多作用点乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展

阿尔茨海默病(AD)又名早老性痴呆,是中老年人群中最常见的痴呆形式。主要临床表现为记忆能力减退,持续性认知能力下降以及运动障碍等,并伴随有一系列精神病症状。AD的3个神经病理学特征为:以β2淀粉蛋白(Aβ)为沉积核心的老年斑,细胞内高度磷酸化的微管蛋白组成的神经元纤维缠结和前脑基底部胆碱能神经元的退化和丢失[1]。在胆碱能假说(cholinergic hypothesis)提出后,人们想出了一系列治疗AD办法:使用乙酰胆碱前体药物,M和N受体激动剂以及乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂等[2]。到目前为止,用于临床治疗AD的主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE…     

来源于天然产物的乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展

乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病、运动失调、重症肌无力等多种神经系统疾病,按来源可分为化学合成和天然产物两大类,而天然产物是其重要来源.综述来源于植物、微生物及动物并具不同结构类型的乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展.     

基于双中心理论的乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展

双中心理论早就应用于一些受体中 ,例如胆碱能烟碱受体双中心假说在 5 0年前就已提出 ,并依此设计出许多对称的双季铵盐化合物 ,例如氯化琥珀胆碱 (ｓｕｃｃｉｎｙｌｃｈｏｌｉｎｅｃｈｌｏｒｉｄｅ,1 ) [1 ] 、氯化美斯的明(ａｍｂｅｎｏｎｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅ,2 )及箭筒毒碱 (ｔｕｂｏｃｕｒａｒｉｎｅ)、肌安松 (ｐａｒａｍｙｏｎ)等。　　1 982年 ,Ｅｒｅｚ等[2 ] 发展了阿片受体的双中心理论 ,设计并合成了Ｐ Ｘ Ｐ形式的双分子化合物 ,其中Ｘ代表直链烃基 ,Ｐ为原活性化合物。并用实验证实了活性和链长的关系 ,确定两个活性中心有…     

乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

寻找新的中枢拟胆碱药尤其是乙酰胆碱酰酶抑制剂是治疗早老年痴现研究的重点之一。本文概述了乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展及其作用机制。     

乙酰胆碱酯酶抑制剂微量筛选模型的比较研究

目的为新药发现阶段乙酰胆碱酯酶(acetylcholinest-erase,AChE)抑制剂的筛选提供实用的微量筛选方法。方法分别以电鳗AChE、大鼠大脑匀浆、蛇毒AChE为酶源,以96孔板为载体,在生理pH值和温度的条件下,用正交试验法研究酶浓度、底物浓度、反应时间、显色剂浓度对酶反应速率的影响,确定酶反应最佳条件。在研究样品溶媒DMSO对酶反应的影响和SDS终止酶反应的效果后,最终确定筛选模型运行条件并对492种贵州民族药植物提取物进行筛选研究。结果采用上述3种酶源均成功构建了微量化的AChE抑制剂筛选模型。筛选结果表明,电鳗AChE有较高的筛选灵敏度,而蛇毒AChE的筛选结果则与大鼠大脑匀浆的筛选结果有较好的一致性。结论以上述3种具有代表性的酶源构建的AChE抑制剂微量筛选模型均具备了简便、快速、可靠、经济、灵活的优点。其中电鳗AChE最适合用于新药发现阶段粗提物样品的筛选,而高纯度的蛇毒AChE更适合用于从化合物库中大规模筛选AChE抑制剂。     

微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂F99-909A的研究

研究利用丁酰硫代胆碱和二硫二硝基苯甲酸为底物和显色剂，建立一种精确、快速的高通量筛选微生物代谢产物来源的乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂的体外筛选模型。利用此方法从2300株真菌中筛选到一株阳性菌株F99-909．该菌株的发酵液经有机溶剂提取、ODS柱层析及HPLC制备分离，得到一个活性化合物F99-909A，该化合物对乙酰胆碱酯酶的IC50为9．5μmol／L。通过对该化合物的紫外、红外、质谱、核磁等理化分析，得知该化合物与已知化合物radiclonic acid结构相同。但该化合物对Ache的抑制活性至今未见报道。     

