嘌呤核苷酸补偿对吗啡依赖大鼠嘌呤核苷酸分解代谢的影响

目的探讨外源性补偿嘌呤核苷酸对吗啡依赖大鼠嘌呤核苷酸分解代谢的影响。方法将60只♂Wistar大鼠随机分为对照组、吗啡组、吗啡+嘌呤核苷酸组、对照戒断组、吗啡戒断组和吗啡+嘌呤核苷酸戒断组,戒断组于d8给药后4h观察纳洛酮急性戒断症状。各组检测血尿酸(UA)、尿素氮(BUN)和肌酐(Cre)含量,以及血浆和大脑皮质腺苷脱氨酶(ADA)活性。结果吗啡+嘌呤核苷酸戒断组的戒断症状综合评分明显少于吗啡戒断组(P<0.01)。吗啡组及吗啡戒断组血UA含量均明显高于相应的对照组和相应的吗啡+嘌呤核苷酸组(P<0.05)。各组间BUN和Cre含量差异无显著性(P>0.05)。吗啡组及吗啡戒断组血浆及大脑皮质ADA活性明显高于相应的对照组和相应的吗啡+嘌呤核苷酸组(P<0.05或P<0.01)。结论补充嘌呤核苷酸可改善吗啡增强大鼠嘌呤核苷酸分解代谢作用。     

吗啡依赖大鼠戒断期额叶联络皮层脑电活动的分析

目的:探察吗啡依赖大鼠戒断期额叶联络皮层脑电活动的特征性改变。方法:将20只SD大鼠随机分为生理盐水对照组和吗啡模型组(n=10),对照组皮下注射生理盐水,模型组采用剂量递增法皮下注射吗啡,连续7 d,建立吗啡依赖大鼠条件性位置偏爱(conditioned place preference,CPP)模型。比较各组大鼠戒断期CPP测试的变化及戒断症状的评分情况;记录戒断期大鼠额叶联络皮层的脑电活动。结果:与对照组相比,模型组大鼠戒断d3、d5在白箱内停留时间明显延长(P<0.01);戒断症状评分在戒断d1-d3明显增加(P<0.01)。与对照组相比,模型组大鼠戒断d3脑电活动出现α波及β波明显减少,δ波显著增多(P<0.01),θ波变化无显著性差异。结论:吗啡依赖大鼠急性戒断期额叶联络皮层脑电活动存在特征性改变。     

吗啡在基因水平对脑嘌呤核苷酸代谢的影响

目的:通过研究吗啡对大鼠脑组织嘌呤核苷酸代谢的影响,寻找吗啡依赖相关的调控与效应基因。方法:利用核酸分子杂交测定吗啡依赖与戒断大鼠丘脑及颞叶脑组织次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT)mRNA的含量变化。结果:核酸分子杂交密度扫描结果显示吗啡依赖、急性及慢性戒断时大鼠丘脑及颞叶脑组织HGPRTmRNA均明显低于对照组(P<0.05,P<0.01,P<0.001)。结论:吗啡能明显抑制丘脑及颞叶脑组织HGPRT的基因表达,提示吗啡可能通过调控脑核苷酸代谢的关键酶,影响脑核苷酸及核酸代谢。     

谷氨酸对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响及其作用机制

目的:探讨谷氨酸(Glu)对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响及其作用机制。方法:建立大鼠吗啡依赖及戒断模型并给予评分,研究Glu对吗啡依赖大鼠戒断症状的影响;通过电生理,原位杂交,免疫组化方法研究丘脑束旁核神经元动作电位变化和c-fos基因表达的变化。结果:Glu剂量依赖性增加大鼠戒断症状的总评分(P<0.05);Glu使吗啡依赖大鼠丘脑束旁核的神经元自发放电和诱发放电频率增加(P<0.05),而诱发放电抑制时程缩短(P<0.05);在Glu诱发吗啡戒断过程中,c-fos基因表达水平显著增高(P<0.01,P<0.01)。结论:Glu可通过增加细胞电脉冲的形式兴奋神经元,提高依赖状态下神经元的兴奋性,加重吗啡依赖大鼠的戒断症状;Glu也可通过c-fos间接影响Glu受体和其他的神经递质的表达起作用。     

