药物纳米微囊系统材料的选择及制备

背景:药物纳米微囊系统凭借其生物相容性好,可降解,药物缓释等特点在临床用药上起到越来越重要的作用.不同种类的微囊发挥其各自独特的效应,正确的选择材料和制备方法能够起到良好的临床收效.目的:对药物微囊系统材料的选择,制备方法,释放机制进行简要的综述.方法:应用计算机检索2000/2010 Elsevier全文数据库及中国维普中文科技期刊数据库.所有英文检索词为drug delivery, nanocapsules, preparation methods, material choice, biodegradable material, chitosan, polyester material, realse mechanicsm.中文检索词为药物载体,纳米微囊,制备方法,高分子生物降解材料,磁性纳米材料,壳聚糖,聚酯类材料,微囊释放机制.纳入药物纳米微囊系统基础研究、生物降解材料、临床应用等相关的文献.排除重复研究,内容、数据不完整或较陈旧的研究.结果与结论:药物纳米微囊系统与传统的给药方法相比,可以控制药物的释放,具有良好的靶向性和生物相容性,将药物浓聚在病灶组织,在临床上起到巨大的作用.但是由于药物纳米微囊系统仍处于研究的初级阶段,对于在临床上的长期效能,过敏反应,体内毒性作用等未做全面详细跟踪调查,缺乏长期实验.     

卡马西平pH/磁双重敏感性凝胶小球的制备及性能**

背景：卡马西平药物剂型存在设计不足或缺陷,导致该药吸收不规则,个体间药代动力学差异大,治疗浓度范围窄,临床上需要进行治疗药物监测。目的：制备卡马西平pH/磁双重敏感性凝胶小球,评价其性能。方法：以壳聚糖、海藻酸钠和 Fe3O4纳米粒为主要载体材料,采用离子凝胶法成功将抗癫痫药卡马西平载入卡马西平pH/磁双重敏感性凝胶小球,并采用L9(34)正交试验设计优化凝胶小球处方组成及制备工艺,通过扫描电镜法、红外光谱法对凝胶小球的表面形态及内部结构进行表征,并检测其超顺磁性、溶胀度和体外释放性能。结果与结论：最佳制备工艺条件为：壳聚糖浓度0.5%,海藻酸钠浓度1.5%,氯化钙浓度2.0%,磁载比为1∶2。所得凝胶小球形状圆整,表面光滑,平均包封率为94.36%,载药量为25.05%,粒径为1.0-2.0 mm。卡马西平pH/磁双重敏感性凝胶小球具有超顺磁性,溶胀度与介质pH关联,在模拟胃液中2 h,累积释放率达22.77%,转移到模拟肠液中24 h后,累积释放率达91.63%。表明卡马西平pH/磁双重敏感性凝胶小球处方组成合理,制备工艺可行,具有明显的pH敏感性和磁敏感性,控释性能良好。     

氧化海藻酸钠应用于体外循环管路

背景：目前体外循环肝素涂层管路应用较广,但是价格昂贵,限制了其广泛应用。目的：将多醛基海藻酸钠涂层到医用聚氯乙烯体外循环管路,筛选出最佳涂层条件和所制备管路的稳定性及抗凝性能。方法：利用高碘酸钠氧化海藻酸钠,制备高碘酸钠和海藻酸钠摩尔比分别为1∶8、1∶10和1∶12的多醛基氧化海藻酸钠,采用化学结合的方法将不同氧化度海藻酸钠固定到医用聚氯乙烯体外循环管路表面,筛选出最佳氧化度。以硫酸浓度、聚乙烯亚胺浓度、氧化海藻酸钠浓度、氧化海藻酸钠pH值和温度为因素,采用正交实验筛选最佳涂层条件,评价所制备管路氧化海藻酸钠固定的稳定性及抗凝血性能,并与空白对照组和肝素涂层组进行比较和分析。结果与结论：氧化海藻酸钠最佳氧化度为高碘酸钠和海藻酸钠摩尔比为1∶10。筛选出的最佳涂层条件为50%浓硫酸、0.05%聚乙烯亚胺、反应溶液pH值为3.5、反应温度为40℃和氧化海藻酸钠质量浓度为2g/L。氧化海藻酸钠涂层管路组脱落率与肝素涂层组有相似的结果,抗凝血性能稍劣于肝素涂层组（P〈0.05）,但显著优于空白对照组。表明氧化海藻酸钠涂层体外循环管路具有良好的抗凝血性能和较好的稳定性。     

