尿酸与神经变性疾病

目前研究发现尿酸水平与一些神经变性疾病,如帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）及肌萎缩侧索硬化（ALS）的发病呈负相关,较高的血及脑脊液尿酸水平可延缓PD、亨廷顿病、多系统萎缩的进展,而低尿酸水平是否促进ALS和AD病情进展还存在争议。尿酸主要通过抗氧化应激作用发挥对神经元的保护作用。调节尿酸水平可能成为神经变性疾病治疗的新策略。     

骨髓间充质干细胞胰腺内移植治疗糖尿病：是否发生了细胞的“转分化”？

背景：近年来大量研究认为骨髓间充质干细胞植入后可以改善糖尿病鼠的高血糖状态,但相关的机制尚不明确且存在一些争议。目的：探讨骨髓间充质干细胞移植到糖尿病大鼠胰腺后的作用机制。方法：将增强型绿色荧光蛋白标记的骨髓间充质干细胞移植到糖尿病大鼠胰腺包膜下,血糖仪监测血糖,RT-PCR动态检测受体鼠胰腺组织增强型绿色荧光蛋白阳性细胞中关键转录因子的表达,免疫荧光染色观察胰腺组织中增强型绿色荧光蛋白和胰岛素共表达情况,流式细胞术分析增强型绿色荧光蛋白阳性胰腺组织细胞的细胞周期和DNA倍性。结果与结论：胰腺包膜下移植骨髓间充质干细胞能有效降低糖尿病鼠血糖;Nestin、Nkx 2.2的表达分别在移植后1,3周到达峰值,Pax 4和Ngn 3的表达在移植后4周到达峰值,胰岛素和胰高血糖素的表达至移植后12周到达峰值,PDX-1的表达在8周时达到峰值并维持至12周;免疫荧光染色发现有增强型绿色荧光蛋白和胰岛素共表达细胞;流式细胞术测定增强型绿色荧光蛋白阳性的胰腺组织细胞中处于S＋G2/M期的细胞增加,细胞核型未见多倍体或非整倍体细胞。提示在胰腺微环境中,植入糖尿病鼠胰腺局部的骨髓间充质干细胞在基因调控下向胰岛β样细胞发生横向转分化,而非细胞融合获得β细胞的功能表型。     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症：88例近期结果报告

目的：探讨嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和有效性。方法：选择2003-01／2005-03首都医科大学附属北京朝阳医院神经外二科和北京西山医院神经疾病研究治疗中心收治肌萎缩侧索硬化症患者88例。早期在脊髓病变处分两点共注入50μL嗅鞘细胞悬液，细胞数共约1&;#215;10^6个。后改为在双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞悬液，细胞数共约2&;#215;10^6个。术前和术后近期（2-4周）进行神经功能评定和肌电图检查。神经功能评定采用国际统一的肌萎缩侧索硬化症功能评分标准（ALSFRS）。结果：88例患者全部进入结果分析。术前ALSFRS（20.69&;#177;9．32）分与术后2-4周（23．96&;#177;9.06）分比较，72例患者（81.8％）的神经功能呈稳定或改善（P〈0．001）。63例（71．6％）术后行肌电图检查的患者显示术后自发电位减少或消失，收缩时肌电波幅较术前明显降低，电位密度明显增加。结论：嗅鞘细胞移植安全可行，术后2-4周能阻止或逆转肌萎缩侧索硬化症的病情恶化。     

肌萎缩侧索硬化症的干细胞移植治疗与进展

肌萎缩侧索硬化症是一种致死性神经变件疾病,尚无有效治疗措施,干细胞因具有分化成运动神经元的潜能而受到极大关注.用于肌萎缩侧索硬化治疗的干细胞包括胚胎干细胞、神经干细胞、骨髓间充质干细胞、脐带血非造血干细胞及诱导产牛多能性干细胞.其治疗的作用机制主要分为3种:细胞替代、神经营养因子释放和免疫调节.虽然动物研究和部分临床试验已证明干细胞对神经变性疾病的治疗非常有潜力.但到目前为止,人们对干细胞的了解仍存在许多盲区,依然有大量问题斋要解决.     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症:88例近期结果报告

