从马兜铃酸含量影响因素探讨含马兜铃酸中药的风险控制

马兜铃酸广泛地存在于马兜铃科马兜铃属Aristolochia和细辛属Asarum等植物中,由于具有很强的肾脏毒性和对泌尿系统的致癌性而引起了广泛关注。我国于2003—2004年禁止关木通、广防己和青木香的使用,其他的含马兜铃酸中药均按照处方药管理使用。该文检索了近十年发表的有关马兜铃酸含量分析的文献,提示细辛属Asarum药材尤其是其根和根茎中的马兜铃酸含量较低,含细辛的中成药多数未检出马兜铃酸Ⅰ,个别中成药品种可检出微量马兜铃酸Ⅰ。而马兜铃属Aristolochia药材如马兜铃、朱砂莲、寻骨风等药材中的马兜铃酸含量相对较高,含这些药材的中成药马兜铃酸含量研究文献较少。影响中药材及中成药中马兜铃酸含量的因素较多,包括药材的使用部位、药材的产地、炮制方法、提取工艺等。建议重视含马兜铃酸中药尤其是马兜铃属Aristolochia中药的毒性,对相关的饮片和中成药的使用要慎重。加强含马兜铃酸中药的基础研究,选择合适的产地、炮制方法及提取工艺,同时加强相关中药材、饮片及中成药中马兜铃酸含量的监测,以降低用药风险,保证临床用药安全。     

马兜铃酸类成分研究进展

马兜铃酸类成分是具有硝基菲结构母核的一类化合物,主要存在于马兜铃科马兜铃属及细辛属植物中。自上世纪90年代马兜铃酸肾毒性首次报道以来,其安全性问题一直备受关注与重视,我国自2003年起已禁用马兜铃酸含量高的关木通、广防己和青木香等药材。但是,一些马兜铃酸成分含量低的许多中药品种仍在使用,鉴于马兜铃酸类成分明确的肾毒性、致癌致突变等危害,有必要进一步加强相关产品的风险评估。因此,本文对马兜铃酸类成分信息、毒性作用、检测方法、标准收载及限度规定等研究现状进行了调研、总结与分析,为其准确定性、定量以及标准规定提供了理论基础,同时也为有关产品的风险控制与安全使用提供了科学依据,有利于更好地保障人民用药安全。     

3种马兜铃酸和2种马兜铃内酰胺在北细辛、华细辛及汉城细辛不同部位的分布及含量分析

目的 考察3种马兜铃酸和2种马兜铃内酰胺在《中华人民共和国药典》（简称“《中国药典》”）收载的北细辛、华细辛及汉城细辛不同部位中的分布和含量。方法 采用HPLC-DAD测定北细辛、汉城细辛和华细辛的果、叶、根及根茎中马兜铃酸I等3种马兜铃酸和2种马兜铃内酰胺的含量,并以LC-MS检测细辛根及根茎中马兜铃酸I是否存在。结果 通过对30份细辛果、97份细辛叶和97份细辛根及根茎样品检测的结果表明：3种细辛的果中均分布较高含量的马兜铃酸I（0.095-2.200 mg ?g-1）、9-羟基马兜铃酸I（0.012-0.103 mg?g-1）、马兜铃内酰胺I（0.025-0.147 mg?g-1）和马兜铃内酰胺II（0.120-0.144 mg?g-1）,未检测到马兜铃酸II;3种细辛的叶中（除了2份样品）均分布有马兜铃酸I,含量为0.010-0.140 mg?g-1,其它4种成分未检测到;HPLC法在细辛根及根茎的97份样品中均未检测到3种马兜铃酸和2种马兜铃内酰胺中的任何1种,但经过灵敏度更高的LCMS检验,所测定的4份细辛根及根茎样品中均分布极微量的马兜铃酸I（0.4-2.4 μg?g-1）。结论 本研究通过检测大量的细辛采集样品和多省市的细辛商品,报道了3种马兜铃酸和2种马兜铃内酰胺在《中国药典》收载细辛不同部位中的分布和含量情况,为《中国药典》（2005年版）把细辛药用部位由“全草”修订为“根及根茎”而保证细辛的临床用药安全提供了科学数据的支撑。     