缓释双药物载体制备与性能

背景：骨结核患者常规用药,病灶处结核药物的有效浓度低,治疗效果差。目的：制备一种可直接植入骨结核病灶内的,且具有在骨结核周围组织能够长期保持一定的抗结核药物浓度,起到提高骨结核的治愈率有效治疗的新型生物材料。方法：采用乳剂-溶剂挥发法制备利福平-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球和异烟肼-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球,利用生物黏合剂α-氰基丙烯酸烷基酯将2种微球加工成长效缓释双组分药物载体,观察缓释双药物载体体外释药特性;然后将缓释双药物载体置入兔股骨转子间骨缺损部位,观察载药缓释载体植入后不同时间点药物释放浓度、组织相容性及骨缺损的愈合情况。结果与结论：利福平-聚乳酸-羟基乙酸微球平均粒径（240±13）μm,载药率为（26±1.5）%。异烟肼-聚乳酸-羟基乙酸微球平均粒径（250±10）μm,载药率为（28±1.8）%。利福平、异烟肼,90 d体外累积释放率可达到80%和90%。90 d体内释放利福平和异烟肼的浓度可达（0.5±0.4）和（0.6±0.3）μg/g。缓释双药物载体置入兔股骨转子间骨缺损部位可见筋膜、肌纤维之间出现少量中性粒细胞浸润,59 d 后肌肉组织中性粒细胞明显减少,X射线平片显示骨缺损明显缩小。提示该载体能够长时间保持骨结核周围组织中一定的药物浓度,弥补血中药物浓度不足,有望在骨结核手术治疗中提供一种新型的双药物缓释载体。     

缓释双药物载体制备与性能*

背景：骨结核患者常规用药,病灶处结核药物的有效浓度低,治疗效果差。目的：制备一种可直接植入骨结核病灶内的,且具有在骨结核周围组织能够长期保持一定的抗结核药物浓度,起到提高骨结核的治愈率有效治疗的新型生物材料。方法：采用乳剂-溶剂挥发法制备利福平-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球和异烟肼-聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球,利用生物黏合剂α-氰基丙烯酸烷基酯将2种微球加工成长效缓释双组分药物载体,观察缓释双药物载体体外释药特性;然后将缓释双药物载体置入兔股骨转子间骨缺损部位,观察载药缓释载体植入后不同时间点药物释放浓度、组织相容性及骨缺损的愈合情况。结果与结论：利福平-聚乳酸-羟基乙酸微球平均粒径(240±13)μm,载药率为(26±1.5)%。异烟肼-聚乳酸-羟基乙酸微球平均粒径(250±10)μm,载药率为(28±1.8)%。利福平、异烟肼,90 d体外累积释放率可达到80%和90%。90 d体内释放利福平和异烟肼的浓度可达(0.5±0.4)和(0.6±0.3)μg/g。缓释双药物载体置入兔股骨转子间骨缺损部位可见筋膜、肌纤维之间出现少量中性粒细胞浸润,59 d 后肌肉组织中性粒细胞明显减少,X射线平片显示骨缺损明显缩小。提示该载体能够长时间保持骨结核周围组织中一定的药物浓度,弥补血中药物浓度不足,有望在骨结核手术治疗中提供一种新型的双药物缓释载体。     