目的:探讨嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的安全性和有效性。方法:选择2003-01/2005-03首都医科大学附属北京朝阳医院神经外二科和北京西山医院神经疾病研究治疗中心收治肌萎缩侧索硬化症患者88例。早期在脊髓病变处分两点共注入50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约1×10个。后改为在双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞6悬液,细胞数共约2×10个。术前和术后近期(2～4周)进行神经功能评6定和肌电图检查。神经功能评定采用国际统一的肌萎缩侧索硬化症功能评分标准(ALSFRS)。结果:88例患者全部进入结果分析。术前ALSFRS(20.69±9.32)分与术后2～4周(23.96±9.06)分比较,72例患者(81.8%)的神经功能呈稳定或改善(P<0.001)。63例(71.6%)术后行肌电图检查的患者显示术后自发电位减少或消失,收缩时肌电波幅较术前明显降低,电位密度明显增加。结论:嗅鞘细胞移植安全可行,术后2～4周能阻止或逆转肌萎缩侧索硬化症的病情恶化。     

疾病特异诱导多能干细胞距离神经退行性疾病的临床治疗还有多远

背景：各种神经退行性疾病传统的内外科治疗只能缓解症状而不能阻止疾病的进一步发展,细胞替代治疗近年进展迅速,但是干细胞存在的伦理问题及免疫排斥等问题不容忽视,而诱导多能干细胞的产生为这些问题提供了新的解决途径。目的：综述神经退行性疾病的治疗现状以及诱导多能干细胞作为新的细胞来源治疗神经退行性疾病的可能性。方法：应用计算机检索1995/2010PubMed数据库（http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed）及万方数据库（http：//www.wanfangdata.com.cn）,英文检索词为＂induced pluripotent stem cell,PD,ALS,SMA,degenerative disease＂,中文检索词为＂干细胞,帕金森病＂。初检得到文献374篇,根据纳入标准选择29篇文章进行综述。结果与结论：疾病特异诱导多潜能干细胞可保持疾病特异的基因型,有利于疾病分子机制的进一步阐明,且其拥有与胚胎干细胞类似的多向分化能力;在体外动物模型中可分化为多巴胺能神经元,缓解帕金森病的临床症状,在神经退行性疾病的临床治疗方面具有广泛的应用前景。     

疾病特异诱导多能干细胞距离神经退行性疾病的临床治疗还有多远

背景:各种神经退行性疾病传统的内外科治疗只能缓解症状而不能阻止疾病的进一步发展,细胞替代治疗近年进展迅速,但是干细胞存在的伦理问题及免疫排斥等问题不容忽视,而诱导多能干细胞的产生为这些问题提供了新的解决途径.目的:综述神经退行性疾病的治疗现状以及诱导多能干细胞作为新的细胞来源治疗神经退行性疾病的可能性.方法:应用计算机检索1995/2010 PubMed数据库(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed)及万方数据库(http://www.wanfangdata.com.cn),英文检索词为"induced pluripotent stem cell,PD,ALS,SMA,degenerative disease",中文检索词为"干细胞,帕金森病".初检得到文献374篇,根据纳入标准选择29篇文章进行综述.结果与结论:疾病特异诱导多潜能干细胞可保持疾病特异的基因型,有利于疾病分子机制的进一步阐明,且其拥有与胚胎干细胞类似的多向分化能力;在体外动物模型中可分化为多巴胺能神经元,缓解帕金森病的临床症状,在神经退行性疾病的临床治疗方面具有广泛的应用前景.     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症中期安全性评价