基于他克林的多靶点乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)是目前治疗阿尔采末病(Alzheimer’s disease,AD)的一个重要靶点。其中基于他克林的二联体(dimeric)和杂合体(hybrid)的研究得到广泛重视。设计思路正由同时结合AChE双位点提高抑制活性和选择性转变为针对AD多靶点定向作用的开发。该文综述了基于他克林的二联体或杂合体的抗AD研究进展及对其展望。     

乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他酶用于早老性痴呆

利在１９７２年，苏联研究人员发现，生物碱加兰他敏（Ｇａｌａｎｔｈａｍｉｎ）可消除东莨菪引起的小鼠遗忘症。这项观察在１９７７年为临床所证实。自１９８６年以来，这个可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂加兰他酶，被用于早老性痴呆患者的临床试验。它的特点是有利的药物动力学和良好的耐受性。     

2-苯氧茚酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的3D-QSAR研究

目的研究2-苯氧茚酮类乙酰胆碱酯酶抑制剂的三维定量构效关系。方法采用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数分析法(CoMSIA)对结构与活性的关系进行研究。结果CoMFA模型表明立体场和静电场对活性的贡献分别为0.805和0.195;CoMSIA模型阐明疏水场和氢键场对活性也有一定的影响。结论两种3D-QSAR模型都显示出相当高的预测能力,CoMFA和CoMSIA的交叉验证值q2分别为0.881和0.918,通过对两种3D-QSAR模型等势图的分析,可为开展进一步的药物设计和结构优化提供理论指导和依据。     

微生物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂N98-1021A的研究

本研究分别以丁酰硫代胆碱和二硫二硝基苯甲酸为底物和显色剂 ,建立了一种准确、快速的高通量筛选微生物代谢产物来源的抑制剂的体外筛选模型。利用此方法从 2 14 1株放线菌中筛选到一株阳性菌株N98 10 2 1,该菌株的发酵液经有机溶剂提取、ODS柱层析及HPLC制备分离 ,得到一个活性化合物N98 10 2 1A ,该化合物对乙酰胆碱酯酶的IC50 为 2 0 μmol/L ,经酶抑制动力学分析 ,该化合物为乙酰胆碱酯酶的非竞争性可逆抑制剂。通过对该化合物的紫外、红外、质谱、核磁等理化分析 ,得知该化合物与terferol结构相同。但该化合物对乙酰胆碱脂酶的抑制活性至今未见报道。     

纯化的抗乙酰胆碱酯酶单克隆抗体对乙酰胆碱酯酶活性的影响(英文)

本文研究了Balb/c小鼠杂交瘤细胞分泌的抗乙酰胆碱酯酶单克隆抗体对电鳐电器官乙酰胆碱酯酶催化反应的影响及其机理。小鼠腹水抗体经蛋白A琼脂糖亲和层析分离纯化,达到聚丙烯酰胺凝胶电泳纯。酶联免疫吸附试验检测了11株单克隆抗体,滴度在1:5000～1:300 000范围内。在以乙酰胆碱为底物的催化反应中,3F3、2G8及1H11三株杂交瘤分泌的单克隆抗体对乙酰胆碱酯酶活性有明显的抑制作用,抑制作用随单克隆抗体用量的加大而增强。但在以乙酰靛酚为底物的催化反应中,仅3F3显示抑制作用。因而推论,3F3作用在乙酰胆碱酯酶的活力中心,而2G8及1H11可能作用在活力中心的邻近部位.乙酰胆碱酯酶的活力中心不仅是酶的催化部位,而且也是酶分子上的一个抗原决定簇.乙酰胆碱酯酶活力中心具有催化及诱导抗体产生的双重功能.     

柴胡皂甙和黄酮对血浆乙酰胆碱酯酶抑制作用的动力学研究

柴胡皂甙和黄酮对血浆乙酰胆碱酯酶50%抑制率时的药物浓度分别为44.2±3.7μg/ml和30.3±2.4μg/ml,两者混用时为26.0±1.8μg/ml。这两种药用成分对乙酰胆碱酯酶均呈现竞争—非竞争型混合抑制作用。     

微量电鳐乙酰胆碱酯酶抑制法测定低剂量梭曼浓度

微量电鳐乙酰胆碱酯酶抑制法测定低剂量梭曼浓度刘星，陈起展梭曼是一种能对机体内乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）强烈抑制而产生毒性的有机磷化合物。我们在Ｈａｍ－ｍｏｎｄ［１］等建立的微量ＡＣｈＥ抑制法测定微量有机磷毒剂浓度基础上改进，建立了一种新型的测定方法，其...     