大鼠吗啡依赖戒断后焦虑模型的建立和评价

目的:利用高架十字迷宫建立大鼠吗啡戒断后焦虑模型。方法:342只大鼠按给药总时间的不同,随机分为7、10、14d3大组。每大组各114只,按戒断时间的不同再分设戒断0、24、48、72、96、120、144h、丁螺环酮治疗、生理盐水对照共9小组。采用剂量递增法给药,建立吗啡依赖模型后自然戒断,用高架十字迷宫观察各组大鼠焦虑行为。结果:(1)7d大组,戒断后48h表现出焦虑症状,与生理盐水组比较,其OE、OT、OE%、OT%4项指标均下降(P<0.05)。(2)10d大组,与生理盐水组比较,戒断后48、72、96h均表现出焦虑症状(P<0.05),其中又以72h组最为显著,OE、OT、OE%均明显下降(P<0.01);丁螺环酮治疗组与戒断72h组比较,其OE、OT、OT%均增高(P<0.05),OE%显著增高(P<0.01)。(3)14d给药组,与10d给药组相类似,典型的焦虑症状也出现在戒断后72h,与生理盐水组比较,OE、OT、OT%均明显降低(P<0.01),OE%降低(P<0.05);丁螺环酮组与戒断72h组比较,OE%、OT、OT%均明显增高(P<0.01),OE增高(P<0.05)。结论:吗啡持续给药7、10、14d大鼠通过自然戒断均能成功建立吗啡戒断后焦虑模型,但以10d、戒断72h为最佳。该模型可较为客观和准确地反映吗啡依赖戒断后焦虑行为。     

吗啡对嘌呤核苷酸分解代谢的影响—吗啡依赖的生化与分子生物学机制研究

目的 :研究吗啡依赖及戒断对嘌呤核苷酸分解代谢的影响与作用机制。方法 :建立吗啡依赖、戒断的大鼠模型 ,测定大鼠血浆中尿酸及腺苷脱氨酶 (ADA)含量 ;各组织中的腺苷脱氨酶含量以及大鼠脑顶叶、肝脏、小肠和肌肉组织中腺苷脱氨酶的基因转录产物。结果 :吗啡给药大鼠血浆尿酸水平明显升高 (P <0 0 5 ) ;吗啡给药及戒断期间 ,大鼠血浆ADA水平均显著升高 (P <0 0 5 ) ;吗啡给药组大鼠脑顶叶、肝脏、小肠和肌肉组织匀浆中的ADA含量都有不同程度的升高 (P <0 0 5 ) ,而在自然戒断期间 ,上述各组织ADA含量较给药组有所下降 ;吗啡给药 3d组大鼠脑顶叶、吗啡给药 7d组大鼠肝脏、小肠和肌肉组织中ADA的基因表达均明显升高 (P <0 0 5 ) ,除肌肉组织外 ,在自然戒断期间 ,上述各组织ADA的基因表达水平都有不同程度的恢复。结论 :嘌呤核苷酸分解代谢加强可能是吗啡的基本作用 ,也可能是依赖的重要原因之一。     

复方瑞康欣对吗啡依赖大鼠戒断症状和单胺类神经递质的影响

目的:观察复方瑞康欣对吗啡依赖大鼠戒断症状、脑干和脊髓单胺类神经递质的影响。方法:SD大鼠按剂量递增法皮下注射(sc)吗啡建立大鼠吗啡依赖模型。用复方瑞康欣灌胃(ig)5 d后经纳洛酮催瘾,观察戒断症状、脑干和脊髓NA,DA,5-HT和5-HIAA含量的变化。结果:复方瑞康欣能降低纳洛酮催促产生的戒断症状的评分值(P<0.01),能抑制吗啡依赖大鼠戒断后的体重丢失(P<0.05);降低脑干DA,NA,5-HT及5-HIAA的浓度(P<0.05),而对脊髓单胺类神经递质水平几乎无影响(P>0.05)。结论:复方瑞康欣对吗啡依赖大鼠具有一定治疗作用,能缓解纳洛酮催促产生的戒断症状。     

慢性吗啡处理对大鼠交感神经节cAMP、cGMP水平的影响

目的观察慢性吗啡(Mor)处理对大鼠交感神经节——颈上神经节(SCG)环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)含量的影响。方法剂量递增法连续皮下注射(sc)吗啡5 d建立慢性吗啡依赖大鼠模型,纳洛酮(Nal)催促戒断法和55℃热水甩尾试验判断模型依赖性和耐受性,125I放射性免疫测定法测定SCG中cAMP和cGMP的含量。结果①吗啡急性给药组大鼠SCG中cAMP含量较正常对照组降低(P<0.05);②吗啡依赖组大鼠SCG中cAMP含量回到正常对照组水平,并有增高趋势(与正常对照组比较,P>0.05;与吗啡急性给药组比较,P<0.05);③吗啡戒断组大鼠SCG中cAMP含量较正常对照明显增高(P<0.05);④各组大鼠SCG的cGMP含量差异无显著性(P>0.05)。结论慢性吗啡处理大鼠交感神经节cAMP存在适应性上调现象。     