目的：在证明嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的近期安全性的基础上，进一步评价其中期安全性。方法：本项研究为嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症系列研究的一部分。①随机选择2004-12／2005-05北京西山医院神经疾病研究治疗中心采用嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例，均经过世界神经病联合会El Escofial诊断标准确诊，病情呈进行性恶化趋势。②所有患者均接受胚胎嗅鞘细胞移植治疗，即取胚胎嗅球，消化成单个嗅鞘细胞后，培养两三周，然后在患者双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞悬液，细胞数共约2&;#215;10^6个。③术后采用MRI颅脑扫描进行影像学检查，定期随访，仔细比较注射部位及其周围脑结构的形态学变化，分析嗅鞘细胞移植物的生物安全性。结果：按意向处理分析，嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例，随访5．1-11．8个月，平均7．5个月，全部进入结果分析。随访期问，无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症。术前术后MRI扫描对比，颅内移植部位及其周围未发现新生肿瘤、出血、水肿、囊肿形成、神经结构破坏以及感染（脓肿）等病理性改变。结论：本研究首次证明在7个月随访期内，采用嗅鞘细胞移植手术治疗肌萎缩侧索硬化症是安全的。     

肌萎缩侧索硬化患者神经干细胞移植后中枢内的体液免疫反应

背景:尽管中枢神经系统是"免疫特赦区",但有研究显示出宿主对神经干细胞存在排斥,从临床安全性考虑,加深神经干细胞移植免疫学的研究极其必要.目的:研究肌萎缩侧索硬化患者神经干细胞移植后中枢内的体液免疫反应模式.设计:病例分析.对象:2006-09/2007-06武装警察部队总医院收治的肌萎缩侧索硬化患者32例,均符合EL Escorial诊断标准,经影像学和Queckenstedt试验确定不存在蛛网膜下腔阻塞,男21例,女11例,平均年龄(51±10)岁,其中有8例曾于6个月前行1个疗程神经干细胞移植治疗.神经干细胞取自流产胎儿的脑组织,产妇及家属均签署捐赠同意书,实验经医院医学伦理委员会批准.方法:1个疗程共行4次神经干细胞移植,每次移植所分离培养的神经干细胞4.0×106个,1次/周,其中3次经腰穿途径,1次经脑实质内移植途径.于首次移植前和末次移植后分别配对采取脑脊液和晨起空腹血清各2 mL,用散射比浊法平行测定配对脑脊液和血清中的白蛋白、IgG、IgA、IgM浓度.主要观察指标:以脑脊液/血清白蛋白浓度商来反映血-脑脊液屏障功能,检测免疫球蛋白鞘内合成率.结果:与细胞移植前比较,移植后32例患者脑脊液/血清白蛋白浓度商均明显增加(P < 0.05),脑脊液中IgG、IgA、IgM浓度均显著升高(P < 0.05).移植前32例患者各类免疫球蛋白鞘内合成率均< 0,未发现鞘内免疫球蛋白合成;移植后1例女性患者IgA鞘内合成率为24.3%,1例男性患者IgM鞘内合成率为7.0%,余30例患者仍未发现有鞘内免疫球蛋白合成.结论:脑脊液内免疫球蛋白浓度升高是因脑脊液/血清白蛋白浓度商升高引起而非鞘内合成,植入物并未引起可以探测到的中枢内体液免疫反应.     