体外循环聚氯乙烯管路地塞米松涂层的性能

背景：将地塞米松以某种涂层方式固定到体外循环管道表面,既可持续地起到抗炎作用,又不至于由于血药浓度过大而产生不良反应,最大限度地发挥地塞米松的抗炎作用.目的：研制新型抗凝血活性的地塞米松磷酸钠涂层管路,评价涂层管道稳定性、抗凝活性及抗血小板等性能.方法：用浓硫酸、聚乙烯亚胺依次预处理聚氯乙烯体外循环管路表面.分别通过预混、离子键两种方式制备地塞米松磷酸钠涂层聚氯乙烯体外循环管道,对涂层管道进行涂层物定量分析,以未涂层的聚氯乙烯体外循环管路为空白对照,评价3组抗凝血、抗血小板、抗蛋白黏附等性能及涂层聚氯乙烯体外循环管道的体外释放特性.结果与结论：预混及离子键制备的地塞米松磷酸钠涂层聚氯乙烯管道表面固定地塞米松磷酸钠的最大固定量分别为（2.06±0.68）,（3.33±0.75）μg/cm2.预混制备的地塞米松磷酸钠涂层聚氯乙烯管道抗凝血、抗血小板及蛋白黏附效果优于离子键制备的地塞米松磷酸钠涂层聚氯乙烯管道和空白对照组（P 〈0.05）,且体外释放效果优于离子键制备的地塞米松磷酸钠涂层聚氯乙烯管道.表明通过预混方式制备的地塞米松磷酸钠涂层缓释及抗凝性能良好,有抗血小板黏附及血栓形成的功能,能满足体外循环中短期转流的要求.     

壳聚糖管状支架联合肌瓣修补颈段食管部分缺损

背景：多年来使用肌肉、皮肤、骨骼肌瓣及胃、肠等管腔组织等作为人工食管修补食管缺损,但效果都不甚理想。目的：探讨壳聚糖管状支架联合肌瓣修补颈段食管部分缺损的可行性。方法：取30只大耳白兔,制作颈段食管部分缺损动物模型,实验组20只破损处植入壳聚糖管状支架,外覆自体颈部肌瓣修补;对照组10只直接覆盖自体颈部肌瓣修补。于植入后第2,4,8周观察支架吸收及破损处组织学变化;植入后第10周行食管钡透,观察有无狭窄发生及食管蠕动。结果与结论：植入后2周,实验组及对照组均见肌肉组织结构,细胞肿大,炎性细胞浸润,表现为急性炎症反应。植入后4周,实验组替代物肌瓣组织结构清晰,炎性反应减弱,无明显纤维组织增生;对照组缺损处肌组织结构可见,肌肉组织表面可见纤维组织细胞生长,伴有少许炎性细胞。植入后8周,实验组肌肉组织瓣表面大部分鳞状上皮化,可见食管黏膜组织,黏膜下伴有慢性炎性反应,较4周时明显减轻;对照组为慢性炎症反应,伴有明显纤维组织增生,表面无鳞状上皮化生及黏膜再生。钡餐透视显示实验组食管通畅无狭窄,蠕动减弱;对照组食管部分狭窄,无蠕动。表明壳聚糖管状支架联合肌瓣可较好修补颈段食管部分缺损。     