正寿王系列药物对抗吗啡依赖动物戒断症状的实验观察

目的·· :通过动物实验 ,观察正寿王1号及2号对吗啡依赖动物模型戒断症状的影响。方法·· :皮下注射吗啡 ,建立小鼠、大鼠及犬的依赖模型 ,每种动物分成正常对照组、吗啡依赖模型组、生理盐水模拟治疗组及药物治疗组 ,观察正寿王对7种指标的影响。结果·· :正寿王主要作用为 :明显减少吗啡依赖小鼠的跳跃鼠次 (1号 :P<0.01 ,2号 :P<0.001)及其它戒断症状;减少大鼠摇头次数 (P<0.01)和攻击行为 (P<0.01),对大鼠及犬体重影响不明显;此外能明显改善犬的戒断症状。结论·· :正寿王具有控制吗啡戒断症状的效能。     

MK-801对吗啡依赖大鼠戒断症状及中枢cAMP含量的影响

目的观察MK-801对吗啡依赖大鼠戒断症状及脊髓和脑干cAMP含量的影响。方法选择♂性SD大鼠32只,随机分为盐水对照组、吗啡依赖组、吗啡戒断组和MK-801组,每组8只。各组在纳洛酮激发戒断后立即观察戒断症状30min,纳洛酮激发戒断后1h,处死大鼠,分离脊髓和脑干,用放射免疫法检测cAMP的含量。结果MK-801组戒断症状总分为26.06±1.98,低于吗啡戒断组61.15±3.28(P<0.01)。MK-801组脊髓cAMP含量为0.8±0.26μmol.g-1,低于吗啡戒断组(P<0.05),而与吗啡依赖组相近(P>0.05);MK-801组脑干cAMP含量为1.62±0.38μmol.g-1,低于吗啡戒断组(P<0.05),而与吗啡依赖组相近(P>0.05)。结论MK-801减轻吗啡戒断症状的机制可能与其降低大鼠中枢cAMP的水平有关。     

卡马西平联合吗啡对慢性坐骨神经缩窄损伤模型大鼠的镇痛作用研究

目的:研究卡马西平联合吗啡对慢性坐骨神经缩窄损伤(CCI)模型大鼠的镇痛作用。方法:取大鼠行手术建立CCI模型,建模成功后随机分为模型组、卡马西平组(5mg·kg-1)、吗啡组(3mg·kg-1)和联用组(卡马西平5mg·kg-1+吗啡3mg·kg-1),每组16只,术后第8天分别注射相应药物,连续5d,同时设立假手术组进行比较,观察各组大鼠术后和给药过程中有无感染、自残等现象,检测给药前和给药第1、3、5天以及停药2d后机械缩足反射阈值(PWMT)和热辐射缩足反射潜伏期(PWL)变化。结果:所有大鼠术后和给药期间均无感染和自残等现象;与假手术组比较,模型组大鼠给药前和给药后各时间点的PWMT、PWL均明显减弱或缩短(P<0.01);与吗啡组比较,联用组大鼠给药后各时间点的PWMT、PWL均明显增强或延长(P<0.05或P<0.01);与给药前比较,联用组大鼠给药后各时间点的PWMT、PWL均明显增强或延长(P<0.01),卡马西平组和吗啡组大鼠停药2d后的PWMT、PWL均无明显变化。结论:卡马西平联合吗啡能明显减弱CCI模型大鼠的机械痛和热痛反应,延长吗啡作用时间,改善吗啡耐受。     

Effects of tizanidine administration on precipitated opioid withdrawal signs in rats

