致病性突变更多见于ER/PR(+)的乳腺癌患者。     

卵巢上皮性癌患者BRCA1/2和KRAS基因突变与预后的相关性研究

目的 探讨卵巢上皮性癌患者BRCA1/2和KRAS基因突变与预后的关系.方法 运用基因测序分析2007年1月-2009年12月收治的术后采用顺铂、紫杉醇化疗的卵巢上皮性癌95例的BRCA1/2和KRAS基因突变情况,并根据检测结果分为突变组和未突变组,随访5年生存情况;采用Kaplan-Meier法分析BRCA1/2和KRAS基因突变状态及其与术后化疗预后的关系,Cox比例风险回归模型分析卵巢上皮性癌患者预后的影响因素.结果 BRCA1/2基因突变率为35.8％,KRAS基因突变率为7.4％.BRCA1/2基因突变组5年生存率高于未突变组(P＜0.05);KRAS基因突变组和未突变组的5年生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05).肿瘤分级、对化疗敏感与否、BRCA1/2基因突变与否以及组织学状况为预后影响因素,BRCA1/2基因突变的患者其死亡风险低于未突变者(P＜0.05).结论 BRCA1/2基因突变患者对顺铂、紫杉醇化疗敏感性好,患者预后生存时间相对较长,该基因可作为指导卵巢癌患者临床个性化化疗的生物标记物.     

散发性乳腺癌组织中BRCA1、BRCA2及P21^waf表达及临床意义

目的检测散发性乳腺癌组织中BRCA1、BRCA2及P21^waf的表达,探讨BRCA1、BRCAZ及P21^waf在乳腺癌发生、发展中的作用。方法采用免疫组化Envision法检测90例散发性乳腺癌组织及35例乳腺腺病组织中BRCA1、BRCA2及P21耐蛋白的表达。结果BRCA1在乳腺腺病及散发性乳腺癌组织中的表达率分别为97．14％（34／35）、71．11％（64／90）。BRCA1与组织学分级、肿瘤大小、淋巴结转移情况及患者年龄无相关性。BRCA2在二者中的表达率为91．43％（32／35）、73．33％（66／90）。BRCA2与患者年龄有相关性,与组织学分级、肿瘤大小和淋巴结转移情况无相关性。乳腺腺病组织中不表达P21^waf,在散发性乳腺癌组织中P21^waf表达率为57．78％（52／90）。BRCA1与P21^waf蛋白的表达无相关性（P〉0．05）。结论BRCA1、BRCA2及P21^waf蛋白异常表达可能在散发性乳腺癌的发生发展过程中起作用。     

家族性乳腺癌患者亲属BRCA基因突变研究

目的研究河北省家族性乳腺癌患者一级亲属BRCA基因突变情况。方法采用聚合酶链反应-单链构象多态性分析（polymerase chain reaction-single strand conformation polymorphism,PCR-SSCP）和基因测序技术对国内外报告中常见的4个BRCA1/BRCA2突变热点区域（BRCA1：外显子2、11、20;BRCA2：外显子11）进行检测。结果在12个家族性乳腺癌家系46例一级亲属中,发现1个BRCA2基因突变位点（5329insT）和1个核苷酸多态性位点（287G〉C）。结论家族性乳腺癌家系中健康一级亲属突变基因和核苷酸多态性位点携带者存在较大的乳腺癌发病风险。     

BRCA1和相关蛋白在乳腺癌中的表达与相关分析

目的分析乳腺癌易感基因(BRCA1)和相关凋亡调控蛋白C-myc、Bcl-2和p53在乳腺浸润性导管癌中表达的相关性,与临床病理指标的关系,探讨BRCA1等蛋白表达检测对乳腺癌诊断和治疗的指导意义。方法免疫组织化学SP法,检测20例乳腺良性病变和120例乳腺浸润性导管癌中BRCA1、C-myc、Bcl-2和p53的表达,收集患者临床资料,通过校正的Pearsonχ2检验进行统计分析。结果在良性乳腺病变,BRCA1、C-myc和p53蛋白在细胞核的阳性表达率分别为95.0%(19/20)、10.0%(2/20)和5.0%(1/20),Bcl-2在细胞质/膜阳性表达率为85.0%(17/20);在浸润性导管癌,BR-CA1、C-myc和p53蛋白阳性表达率分别为60.0%(72/120)、38.3%(46/120)和36.7(44/120),Bcl-2阳性表达率为50.8%(61/120);与良性乳腺病变比较,浸润性导管癌中BRCA1、Bcl-2阳性表达率明显降低,C-myc和p53表达增加,均有显著性差异(P<0.05)。BRCA1表达与C-myc和p53过表达相关;C-myc表达与p53表达相关;BRCA1、p53、C-myc表达与Bcl-2表达均无显著相关性。BRCA1、C-myc和Bcl-2表达与组织分级和腋淋巴结转移相关。结论乳腺浸润性导管癌中,BRCA1失表达与C-myc和p53过表达、组织学分级和腋淋巴结转移相关,凋亡调控基因的异常表达参与乳腺浸润性导管癌的发生。     