胚胎干细胞移植治疗脑血管疾病

背景：胚胎干细胞移植是否能够成为脑血管疾病治疗有效的方法已成为目前研究的热点。目的：探讨胚胎干细胞分化神经前体细胞移植治疗脑血管疾病的效果及可行性。方法：分别建立帕金森病、缺血性脑损伤以及血管性痴呆大鼠模型,并进行胚胎干细胞体外培养,诱导分化为神经前体细胞,将胚胎干细胞分化神经前体细胞移植入相应脑血管疾病模型大鼠脑内,观察脑血管病变大鼠的旋转行为学变化、脑组织病理变化以及海马结构的变化和神经细胞数目的变化。结果与结论：胚胎干细胞分化神经前体细胞移植入帕金森病大鼠脑内后,阿朴吗啡诱发的旋转次数逐渐减少,呈下降趋势,纹状体多巴胺的含量明显增高。胚胎干细胞分化神经前体细胞移植入缺血性脑损伤大鼠脑内后,能够长期存在于脑内,并迁移、分布于受损的海马,构成海马结构,进一步分化为神经元,并且受损海马内的神经细胞数量明显增加。说明移植的胶质细胞源性神经营养因子基因修饰的胚胎干细胞可改善血管性痴呆大鼠的学习记忆功能,增强神经的可塑性,诱导自身定向迁移并分化为成熟神经元。     

嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病／肌萎缩侧索硬化的初步报告

目的：探讨嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病／肌萎缩侧索硬化的安全性及有效性。方法：对8例运动神经元病／肌萎缩侧索硬化患者在脊髓病变处分两点共注入50μL嗅鞘细胞悬液，细胞数共约10&;#215;10^5个。结果：术前肌萎缩侧索硬化功能评分(ALSFRS)[(18．6&;#177;7．9)分]分别与术后2～4周【(21．8&;#177;7．6)分]比较，差异有显著性意义(t=-2．376，P=0．049)，与术后3～6个月[(21．5&;#177;7．6)分]比较，差异无显著性意义(t=-2.025，P=0.083)，8例患者的神经功能均稳定或改善。术后行肌电图检查的患者显示术后自发电位减少或消失，收缩时肌电波幅较术前明显降低，电位密度明显增加。结论：嗅鞘细胞移植安全可行，术后2～4周和3～6个月均能阻止或逆转运动神经元病／肌萎缩侧索硬化的病情恶化。     

干细胞治疗神经退行性疾病的前景与问题

背景：虽然各种神经退行性疾病的人群发病率居高不下且有上升趋势,但至今仍无有效治疗方法,因此,寻求有效的治疗神经退行性疾病的途径是科学界面临的挑战.目的：文章分析和综述了对干细胞治疗神经退行性疾病的近年研究进展及热点问题.方法：文章对干细胞移植治疗神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森病、脑卒中、亨廷顿病、视网膜色素变性疾病、肌萎缩性侧索硬化症、癫痫等疾病的基础与临床研究进展进行概述,探讨干细胞治疗神经退行性疾病的可行性、优势及问题.结果与结论：干细胞治疗神经退行性疾病大部分研究还是集中在实验动物模型阶段,还没有支持干细胞临床治疗的有效证据,其安全性和有效性还没有确切临床保证和标准,临床治疗效果及不良反应都有待大宗及长期临床试验研究进一步验证.     

嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症中期安全性评价

目的:在证明嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症的近期安全性的基础上,进一步评价其中期安全性。方法:本项研究为嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症系列研究的一部分。①随机选择2004-12/2005-05北京西山医院神经疾病研究治疗中心采用嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例,均经过世界神经病联合会ElEscorial诊断标准确诊,病情呈进行性恶化趋势。②所有患者均接受胚胎嗅鞘细胞移植治疗,即取胚胎嗅球,消化成单个嗅鞘细胞后,培养两三周,然后在患者双侧大脑放射冠处各注射50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约2×106个。③术后采用MRI颅脑扫描进行影像学检查,定期随访,仔细比较注射部位及其周围脑结构的形态学变化,分析嗅鞘细胞移植物的生物安全性。结果:按意向处理分析,嗅鞘细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化症患者13例,随访5.1～11.8个月,平均7.5个月,全部进入结果分析。随访期间,无发热、头痛、头晕、恶心及呕吐等神经系统并发症。术前术后MRI扫描对比,颅内移植部位及其周围未发现新生肿瘤、出血、水肿、囊肿形成、神经结构破坏以及感染(脓肿)等病理性改变。结论:本研究首次证明在7个月随访期内,采用嗅鞘细胞移植手术治疗肌萎缩侧索硬化症是安全的。     

嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病/肌萎缩侧索硬化的初步报告

目的:探讨嗅鞘细胞移植治疗运动神经元病/肌萎缩侧索硬化的安全性及有效性。方法:对8例运动神经元病/肌萎缩侧索硬化患者在脊髓病变处分两点共注入50μL嗅鞘细胞悬液,细胞数共约10×105个。结果:术前肌萎缩侧索硬化功能评分(ALSFRS)犤(18.6±7.9)分犦分别与术后2～4周犤(21.8±7.6)分犦比较,差异有显著性意义(t=-2.376,P=0.049),与术后3～6个月犤(21.5±7.6)分犦比较,差异无显著性意义(t=-2.025,P=0.083),8例患者的神经功能均稳定或改善。术后行肌电图检查的患者显示术后自发电位减少或消失,收缩时肌电波幅较术前明显降低,电位密度明显增加。结论:嗅鞘细胞移植安全可行,术后2～4周和3～6个月均能阻止或逆转运动神经元病肌萎缩侧索硬化的病情恶化。     

干细胞移植治疗神经系统疾病的研究进展

神经系统的疾病包括损伤性病变、遗传缺陷性或退行性病变,前者如脑血管意外、脑损伤、感染等;后者则包含阿尔茨海默病、帕金森病等。神经系统病变主要表现为神经细胞损伤,其治疗一直是个医学难题,目前多采取综合支持治疗和对症康复治疗,然而这些方法不能从根本上修复受损神经细胞,常导致难以治愈的神经功能障碍。     

自体骨髓间充质神经干细胞移植治疗帕金森病的疗效观察

目的探讨自体骨髓间充质神经干细胞移植治疗帕金森病的疗效及安全性。 方法选取2010年12月至2013年12月期间在我院治疗的帕金森病患者42例,采用随机数字表法将其分为移植组及对照组,每组21例。2组患者均给予常规药物治疗及康复干预,移植组在此基础上辅以自体骨髓间充质神经干细胞移植治疗,首先抽取患者骨髓并分离、培养骨髓间充质神经干细胞,待培养细胞达到治疗要求后进行神经干细胞移植,共进行4次细胞移植治疗,每次细胞移植间隔5~10d。于治疗前、治疗4周、治疗后3个月时分别采用帕金森病综合评分量表(UPDRS)对2组患者进行疗效评定;同时观察上述时间点2组患者外周血液中血管内皮生长因子（VEGF）及脑脊液中白细胞介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）表达情况。 结果经治疗4周及治疗后3个月时,发现移植组及对照组患者UPDRS评分［治疗4周时分别为（41.26±17.92）分、（47.13±18.35）分,治疗后3个月时分别为（33.67±17.77）分、（39.03±16.50）分］均较治疗前有一定程度下降,并且上述时间点移植组患者UPDRS评分均显著低于对照组水平,组间差异均具有统计学意义（P<0.05）;在整个治疗过程中未观察到移植组患者出现严重不良反应。另外移植组患者在治疗4周及治疗后3个月时,其外周血液中VEGF及脑脊液中IL-10表达均较治疗前明显增强,脑脊液中TNF-α表达则较治疗前明显降低。 结论自体骨髓间充质神经干细胞移植可促进帕金森病患者神经功能恢复,且治疗过程中未发生明显不良反应,安全性较好,该疗法值得临床进一步研究、推广。     