细辛的化学成分、药理及毒理研究进展

细辛是我国的一味传统中药,已有2 000多年的用药历史,历代本草多有收录,具有解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮的功效,至今仍在临床上广泛用于治疗感冒、新型冠状病毒肺炎、哮喘、过敏性鼻炎、目痛、头痛、牙痛、口腔溃疡、湿疹等病证。现代药理研究显示细辛具有解热、抗炎、止痛、抗菌、抗病毒、止咳平喘、抗过敏等多种作用。细辛具有多种化学成分,其中挥发油,既与散寒解热、止痛抗炎、抗过敏等功效相关,也是其毒性成分。细辛中还含有木脂素类、黄酮类、酰胺类、生物碱、菲类等非挥发油类成分在调节免疫、抗炎止痛、强心扩血管等方面发挥重要作用。其中的菲类化合物主要为马兜铃酸类物质,如马兜铃酸Ⅳa和马兜铃内酰胺Ⅰ,马兜铃酸Ⅳa具有显著抗炎作用。细辛的毒性和黄樟醚和马兜铃酸类成分有关,还受制备方法、剂量、产地、采集时间、药用部位、煎煮时间等多种因素影响,临床应用时应综合考虑。笔者通过检索国内外相关文献,针对细辛的化学成分-药理作用-毒理作用相关性,马兜铃酸、黄樟醚等成分的安全性研究进行了综述,旨在探究细辛的化学成分、药理毒理作用,提供客观认识细辛安全性的新视角,为细辛的临床合理用药、产品风险防控、药品科学监管等提供参...     

HPLC测定不同产地和品种细辛药材中马兜铃酸的含量

细辛为马兜铃科植物北细辛Asarum heterotropoides Fr.Schm idt var.mandshuricum(Maxim.)k itag.、汉城细辛Asa-rum sieboldiiM iq.var.seoulense Nakai或华细辛AsarumsieboldiiM iq.的干燥全草。首载于《神农本草经》,具有良好的散寒止痛,温肺化饮,宣通开窍等作用,是医家手中除疾去痼的常用药。但随着马兜铃酸肾毒性在国际社会引起的轩然大波,细辛已被美国FDA列为“可能混杂有马兜铃酸的植物药物”,使用受到了限制,国内含有细辛药材的新药注册,也得到国家药品审评中心的关注。为了更好地合理使用细辛,我们采用了HPLC法对不同来源的…     

含有马兜铃酸的中成药情况分析

1999年7月,英国报道了2个因治疗风湿症而服用中成药造成肾中毒的案例。他们服用的中成药中检出了马兜铃酸,它是一个已知的肾毒素。马兜铃酸普遍存在于马兜铃属Aristolochiaspp .、细辛属Asarumspp .中。在这之前,比利时也报道了一系列的后期肾病病例,患者服用了一种叫“苗条丸”的中药用于减肥,而医生误把粉防己Stephaniatetrandra(不含马兜铃酸)用成了马兜铃科的广防己Aristolochiafangchi,造成了间质肾纤维化,他们称之为“中     

马兜铃酸肾毒性的研究进展

马兜铃酸（AA）为硝基菲类有机酸类化合物,是马兜铃、关木通、细辛、广防己等植物的主要成分。马兜铃酸药理作用广泛,有抗感染、抗癌、增强细胞免疫及终止妊娠等功能。目前,含有马兜铃酸的中药或中成药广泛应用于风湿及泌尿系统等多种疾病,由于服用含有马兜铃酸成分的中药而引起的肾脏损害报道日益增加,马兜铃酸。肾毒性作用越来越受到人们的重视。本文总结了近年来马兜铃酸化学结构、毒理作用基础及临床研究,并对其肾毒理作用机制进行综述,使其为临床合理应用含有马兜铃酸的中药或中成药制剂提供参考。通过设计安全有效的药用剂型,严格控制用药剂量和时间,避免长期或大剂量服用,预防并减少毒性作用,将使该药在临床上得到更广泛应用。     