BRCA1和BRCA2表达与乳腺浸润性导管癌临床特征相关性分析

目的探讨乳腺上皮中乳腺癌易感基因1、2(BRCA1、2)的表达与乳腺浸润性导管癌临床病理特征的相关性。方法应用免疫组化链霉素抗生物素蛋白-过氧化物酶连结法(SP法)检测BRCA1、2在33例乳腺浸润性导管癌和31例乳腺良性病变组织中的表达情况,并联合检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体-2(CerbB-2)的表达情况,分析其与乳腺浸润性导管癌患者年龄、肿块大小、分化程度、是否绝经、淋巴结转移等特征的关系。结果 BRCA1的阳性表达与乳腺浸润性导管癌患者年龄、肿瘤分化程度、是否绝经均显著相关(P<0.05),与淋巴结转移和肿瘤大小无关(P>0.05);BRCA2的阳性表达与乳腺浸润性导管癌患者年龄、淋巴结转移、肿块大小、是否绝经均显著相关(P<0.05),与分化程度无关(P>0.05)。BRCA1、2的表达与CerbB-2的表达均呈负相关(r=-0.355、-0.517,P<0.05)。BRCA1的表达与ER的表达呈负相关(r=-0.394,P<0.05),与PR的表达无关(r=0.243,P>0.05)。BRCA2的表达与ER、PR的表达无关(r=0.201、0.245,P>0.05)。结论 BRCA1、2的表达与乳腺浸润性导管癌的发生、发展密切相关,在乳腺癌治疗及预后中有着重要的参考意义。     

BRCA1与BRCA2基因突变的女性预防措施的成本-效果分析

背景:对于BRCA1与BRCA2基因突变的女性,现有的资料显示预防性的外科手术或化学药物预防比单纯检测有更高的生存率。目的:评价对于单一的BRCA1或BRCA2基因突变、有较高的肿瘤外显率的未发病女性预防性措施的成本-效果。设计:采用Markov模型和Monte Carlo模拟及概率敏感性分析。数据来源:乳腺癌和卵巢癌发生率及死亡率、优先级别及费用均来自文献报道、SEER(调查、流行病学和最终结果)计划及健康保健财务管理局(现为Medicare和Medicaid服务中心)。目标人群:BRCA1或BRCA2基因突变的35～50岁的女性。干预措施:他莫昔芬、口服避孕…     

散发性乳腺癌组织BRCA1基因启动子甲基化与蛋白表达的相关性

目的：探讨BRCA1基因启动子甲基化对BRCA1蛋白表达的影响，与散发性乳腺癌发病之间的关系。方法：采用甲基化特异性PCR（MS-PCR）检测51例散发的乳腺浸润性导管癌和10例乳腺良性组织的BRCA1基因启动子甲基化状态，免疫组织化学SP法检测相应组织的石蜡标本BRCA1蛋白表达水平。结果：10例乳腺良性组织中均未检测到BRCA1启动子的异常甲基化，结合免疫组织化学检测，BRCA1蛋白均在细胞核阳性表达，其中70％为强阳性表达；在51例散发性乳腺浸润性导管癌组织中检测到7例BRCA1启动子发生异常甲基化，甲基化比例为13．73％（7／51）；其余44例（44／51，86．27％）未检测到BRCA1启动子甲基化。     

BRCA1蛋白在散发性乳腺癌组织中的表达

目的：探讨BRCA1蛋白表达在散发性乳腺癌组织的表达水平、以及与临床病理指标的相关性。方法：免疫组织化学SP法检测相应组织的石蜡标本BRCA1蛋白表达水平，动态收集乳腺癌临床病理学相关指标。结果：应用免疫组织化学方法，检测12例非癌性乳腺组织，BRCA1蛋白在细胞核均为阳性表达（12／12，100％），其中强阳性表达率为75％，未见细胞浆表达。检测的98例散发性乳腺癌组织中，52例为BRCA1蛋白细胞核阳性表达（52／98），46例为BRCA1蛋白细胞核阴性表达；在BRCA1蛋白核表达阳性病例中，发现14例（14／52，26．9％）同时伴有无功能BRCA1细胞浆表达；     