生物活性玻璃与壳聚糖复合的骨修复材料

背景：生物活性玻璃是一种多相复合材料,具有良好的生物活性、骨传导性及生物相容性,但作为骨修复材料仍然存在不能完全降解、机械强度较低等不足。目的：设计生物活性玻璃/壳聚糖复合材料骨组织工程支架,并检测其理化性能。方法：将2.0%壳聚糖盐酸溶液与β-甘油磷酸钠以7∶1的体积比混合制备壳聚糖溶液。称取0.5,1.0,1.5 g生物活性玻璃分别加入上述壳聚糖溶液中,使得壳聚糖与生物活性玻璃的质量比为2∶1,1∶1及1∶1.5。将复合材料浸泡于模拟生理体液中7 d进行体外矿化。结果与结论：扫描电镜见复合支架具有相互贯通的多孔结构,孔隙率最高可达89%,孔径大小合适,为100-300μm,生物活性玻璃以针状形式分散在壳聚糖支架之间,均匀排列,被壳聚糖支架充分包裹结合紧密。随生物活性玻璃含量的增加,复合材料的孔隙率逐渐下降,断裂强度逐渐升高,他们之间呈正相关性。X射线衍射图及傅里叶变换红外光谱证实复合支架中的单一材料未发生性质改变,示差扫描量热法分析显示正常体温情况下材料无质量丢失。矿化3 d后材料表面形成的羟基磷灰石逐渐长大为绒毛状,数量也明显增多;矿化7 d后绒毛状的羟基磷灰石长成为针状,数量进一步增多,且众多的矿化物结成球状。     

美斯地浓聚乳酸载药纳米粒的制备及体外释放

背景：美斯地浓临床常用于治疗重症肌无力,但其水溶性较强,半衰期短,生物利用度低,给药频率高,患者依从性差,因此提高其缓释作用对临床应用有蕈要意义。目的：制备美斯地浓聚乳酸纳米粒,并考察其体外释放性能。方法：以聚乳酸为载药材料,采用复乳液中干燥法制备美斯地浓聚乳酸纳米粒,运用单因素实验设计优化处方,动态透析法进行体外药物释放实验。结果与结论：确定以二氯甲烷作为油相制备纳米粒,内水相与油相的比例1：10,聚乳酸浓度6％,外水相聚乙烯醇浓度3％,美斯地浓投药量40mg为最佳制备工艺,此条件制备的药物纳米粒包封率和载药率分别为（67．59±1．46）％和（4．31±0．17）％。美斯地浓聚乳酸纳米粒的平均粒径为937nm,圆球形,表面光滑,未观察到粘连现象。与美斯地浓游离药物相比,美斯地浓聚乳酸纳米粒存在突释现象,之后呈现缓慢释放特性,72h释放量为57．03％,提示成功制备美斯地浓聚乳酸纳米粒,具有缓释效应。     

许旺细胞及小肠黏膜下层复合生长因子缓释微球修复周围神经缺损

背景：前期实验已初步证实许旺细胞复合小肠黏膜下层及碱性成纤维细胞生长因子构建的人工神经具有体外神经活性、趋化性。目的：观察许旺细胞及小肠黏膜下层复合碱性成纤维细胞生长因子缓释微球修复周围神经缺损后神经传导的再通情况。方法：制作SD大鼠坐骨神经缺损模型,随机分组：实验组以许旺细胞及小肠黏膜下层复合碱性成纤维细胞生长因子缓释微球修复,阳性对照组以许旺细胞及小肠黏膜下层复合游离碱性成纤维细胞生长因子修复,阴性对照组以许旺细胞及小肠黏膜下层修复,空白对照组以自体神经修复。结果与结论：术后16周实验组再生神经纤维数目,DiI示踪标记的阳性神经元数量、S-100及神经细丝蛋白的阳性表达率、髓鞘及再生轴突的超微结构恢复、神经传导速度及复合动作电位的改善均优于阳性对照组与阴性对照组（P〈0.05）。表明许旺细胞复合小肠黏膜下层及碱性成纤维细胞生长因子缓释微球构建的人工神经可重建坐骨神经缺损后的神经传导通路。     