细辛不同部位马兜铃酸A的含量测定

目的:考察细辛不同部位应用的合理性。方法:用高效液相测定细辛不同部位马兜铃酸A的含量。结果:细辛药材根及根茎中不含马兜铃酸A或含量极低,叶中均含马兜铃酸A,含量稍高。结论:细辛以根及根茎入药比全草入药更好,与在古代细辛以根入药相一致。     

含马兜铃酸药物对肾损害及防治

马兜铃酸是植物界发现的第一个硝基化合物,是马兜铃科植物中所含的共同成分。马兜铃科植物广泛分布在热带和亚热带地区,全世界有200多种,我国有40余种。早在1964年,我国的吴松寒首次报告了2例病人因服用大剂量木通,导致急性肾功能衰竭〔1〕,但未引起关注。1993年,比利时学者发现2例女性服中草药减肥治疗后出现肾损害现象,经薄层色谱仪分析,减肥胶囊中含马兜铃酸。近些年来,又不断出现某些含马兜铃酸中草药及成药引起肾脏损害的临床报道,引起公众对用药安全的关注。1含马兜铃酸的中草药及成药中国(2000)版药典和国家药品标准收载的已明确含马…     

马兜铃酸的测定方法现状分析

马兜铃酸是一类广泛存在于马兜铃科植物中的含有硝基的菲类有机酸,近年来,国外不断有报道证明该为成分有肾毒性,可引起肾间质纤维化,许多国家采取了禁止或限制使用马兜铃科中药的措施,这使中药的安全性受到了很大质疑。马兜铃科药用植物在我国的使用广泛,加之马兜铃科许多植物名称混淆,药材混用现象严重,为确保临床用药的安全有效,对于那些可能含有马兜铃酸的药用植物及制剂必须进行严格的控制。为此,选择既符合检出限度的要求又方便可行的马兜铃酸测定方法尤为重要,马兜铃酸的测定方法很多,不同方法对于马兜铃酸测定的结果有很大差别。为此…     

含马兜铃酸中药减毒的研究进展

含马兜铃酸的植物世界上有600余种,在中国有65种被用于治疗疾病。由于发生“马兜铃酸肾病”事件,1994年,法国率先禁售含马兜铃酸的中药,此后多国陆续对含有马兜铃酸的中草药发出禁令,可见,开展对含马兜铃酸中药的去毒和减毒研究非常必要。从炮制、配伍、育种几个方面对含马兜铃酸中药减毒的研究进展进行综述,以期为含马兜铃酸类中药的应用提供理论依据。     

中药马兜铃对实验性大鼠肾损害的研究

目的 :观察马兜铃对大鼠肾损害的特征及生化指标改变 ,探索其发病机理。方法 :用马兜铃水煎剂(30g/kg·d-1)Wistar大鼠灌胃 ,建立大鼠马兜铃酸肾病 (AAN)实验模型 ,监测灌胃后尿量 (U)、尿蛋白排出量 (Up ro)、血红蛋白 (Hb)、尿素 (BU)、肌酐 (SCr)指标和肾组织的动态变化 ,并与对照组比较。结果 :生化指标 :①U(ml) :灌胃后第 3d与对照组比较明显增多 ,P <0 0 0 2 ,至第 14w开始回降P <0 0 5 ,17w恢复到对照组水平 ,P >0 0 5 ;②Upro(g/d) :灌胃后第 3d与对照组比较明显升高 ,P <0 0 0 1,第 3w达高峰 ;③Hb(g/L) :灌胃后第 3w与对照组比较降低 ,P <0 0 5 ,第 12w降至最低点 ,P <0 0 1;④BU (mmol/L) :灌胃后第 1w与对照组比较升高 ,P <0 0 5 ,第11w及第 2 0w出现两个高峰 ,P <0 0 1～ 0 0 0 1;⑤SCr(μmol/L) :灌胃后第 10w突然升高并达高峰 ,与对照组比较P <0 0 0 1,随后下降 ,至第 14w降至正常 ,P >0 0 5 ,第 2 4w再次升高 ,P <0 0 0 1。肾脏病理改变 :①肾小管 :早期上皮细胞肿胀、变性、坏死 ,基底膜裸露 ;晚期小管灶性萎缩 ,可见小管基底膜增厚。②间质 :可见炎性细胞浸润 ,早期随时间增加 ,第 13w时最严重 ,以后逐渐减少。 2 4w时偶见间质纤维化。③血管 :血管改变呈进行性 ,早期为     