散发性乳腺癌患者BRCA1基因突变的分析

乳腺癌是严重危害女性健康的恶性肿瘤之一,近年来,其发病率在我国逐渐上升并呈年轻化趋势。大量研究已经证实该疾病与雌激素、多种癌基因、抑癌基因相关。其中,5%～10%的乳腺癌和遗传易感性相关,乳腺癌易感基因[1](breast cancer susceptibility gene,BRCA)是近年来研究较热的抑癌基因之一,于1994年由Miki首先分离克隆出来,是最早被发现的与家族性乳腺癌和卵巢癌相关的基因[2]。研究显示BR-     

在不同亚群的散发性乳腺癌组织中BRCA1蛋白的表达

目的通过本研究分析影响BRCA1蛋白表达的因素;BRCA1蛋白表达与临床相关指标的相关性。方法检测121例散发性乳腺癌和20例乳腺良性组织石蜡标本的BRCA1蛋白表达,结合ER、HER-2的表达情况和患者的年龄、原发肿瘤的病理类型和腋淋巴结转移状况,进行统计学分析。结果20例乳腺良性组织BRCA1蛋白均在细胞核阳性表达;121例散发性乳腺癌组织按ER和HER-2的表达情况分组后,在ER(+)HER-2(+)、ER(-)HER-2(+)、ER(+)HER-2(-)、ER(-)HER-2(-)各组中,BRCA1蛋白在细胞核阳性表达率分别为37.0%(10/27)、37.5%(6/16)、74.4%(32/43)、65.7%(23/35),乳腺癌ER(-)HER-2(+)与ER(+)HER-2(-)和ER(-)HER-2(-)组间的BRCA1蛋白表达有显著性差异(P<0.05);ER(+)HER-2(+)与ER(+)HER-2(-)组间的BRCA1蛋白表达也有显著性差异(P<0.05)。结果表明,乳腺癌组织中HER-2阳性表达的,BRCA1阳性表达率降低;BRCA1蛋白低表达、HER-2高表达的乳腺癌组织,腋淋巴结转移的比例增高;BRCA1蛋白表达在不同病理类型的乳腺癌中未见差异。结论BRCA1蛋白表达检测,结合ER、HER-2的表达水平,对临床判断预后有指导意义。     

不同膳食脂肪酸构成对乳腺癌大鼠BRCA1表达的影响

目的探讨不同比例n-6/n-3多不饱和脂肪酸(PUFA)对甲基亚硝基脲(MNU)诱导的乳腺癌大鼠乳腺癌易感基因(BRCA1)表达的影响。方法雌性SD大鼠65只随机分为5组,即n-6PUFA组、10:1n-6/n-3组、5:1n-6/n-3组、1:1n-6/n-3组和正常对照组,前四组以50mg/kg体重MNU单次腹腔注射诱导大鼠乳腺肿瘤发生,正常对照组注射等体积无菌生理盐水。给药后立即分组喂养不同饲料,并在8周和18周时处死动物剪取乳腺组织,利用RT-PCR和Westernblot技术检测组织中BRCA1mRNA和蛋白表达状况。结果四组乳腺癌大鼠BRCA1表达较正常对照组均有所下降,四组中BRCA1的表达以1:1n-6/n-3组最强,并随n-6/n-3比值增大而下降。结论不同膳食脂肪酸构成对MNU诱导的乳腺癌大鼠BRCA1的表达具有不同影响,1:1n-6/n-3膳食脂肪酸构成能有效抑制乳腺癌大鼠BRCA1表达的下降。     