新型多醛基海藻酸钠-肝素复合涂层的制备和筛选

背景：前期实验证明多醛基海藻酸钠-肝素复合涂层具有良好生物相容性和血液相容性,但对于最优制备条件和最优模式尚不清楚。目的：研制一种新型多醛基氧化海藻酸钠-肝素复合涂层,筛选新型涂层制备的最佳条件。方法：以正交实验筛选氧化海藻酸钠（或肝素）最优涂层条件,获得3种氧化海藻酸钠,肝素复合涂层模式,将复合涂层通过共价交联的方式固定到氨基化预处理,化学修饰的聚氯乙烯管道表面,从涂层物定量、蛋白黏附实验和表面接触角实验3个方面筛选最优复合涂层模式,并检测最优复合涂层的抗凝血性能。结果与结论：氧化海藻酸钠涂层物最优涂层条件为50％浓硫酸、0．05％聚乙烯亚胺、反应溶液pH值3．5、反应温度为40℃和氧化海藻酸钠质量浓度为2g／L。肝素涂层物最优涂层条件为70％浓硫酸、0．1％聚乙烯亚胺、反应溶液pH值3．5、反应温度为30℃和肝素质量浓度为0．1g／L。复合涂层物最佳涂层模式氧化海藻酸钠、肝素涂层量分别为（4．07±1．35）,（2．13±0．24）μg／cm2,此复合涂层具有良好的生物相容性及抗凝血性能。     

载中药羟基磷灰石/壳聚糖骨支架的制备与生物相容性*

背景：中药来源的三七总皂甙苷可通过增加缺血部位血管再生及骨折愈合,因此推测载三七总皂苷的中药支架具有促进骨缺损部位骨痂再生的作用,但其生物相容性尚不清楚。
　　目的：制备三七总皂苷-羟基磷灰石/壳聚糖骨修复支架,评估其生物相容性。
　　方法：采用原位复合和冷冻干燥技术制备载三七总皂苷量分别为0,0.1,1,10 mg的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料,采用扫描电镜观察复合支架形貌,并测试其机械性能。①细胞增殖实验：以4种载药羟基磷灰石/壳聚糖复合材料浸提液培养第3代兔骨髓间充质干细胞,以正常培养的细胞为对照,MTT法检测各组细胞A值。②溶血实验：在抗凝兔血中分别加入4种载药羟基磷灰石/壳聚糖复合材料浸提液,酶标仪检测各组A值。③热源实验：经兔耳缘静脉分别注射4种载药羟基磷灰石/壳聚糖复合材料浸提液与生理盐水,检测兔体温升高值。
　　结果与结论：载药羟基磷灰石/壳聚糖复合材料含有大量直径为110μm的三维多孔结构,三七总皂苷载药过程对复合材料的孔隙率、孔径、密度无显著影响,但却降低了其断裂强度和弹性模量,载药量越大效果越明显。单纯的羟基磷灰石/壳聚糖复合材料细胞相容性良好,载药后的复合材料明显抑制了细胞增殖,载药量越大效果越明显。载药前后的复合材料均具有良好的血液相容性。载药前后的复合材料均具有一定的热源作用,但符合热源实验的检测合格标准。     

以胶原水凝胶为支架构建肝细胞三维培养系统*

背景：肝细胞体外培养时快速失去功能限制了肝细胞疗法的发展。目的：以胶原水凝胶为支架建立能够长时间有效维持肝细胞功能的肝细胞三维培养系统。方法：将SD大鼠肝细胞与预混肝细胞生长因子及DMEM的液态Ⅰ型胶原混合,形成肝细胞/胶原凝胶复合物,将该复合物接种至培养板,待形成胶冻状凝胶后再加培养液进行培养。通过光学显微镜、苏木精-伊红染色及透射电子显微镜对肝细胞的形态学特征及超微结构进行观察;并通过糖原染色、免疫荧光染色、实时定量PCR进一步对肝细胞特异表型及功能进行检测。收集培养上清,检测细胞白蛋白及尿素合成能力。结果与结论：①肝细胞/胶原水凝胶复合物形成后,可见肝细胞呈圆形分布于水凝胶中,培养14 d后仍保持肝细胞形态并呈类似肝脏结构的肝索样聚集排列,超微结构观察显示肝细胞之间形成紧密连接。②培养14 d后,糖原染色、白蛋白及肝细胞核因子4α免疫荧光染色呈阳性,证实肝细胞具有糖原及白蛋白合成能力并仍具有分化潜能。③三维培养中,肝细胞的白蛋白及尿素合成能力及分泌水平明显高于二维培养,且至少能够在较高水平维持15 d。④培养7 d后,Albumin、HNF-4α、Claudin-3、CYP1A1、CYP3A1以及G6P等肝细胞特异性基因的表达水平明显高于二维培养。以上结果证实,以胶原水凝胶为支架构建的三维培养系统使肝细胞在结构上更类似肝脏组织,并能在更长时间内有效的维持肝细胞合成代谢等各方面功能。     