从马兜铃酸问题看中药国际化

本文综述了目前国际界较敏感的停止进口含马兜铃酸(aristolochic acid,简称AA）的中药材（广防已、关木通等）的原因和背景,提出运用道地药材理论,研究安全使用的方略,建议用马兜铃酸肾病AAN（Aristolochic Acid Nephropathy)来取代中药肾病CHN（Chinese Herb Hephropathy),因为不是所有的中药都会引起肾病,不能跟随西方人使用扩大的,不够严密准确的术语。     

Kinetics of aristolochic acid I after oral administration of Radix Aristolochiae or Guanxinsuhe preparation in canines

Ethnopharmacological relevance

Aristolochic acid I (AAI), a major component derived from Aristolochia species, which have been known for a long time and remain in use today, particularly in Asia and Central America. It has been confirmed to induce a type of so-called aristolochic acid nephropathy (AAN) and involved in the development of Balkan endemic nephropathy (BEN).

Aim of the study

To investigate the kinetic of AAI in beagle dogs after single-dose oral administration of Radix Aristolochiae or its preparation, Guanxinsuhe, as well as the effects of compound compatibility in traditional Chinese medicine on the pathologic processes of AAN.

Materials and methods

Beagle dogs were orally administrated Radix Aristolochiae (0.3 g/kg/day), Guanxinsuhe preparation (0.9 g/kg/day) (with an identical dosage of AAI), and empty capsules respectively for 180 days. Canines (n=2) were euthanized on day 90, 180, 210, HPLC was established to determine the AAI level in plasma and the kinetic behaviors of AAI in dogs were elucidated after single dosing. Hematoxylin and eosin (H&E)-staining was applied for histopathologic examination to evaluate the pathological status of kidneys.

Results

Compared to canines with Radix Aristolochiae treatment, the Cmax, AUC, Tmax, and t_1/2β of AAI in Guanxinsuhe preparation group were elevated, while t_1/2α of AAI was decreased. The results indicated the co-existing components in Guanxinsuhe preparation could increase the absorption, accelerate the distribution, but delay the absorption and elimination of AAI. After long-term dosing, animals treated with Radix Aristolochiae were found with more severe renal impairment and higher AAI level in plasma.

Conclusions

It was demonstrated that the compound compatibility in Guanxinsuhe preparation can affect the kinetic process of AAI and attenuate the toxic effect on kidney when the duration of treatment was prolonged.     

代谢酶在马兜铃酸肾病中的作用

马兜铃酸(aristolochic acid,AA)是马兜铃酸肾病(aristolochic acid nephropathy,AAN)的致病因素,已受到国际上的高度重视,有关AA肾毒性机制的研究目前已成为毒理学领域的研究热点之一。马兜铃酸Ⅰ(AAI)是马兜铃酸的主要毒性成分,氧化和还原是AAI体内快速清除必不可少的代谢过程。参与AAI氧化还原的代谢酶及此代谢过程在AAN中的作用取得了重大进展,因此对相关的研究结果进行综述,为进一步深入研究AAI肾毒性机制提供参考。     

马兜铃酸I药动学研究进展

马兜铃酸I在体内吸收迅速,分布迅速,大多数实验表明其体内分布呈一室模型,少量实验呈二室模型,马兜铃酸I的消除与其给药剂量有关,低剂量组消除较快,高剂量组消除较慢。马兜铃酸I药动学特征可能决定了其蓄积毒性的产生。     