不同散发性乳腺癌群体的BRCA1和CEP17基因拷贝数

目的检测BRCA1和CEP17在BRCA1启动子甲基化和非甲基化的散发性乳腺癌中的基因拷贝数。方法按照BRCA1启动子甲基化状态将46例散发性乳腺癌分成甲基化组和非甲基化组。在由冰冻病理组织制作的组织印片上,应用双色荧光原位杂交(FISH)技术检测BRCA1和CEP17的基因拷贝数。本实验室自行PCR扩增BRCA1探针并标记生物素(Biotin ULS Labeling Kit,Fermentas Company);PCR扩增CEP17探针并标记CyTM3(Label IT Cy3TMLabelingKit,Mirus Bio Corporation)。探针的杂交效率通过对正常白细胞进行BRCA1/CEP17FISH来检测。结果在BRCA1启动子甲基化的乳腺癌组织中BRCA1和CEP17的平均基因拷贝数分别为1.70和1.77,而在非甲基化的组织中分别为2.25和2.33。两组间的BRCA1(P<0.001)和CEP17(P<0.005)基因平均拷贝数存在明显差异。但总体的BRCA1/CEP17比率没有显著不同(甲基化组平均为0.96,非甲基化组为0.97,P=0.32)。结论我们在中国乳腺癌群体中建立了FISH检测方法,并发现BRCA1基因拷贝数与启动子甲基化相关。     

散发性乳腺癌组织中BRCA1蛋白表达及其意义

目的探讨散发性乳腺癌患者癌组织中BRCA1蛋白表达及其临床意义。方法根据患者年龄将乳腺癌分为≤40岁及〉40岁两组,各取50例作为研究对象,病理诊断均为浸润性导管癌;术前未经任何治疗。同时选取乳腺腺病20例对照。构建组织芯片,采用免疫组化（S-P法）检测癌组织中BRCA1蛋白表达情况。结果BRCA1蛋白在腺病中表达于腺泡及导管上皮细胞核（阳性率90％）;在乳腺癌中表达于癌细胞胞质或细胞核（阳性率64％）,差异具有统计学意义（P〈0．05）。乳腺癌患者年龄≤40岁BRCAl蛋白阳性表达率（52．0％）低于年龄〉40岁组（76．0％）;同时无淋巴结转移组其BRCA1蛋白阳性表达率（80．6％）高于伴有淋巴结转移组（54．7％）,其差异具有统计学意义（P〈0．05）。而BRCA1蛋白表达与乳腺癌患者的肿瘤临床分期以及病理组织分级无关（P〉0．05）。结论散发性乳腺癌组织中BRCA1蛋白表达缺失与患者发病年龄及有无淋巴结转移显著相关,通过对BRCAl蛋白的检测,有助于筛选乳腺癌的高危人群及其患者。     

PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌治疗中的研究进展

多腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerases-1,PARP-1]和BRCA在DNA单链和双链修复途径中起着至关重要的作用。研究表明,根据"合成致死"机制,通过抑制PARP-1活性,可以导致BRCA-1/2缺陷细胞DNA损伤修复的障碍,最终增强肿瘤细胞对放化疗的敏感性,因此以PARP-1和BRCA为靶点联合用药,或者在BRCA1和BRCA2基因突变的乳腺癌中使用PARP-1抑制剂,选择性杀死DNA修复缺陷的癌细胞,均显示出惊人的抗肿瘤效果。综述了联合PARP-1抑制剂和BRCA基因在乳腺癌放射治疗中的作用机制和临床研究结果,提出了临床策略中可能存在的问题以及未来发展方向。     

BRCA基因检测进展

研究表明,BRCA1/2基因突变是遗传性乳腺癌/卵巢癌综合征的主要致病因素,可导致乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胰腺癌及前列腺癌等风险显著增加。BRCA基因检测可帮助临床进行准确的治疗和判断预后、评估家属遗传风险,有助于采取预防性手术等。目前国内BRCA基因检测的有三代测序技术,每一代又有许多检测平台,有各自的优缺点。国内外的BRCA1/2基因检测应用因为患病人群特征、仪器设备、医疗水平等因素而有所差异。本文综述BRCA基因检测的研究进展及临床应用。     

BRCA1基因与乳腺癌的研究进展

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤。BRCA1是重要的乳腺癌易感基因,亦是一种抑癌基因。它参与了细胞周期的调节,DNA损伤修复,基因的转录调控等功能。BRCAl基因的突变与家族性乳腺癌的发生密切相关,而BRCA1蛋白在散发性乳腺癌中的表达水平降低,提示其在散发性乳腺癌中也有重要作用。该文将对BRCA1的基因突变,甲基化和多态性等遗传学改变与乳腺癌的易感性,治疗和预后作了综述。了解BRCA1与乳腺癌的发生、发展及预后,对于最终发现治疗乳腺癌的新方法有着重要价值