羊膜基质的制备技术及应用

背景：羊膜作为一种免疫豁免生物移植物,内含多种生物活性因子,具有抗炎、抗粘连,减轻疼痛,促进上皮化等生物学特性,被广泛应用于临床。目的：综述羊膜基质制备方法的研究进展。方法：由第一作者应用计算机检索2012年中国期刊全文数据库和1999至2012年Medline数据库中的文献,检查词分别为＂羊膜,制备方法,灭菌;Amniotic membrane matrix,Processing,Sterilization＂,从羊膜生物学特性、免疫学特点、制备方法和灭菌方法4个方面总结羊膜基质的研究进展,共检索到98篇文章,按纳入和排除标准对文献进行筛选,共纳入28篇文章。结果与结论：羊膜是一种天然高分子生物材料,含有胶原、糖蛋白、蛋白多糖、整合素和板层体等多种成分,表达多种生长因子及mRNA相关蛋白,可为细胞的增殖、分化提供丰富的营养成分,有利于细胞的生长繁殖。一般认为羊膜不含HLA-Ⅱ类抗原,免疫原性极低,同种异体移植时排斥反应较小。但也有报道认为羊膜含有少量的HLA-Ⅱ类抗原,具有一定的免疫原性。羊膜按制备方式不同,主要有新鲜羊膜、冷冻干燥羊膜、去细胞羊膜,其各具优缺点,而通过与其他生物材料复合或掺入细胞因子及药物对其进行改性,进一步增强其各方面的性能,是当前研究的热点之一。     

半乳糖化海藻酸钠与海藻酸钠何种质量比可保障微胶囊的力学稳定？

背景：大量研究表明经过半乳糖修饰的材料可以显著改善肝细胞的黏附能力,进而影响肝细胞的形态和功能。静电复合制备的微胶囊被广泛应用于细胞包裹、酶固定和药物包埋等诸多领域,但国内外未见以壳低聚糖和海藻酸钠制备微胶囊用于肝细胞包裹的研究。目的：制备一种新型用于肝细胞包裹的半乳糖化海藻酸钠一壳低聚糖微胶囊。方法：对海藻酸钠进行半乳糖化修饰,红外光谱、核磁共振谱和元素分析表征半乳糖化海藻酸钠的合成。浊度法研究壳低聚糖的水溶性。采用一步法制备半乳糖化海藻酸钠-壳低聚糖微胶囊,研究制备过程中半乳糖化海藻酸钠含量（半乳糖化海藻酸钠与海藻酸钠的质量比分别为100％,50％,30％,0）和静电反应成膜时间（5,10,20rain）对微胶囊的影响。结果与结论：对于半乳糖化海藻酸钠的合成,红外光谱表明了羧基峰的消失和C．N键的形成;核磁共振谱表明产物中不但出现了乳糖酸中对应的峰,而且还偶合了一部分碳二亚胺的分子链;元素分析计算出半乳糖接枝含量为20％,偶合到海藻酸钠分子链中的碳二亚胺含量为8％。半乳糖修饰对微胶囊制备的影响为：半乳糖的引入在一定程度上削弱了海藻酸钠分子链上负电荷的密度,影响了静电复合成膜的过程。结果表明只有当半乳糖化海藻酸钠与海藻酸钠以小于1：1的质量比混合时,才能得到力学稳定的微胶囊。