自体骨髓基质细胞源神经干细胞移植治疗持续性植物状态

背景：前期动物脑干损伤模型实验中观察到骨髓基质细胞源神经干细胞移植后对脑干损伤具有趋化作用。 目的：观察骨髓基质细胞源性神经干细胞移植治疗持续性植物状态的可行性及临床效果。 设计、时间及地点：自身对照观察实验。于2002—10／2006-12在解放军北京军区总医院神经外科进行。 对象：选择持续性植物生存患者45例，年龄3．5～56．0岁，男28例，女17例。方法：患者入院后进行意识指数评分、各项术前常规检查、脑电图、听觉诱发电位检测。取患者自体骨髓20～30mL。分离出骨髓基质细胞，再经过扩增及预分化处理后。将骨髓源神经干细胞制成10^9L^-1浓度。经开颅或立体定向及导管介入将骨髓基质源神经干细胞植入脑内特定区域，靶区为损伤脑区皮质、室管膜下区、纹状体区、丘脑底核或患侧大脑中动脉、椎动脉。 主要观察指标：3-4月后检查记录昏迷指数、脑电图、听觉诱发电位，并与治疗前进行对比。 结果：全部患者干细胞移植后，生命指征均平稳。5例有短时发热，经对症处理体温恢复正常。3-4个月后随访复查，患者意识（昏迷）指数、脑电图、听觉诱发电位均明显改善。 结论：骨髓基质细胞源性神经干细胞移植治疗战创伤性脑损伤及其后遗症，具有促进中枢神经系统组织及功能恢复的作用。     

干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化的可能机制

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种运动神经元病,可侵犯脊髓前角、脑干及皮质运动神经元等,而致上下运动神经元合并受损。ALS人群患病率(0.8～7.3)/106,年发病率约(0.2～2.4)/106,男女之比为(1.4～2.5):1,平均存活时间一般为31～43个月[1]。ALS主要为散发型,5%～10%为家族型,在20%的家族型患者中,有明确的SOD1基因突变。关于ALS的病因假说主要包括兴奋性氨基酸假说、遗传基因假说、自体     

骨髓基质细胞条件液联合神经干细胞移植对帕金森病大鼠行为认知功能的影响:效果优于单纯神经干细胞移植吗?

背景:将骨髓基质细胞和神经干细胞分别单独移植于帕金森病模型鼠脑内已取得良好效果,但尚未见联合移植的报道.目的:观察骨髓基质细胞条件液与神经干细胞联合移植对帕金森病模型大鼠行为认知功能的影响,并与单纯神经千细胞移植效果进行比较.方法:用Neurobasal+B27培养3～6代的骨髓基质细胞24 h后,收集并离心上清液.即为骨髓基质细胞条件液.体外分离培养大鼠神经干细胞后,行BrdU标记.55只大鼠随机取8只作为正常组,剩余47只采用它体定向仪单侧黑质致密部和腹侧被盖区注射6-陉荩多巴胺建立帕金森病动物模型.32只造模成功,随机分为3组,选取右侧纹状体两个坐标点为移植点,单纯神经干细胞组每点注入神经千细胞悬液5 μL,联合组每点注入神经干细胞悬液+骨髓基质细胞条件液5 μL,模型组不注入任何液体.观察帕金森病大鼠旋转行为的改变,通过水迷宫试验对大鼠认知功能进行评价,免疫组织化学染色检测黑质区酪氨酸羟化酶蚩白的表达及移植区BrdU的表达.结果与结论:与模型组比较,移植后1～8周单纯神经干细胞组、联合组大鼠旋转次数均显著减少(P<0.01),移植后第4,8周单纯神经干细胞组、联合组大鼠逃避潜伏期均明显缩短(P<0.05),在平台象限的游泳时间百分比、游泳距离百分比、穿越平台次数均明显增加(P<0.05):后2组间各指标比较均无明显差异(P>0.05).移植后第8周,各组大鼠6-羟基多巴胺注射侧黑质区酪氨酸羟化酶阳性神经元和神经纤维襄达基本缺失:单纯神经干细胞组、联合组移植区可见一定数量的BrdU阳性细胞表达.多数位于针道刚近.部分细胞沿胼胝体迁移.提示骨髓基质细胞条件液与神经干细胞联合移植能改善帕金森病模型大鼠的旋转行为和认知能力,与单纯神经千细胞纹状体移植的效果基本相似.