荔蝽中乙酰胆碱酯酶活性与自然抗药性的关系

本文研究了荔蝽头部乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的季节性变化与自然抗药性的关系,以及敌百虫对AChE的影响,同时运用聚丙烯酰胺凝胶电泳的方法,探讨了荔蝽酯酶同功酶的变动情况。结果表明:荔蝽正常成虫头部AChE活性在新羽化成虫中最高,比活力达3.5μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质,越冬期最低,仅1.17μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质,到生殖期又上升为2.67μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质。经敌百虫处理后,在新羽化成虫期和生殖期AChE活性有明显被抑制现象,其比活力分别为2.21μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质和2.04μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质,而在越冬期AChE活性几乎不受敌百虫影响,为1.24μmol min~(-1)mg~(-1)蛋白质,同功酶谱也显示AChE在不同季节中无明显变化。     

乙酰胆碱酯酶及其抑制剂的研究进展

阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ‘ｓｄｉｅａｓｅ,ＡＤ）为一类比较复杂的认知功能障碍性疾病,是引起老年性痴呆和行为功能异常的主要原因,胆碱能假说为ＡＤ的治疗提供第一个理论,即通过加强胆碱能传递率来预防和治疗,在缓解胆碱能的缺损和改善病人症状方面,乙酰胆碱酯酶的抑制是目前最成功的方法,本文介绍乙酰胆碱酯酶的分子类型,基因结构和作用机理,以及乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展,其中酶抑制剂可以按结构类型划分     

血浆中游离梭曼的电鳐乙酰胆碱酯酶抑制测定法

梭曼是一种对体内乙酰胆碱酯酶 (ＡＣｈＥ)有强烈抑制作用的有机磷化合物。由于梭曼毒性强且在体内降解迅速 ,国外目前主要通过大进样量气相色谱或气 质联用方法来检测[1,2 ] ,其优点是 :(1)灵敏度较高 ,如检测下限可达1 5 ｐｇ/ｍｌ血浆 ;(2 )可以将梭曼的 4个异构体分开 ,以便研究各异构体在体内的动力学过程。不足之处是 :检测设备价格昂贵 ,样本的预处理过程比较繁琐 ,检测时间较长 ,不适合临床上对毒剂浓度的快速检测。基于ＡＣｈＥ活性抑制测定有机磷毒剂浓度的文献也有报道 ,优点是灵敏、简便[3 ] 。然而 ,该法在检测血浆中残留梭曼…     

治疗阿尔茨海默病的合成类AChEI研究进展

阿尔茨海默病（Alzheimerdisease,AD）,是一种以慢性、进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病,主要病理特征表现为老年斑、神经元纤维缠结和神经元丢失,严重影响患者的认知、记忆、语言功能、以及个人生活能力和情感人格等。病理学研究发现,AD患者脑内胆碱能活性降低是认知记忆功能障碍的主要原因,提高脑内乙酰胆碱（ACh）水平可以改善AD患者的症状。     

脑乙酰胆碱分析技术研究进展

乙酰胆碱(ACh)存在于全身的神经组织中,而脑中的ACh尤为重要,它是传导联络大脑神经元的一种主要物质,是多重神经系统学习和记忆过程的重要神经递质。人体缺少ACh则会加速脑细胞的衰老,使记忆力显著下降,甚至导致老年痴呆。有越来越多的证据表明ACh在学习和记忆过程中起着关键作     

48种中药材的乙酰胆碱酯酶抑制活性研究(英文)

乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂是治疗阿尔茨海默病的一个重要策略。本研究对48种中药材的乙醇提取物和水提取物进行了体外AChE抑制活性的筛选,微板测试法结果表明28种中药材的乙醇提取物和11种中药材的水提取物具有AChE抑制活性。其中,香薷、益智仁、生地黄和荷叶乙醇提取物的AChE抑制活性最强,它们在终浓度为0.1mg/mL时的抑制活性分别为(68.63±1.12)%,(44.49±3.66)%,(43.78±4.76)%和(42.63±8.31)%。薄层色谱–生物自显影的方法亦证明了这四种中药材具有抑制AChE的活性成分。本实验结果为治疗阿尔茨海默病中药的传统应用提供了部分支持。