An opioid withdrawal syndrome was precipitated by naloxone administration in rats treated with morphine. The withdrawal caused alteration of several physiological signs. The aim of the study was to investigate whether the altered physiological profiles were modified by utilising tizanidine, an α₂ adrenergic receptor agonist which is capable of affecting faecal and urinary excretion, rectal temperature, pain threshold levels and salivation. To induce an opioid withdrawal syndrome, morphine was administered in three daily intraperitoneal injections for four days at doses of 9, 16 and 25 mg/kg (1st day), 25, 25 and 50 mg/kg (2nd day), 50, 50 and 50 mg/kg (3rd day) and 50, 50 and 100 mg/kg (4th day): naloxone was injected (30 mg/kg) i.p. 180 min after the last morphine injection. Tizanidine was administered orally at 0.17, 0.35 and 0.7 mg/kg, 60 min after the last morphine injection. Signs such as faecal and urine excretion, rectal temperature and latency times to thermal stimulus, salivation, jumping and wet dog shakes were affected in different ways by morphine, naloxone, tizanidine and by the combination of these agents. Notably, the administration of tizanidine in rats receiving morphine and naloxone decreased the intensity of certain withdrawal symptoms, including altered excretion of faeces and urine, salivation and wet dog shake behaviour. Body temperature levels and nociceptive threshold values were also modified. The effects caused by tizanidine administration may be due to its α₂ receptor agonist activity interfering with a mechanism involved in the regulation of these previously mentioned withdrawal symptoms. Thus, the use of this drug may be indicated as a possible control of the acute phase of opioid withdrawal in heroin addicts.     

新生颗粒的药效学实验研究

目的:观察及评价新生颗粒的主要药效。方法:采用化学刺激镇痛实验研究新生颗粒的镇痛作用;采用排便实验研究新生颗粒对硫酸阿托品致胃肠麻痹模型的胃肠运动作用;戊巴比妥钠阈剂量实验研究新生颗粒的催眠作用;吗啡依赖自然戒断实验研究新生颗粒对吗啡依赖大鼠自然戒断后体重下降的影响。结果:新生颗粒中、高剂量组对化学刺激所致疼痛具有明显的抑制作用(P<0.01),尤以高剂量组作用明显(P<0.001);新生颗粒中剂量组、高剂量组可显著地延长阈剂量戊巴比妥钠小鼠睡眠时间(P<0.001);对抗阿托品引起的胃肠平滑肌蠕动减慢所致的排便时间延长、排便量减少等症状,可显著缩短排便时间和增加排便量(P<0.01),具有明显增强胃肠推进作用;能抑制吗啡自然戒断大鼠体重下降(P<0.001、P<0.01或P<0.05),对吗啡依赖动物的戒断反应表现出明显的抑制作用。结论:新生颗粒具有一定的镇痛、催眠、增进胃肠动力作用及吗啡戒断体重下降抑制作用,对吗啡戒断综合征具有一定的治疗作用。     

加味参附汤戒毒治疗作用的实验研究

目的观察中药复方制剂加味参附汤 (MSFD)的戒毒治疗作用并探讨其机理。方法连续剂量递增腹腔注射吗啡造成吗啡依赖小鼠及大鼠模型 ,灌胃给予不同剂量MSFD后观察上述模型动物在戒断后第 2d、第 6d由纳洛酮引起的催促戒断反应 ,测定吗啡依赖小鼠在戒断后第 6d的免疫功能指标及吗啡依赖大鼠在戒断后第 2d、第 6d下丘脑内NA、5 HT、DA的含量、戒断后第 6d下丘脑内 β 内啡肽 ( β End)、亮氨酸脑啡肽 (Leu Enk)和强啡肽 (Dyn)的含量及下丘脑弓状核中阿黑皮素原 (POMC)mRNA的表达情况。结果MSFD能明显抑制吗啡依赖小鼠及大鼠戒断后第 2d、第 6d的催促戒断反应 ,MSFD联合丁丙诺啡治疗疗效增强。戒断后第 6d ,吗啡依赖小鼠出现脾脏和胸腺萎缩 ,巨噬细胞功能、外周血T淋巴细胞总数及对PHA的增殖反应、脾T淋巴细胞CD+ 4百分率及CD+ 4/CD+ 8比值下降 ,MSFD能不同程度地减轻上述改变 ,丁丙诺啡治疗作用不显著。吗啡依赖大鼠戒断后第 2d、第 6d下丘脑内NA、5 HT含量增多 ,DA含量减少 ,戒断后第 6d下丘脑内β End、Leu Enk含量及弓状核内POMCmRNA表达减少 ,下丘脑内Dyn含量增多 ;MSFD能促进上述改变趋向正常 ,但对Dyn含量无显著影响 ;MSFD联合丁丙诺啡治疗 ,能减少丁丙诺啡对单胺类神经递质及内阿片肽的影响 ,加速?     