新藤黄酸体内外抗肿瘤作用研究

目的 初步探讨新藤黄酸的体内外抗肿瘤作用.方法 采用MTT方法观察新藤黄酸对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用;采用4、8、16、32 mg/kg剂量新藤黄酸作用于人肿瘤裸小鼠(BALB/c-nude)模型,观察新藤黄酸的体内抗肿瘤作用.结果 MTT法显示新藤黄酸对培养的人肿瘤细胞(人结肠癌细胞HCT-8、人肝癌细胞Bel-7402、人胃癌细胞BGC-823、人非小细胞肺癌细胞A549、人卵巢癌细胞A2780)增殖有一定的抑制作用,作用72 h的IC50在1.75～3 μmol/L;8、16、32 mg/kg新藤黄酸iv给药,对人非小细胞肺癌A549细胞肿瘤移植的模型小鼠有一定的抑制肿瘤增长作用(P＜0.05).但4～16 mg/kg剂量的新藤黄酸iv给药,对人肝癌Bel-7402肿瘤模型的抑制生长作用不明显.结论 新藤黄酸能够抑制培养的肿瘤细胞生长;iv给药时对A549细胞肿瘤移植的模型小鼠肿瘤增殖有明显的抑制作用.     

防己类药材中马兜铃酸Ⅰ和总生物碱的含量测定

采用薄层扫描法测定马兜铃科防己类药材广防己,异叶马兜铃,穆坪马兜铃,大叶青木香和耳叶马兜铃中马兜铃酸I的含量,并以酸性染料比色法测定粉防己和木防己中总生物碱的含量。     

甘草酸和泼尼松对慢性马兜铃酸肾病大鼠肾脏组织病理及超微病理改变的影响

目的 通过建立大鼠慢性马兜铃酸肾病（AAN）动物模型,观察甘草酸、泼尼松对慢性AAN肾损害的干预作用。方法 雄性Wistar大鼠98只,SPF级,随机分为4组：正常对照组20只,模型组、甘草酸组、泼尼松组每组26只;实验组按马兜铃酸（AA）20mg／（kg·d）关木通浸膏灌胃,正常对照组灌胃等体积饮用水;2h后按分组灌胃给药：甘草酸25nag／（kg·d）,泼尼松3．15mg／（kg·d）;正常对照组、模型组灌胃饮用水。各组每周测量体重,于第4、8、12周测定相关肾功能指标;取肾组织进行形态学检查。结果 随着喂饲时间延长,正常对照组大鼠体重稳定性增长,而马兜铃酸给药各组体重增长缓慢。马兜铃酸用药后各组血肌酐／体重水平明显增高,甘草酸组、泼尼松组血肌酐／体重水平显著降低。肾脏组织形态学改变：甘草酸、泼尼松治疗组形态结构损害程度较模型组（纤维化程度约30％）轻微,纤维化程度约15％～20％。电镜结果：马兜铃酸可引起肾小管上皮细胞损伤、变性、坏死,线粒体等细胞器损伤明显,有细胞核变异。甘草酸、泼尼松组以小管损伤为主,线粒体等细胞器正常,细胞核变异少见,间质胶原纤维较少。结论 甘草酸、泼尼松对大鼠慢性马兜铃酸肾损害有一定的保护作用,能降低血肌酐,改善肾功能,在一定程度上减轻马兜铃酸造成的肾组织形态学改变,并减少肾间质纤维化程度。     

利用炮制技术去除关木通毒性成分的方法学研究

目的:根据马兜铃酸的化学性质,借鉴传统中药炮制经验,对去除马兜铃酸的炮制方法学进行研究。方法:以关木通为研究对象,马兜铃酸A为指标,采用正交试验等方法对关木通的碱制和醋制工艺进行优化。结果:确定了关木通的炮制工艺为以0.1mol·L^-1碳酸氢钠多次浸泡后醋制的方法。炮制过程中温度对毒性成分的去除率影响较大。不同含量的关木通在实验室小试炮制中,毒性成分去除率在90%以上,10批中试毒性成分的去除率在80%以上,使马兜铃酸A的含量降低到0.35-0.60mg·g^-1。马兜铃酸在药材中部分是盐的形式存在的。结论:该炮制新工艺能够选择性的去除关木通中的绝大部分毒性成分,达到了去毒的目的。