Analgesia induced by chronic nicotine infusion in rats: differences by gender and pain test

RATIONALE: Acute administration of nicotine induces analgesia with subsequent development of tolerance. In human studies, females are less sensitive to the analgesic effects of nicotine than males. Few previous animal studies have investigated analgesic effects of chronic nicotine administration or addressed gender differences. OBJECTIVES: To investigate whether chronic administration of nicotine induces analgesia in male and female rats as assessed by a battery of standard pain assays, if tolerance develops, and if hyperalgesia occurs following cessation of nicotine. METHODS: Nicotine (free base; 6 mg/kg/day i.v.) or saline was administered for 2 weeks via implanted osmotic pumps. Pain behavior was assessed before, during, and for 3 weeks after nicotine infusion by measuring tail flick latency, hot-plate latency, and thermal paw withdrawal latency. The paw-withdrawal threshold to non-noxious mechanical stimuli was also measured. Effects of nicotine infusion, gender, and time were assessed by three-way analyses of variance. RESULTS: Both male and female rats exhibited a comparable degree of analgesia in the hot-plate test with development of tolerance during the 2-week infusion period. Males, but not females, showed analgesia in the tail flick test. Analgesia was not observed for thermally evoked paw withdrawal in either males or females, nor did nicotine affect non-noxious mechanically evoked paw withdrawals. Males and females showed cessation of weight gain during the first week of nicotine infusion. CONCLUSIONS: Chronic nicotine-induced analgesia was confirmed in both male and female rats as assessed using the hot-plate test which reflects integrated pain behavior. Males, but not females, exhibited analgesia in a nociceptive withdrawal reflex test (tail flick), indicating that nicotine-induced analgesia may depend on both the type of pain test and gender. The lack of nicotine-induced analgesia assessed by the tail flick reflex test in female rats is consistent with recent human studies showing that nicotine reduces pain elicited by brief noxious cutaneous stimulation in male but not female subjects.     

MPEP对吗啡耐受大鼠脊髓Ⅰ型IP3受体表达的影响

目的:探讨代谢型谷氨酸受体5(mGluR5)拮抗剂MPEP对吗啡耐受大鼠脊髓背角Ⅰ型IP3受体(IP3R-Ⅰ)表达的影响。方法:24只♂SD大鼠,随机分为4组:生理盐水对照组(NS)、吗啡耐受组、吗啡加MPEP组和MPEP组。通过测定大鼠甩尾潜伏期(TFL)评定各组大鼠的热痛阈变化。最后一次给药后次日取大鼠L4-5脊髓,Westernblot测定并比较各组脊髓背角IP3R-Ⅰ蛋白表达量。结果:吗啡组TFL呈下降趋势,但d7后与NS组比较无统计学意义(P>0.05)。吗啡加MPEP组TFL在用药后3-7 d与吗啡组比较差异有显著性(P<0.05)。吗啡组脊髓背角IP3R-Ⅰ表达较NS组升高(P<0.05),吗啡加MPEP组IP3R-Ⅰ的表达低于吗啡组(P<0.05),MPEP组IP3R-Ⅰ表达与NS组无统计学差异(P>0.05)。结论:鞘内重复注射吗啡后IP3R-Ⅰ表达上调。MPEP抑制吗啡耐受发展,机制可能与其抑制IP3R-Ⅰ表达有关。     

大鼠AMI后非梗死区心肌组织中骨桥蛋白表达的变化

目的探讨大鼠急性心肌梗死后心室重塑过程中非梗死区心肌组织中骨桥蛋白(OPN)表达的变化。方法健康雄性W istar大鼠132只,随机分为假手术组(Sham组,n=66)和急性心肌梗死组(AM I组,n=66)。AM I组通过结扎左冠状动脉前降支(LAD)制作AM I模型,Sham组只在LAD下穿线不结扎。采用免疫组织化学染色方法分别于手术后第1d、2d、3d、7d、14d、21d、28d、35d、42d、48d和56d检测非梗死区心肌中OPN表达的变化(每组各6只)。结果AM I组非梗死区心肌中OPN的表达明显高于Sham组,差异具有统计学意义(P<0.05);AM I组非梗死区心肌中OPN的表达有两个高峰,在AM I后第一天OPN表达开始增高,第3天达到第一个高峰,之后开始下降,至第14d降低到最低点,至第28d达到第二个高峰,之后又开始下降并趋于平稳。Sham组非梗死区心肌中OPN的表达无明显变化(P>0.05)。结论正常大鼠心肌组织中OPN的表达非常微弱,而大鼠AM I后非梗死区心肌组织中OPN表达明显增高,并且有2个高峰,分别是AM I后第3d和第28d。从第28d以后逐渐降低并趋向于正常大鼠心肌中OPN的表达水平。