Toll样受体-4与脓毒症的研究进展

Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）是病原微生物跨膜信号转导的重要受体，与机体抗感染的天然免疫反应密切相关。Toll样受体-4(Toll-like receptor-4 ,TLR-4)是TLRs家族的重要成员，其作用尤为显著，是识别革兰氏阴性菌内毒素（脂多糖 lipopolysaccharides,LPS）、参与信号转导、诱发感染导致脓毒症链式炎症反应的主要受体。因此，研究TLR-4在脓毒症发病机制中的作用具有重要的意义,可以为早期防治脓毒症开辟新的途径。     

SIGIRR与TLRs信号通路

Toll样受体（Toll like receptors,TLRs）是固有免疫系统中的主要病原模式受体之一,TLRs通路的激活在全身性炎症反应和天然防御免疫中起着重要作用[1]。但是过度的TLR应答会引发抗炎与致炎间的失衡导致机体损伤。     

Toll样受体5在机体免疫反应中的作用

Toll样受体（Toll—like receptors，TLRs）是1997年才发现的机体对病原体侵袭产生先天性免疫应答信号通路中的一类受体，作为TLRs家族成员之一，多年来对TLR5的认识并不多，目前发现TLR5就是机体免疫系统识别细菌鞭毛蛋白的受体。TLR5与鞭毛蛋白结合后，进一步激活核转录因子NFKB而刺激TNF—α、IL-1β 、IL-8等前炎症细胞因子的产生，从而介导机体针对病原菌的先天性免疫反应及炎症反应。     

TLRs介导的炎症信号通路与变应性鼻炎发病机制研究进展

变应性鼻炎(AR)已成为全球性健康问题,人们对于根治该病的需求越来越迫切。目前关于AR炎症发病机制相关信号通路的研究越来越多,其中Toll样受体(TLRs)介导的信号通路与AR相关的研究最多,主要包括TLRs/核因子κB通路、TLRs/髓样分化因子88通路、TLRs/促分裂原活化的蛋白激酶通路、白细胞介素-33/受体瘤变抑制因子2通路、胸腺基质淋巴细胞生成素/OX40配体通路以及高迁移率族蛋白B1/TLR4通路等。TLRs作为与炎症相关的最重要通路之一,也参与其他疾病的发生发展,因此针对TLRs介导的信号通路治疗AR还有待深入研究。     

Toll样受体在大血管病变中作用

Toll样受体,尤其是TLR-2及TLR-4作为介导天然免疫反应的一类跨膜受体蛋白在大血管病变中的作用日益引起关注。目前临床常见大血管病变以动脉粥样硬化为主,Toll样受体可通过多途径影响动脉粥样硬化进程。前期研究发现,糖尿病合并的周围血管病变中,动脉损伤的表现以纤维性病变为主,但当前对于动脉纤维化的诊断及治疗尚缺乏一个统一的标准,原因主要是对动脉纤维化的机理没有一个完整的认识,但Toll样受体对器官纤维化的机制已被广泛证实。该文主要就Toll样受体在动脉粥样硬化、器官纤维化治疗及机理的研究方面做一综述,以期对动脉纤维化进一步研究。     

TLRs信号通路和TLRs的Cross-talk在炎症性疾病中作用的研究进展

Toll样受体（TLRs）是一种重要的模式识别受体（PRR）,主要通过2条信号通路向下游传递信号以发挥免疫学效应。经过下游分子诱导的TLR通过和其他PRR（包括其他TLRs）、免疫分子和蛋白酶类的交叉作用,即Cross-talk,与炎症性疾病的发生发展过程密切相关。TLR信号通路包括MyD88依赖信号通路和MyD88非依赖性信号通路（TRIF通路）,其下游的信号分子肿瘤坏死因子受体相关因子3（TRAF3）和肿瘤坏死因子受体相关因子6（TRAF6）,在引导信号传导方向的过程中起重要作用。TLRs信号通路能完全激活炎症,而TLRs的Cross-talk参与各种炎症性疾病的预后和转归。TLRs的Cross-talk在系统性红斑狼疮、急性肺损伤和脓毒症等炎症性疾病的发生过程中通过增加细胞因子的分泌、激活蛋白酶使免疫细胞过度活化和增强免疫细胞的趋化作用加速相关疾病进程,甚至在炎症末期因机体免疫分子及免疫细胞消耗过度而引发免疫抑制,这阻碍了机体免疫稳态的维持。现对炎症性疾病进程中组织和细胞中TLRs信号通路分子的表达变化及其Cross-talk作用的分子机制进行综述,深入了解TLRs的Cross-talk在炎症发生发展中的作用机制,为治疗炎症性疾病提供新的策略和靶标。     

Toll样受体在大血管病变中作用简

Toll样受体,尤其是TLR-2及TLR-4作为介导天然免疫反应的一类跨膜受体蛋白在大血管病变中的作用日益引起关注。目前I临床常见大血管病变以动脉粥样硬化为主,Toll样受体可通过多途径影响动脉粥样硬化进程。前期研究发现,糖尿病合并的周围血管病变中,动脉损伤的表现以纤维性病变为主,但当前对于动脉纤维化的诊断及治疗尚缺乏一个统一的标准,原因主要是对动脉纤维化的机理没有一个完整的认识,但Toll样受体对器官纤维化的机制已被广泛证实。该文主要就Toll样受体在动脉粥样硬化、器官纤维化治疗及机理的研究方面做一综述,以期对动脉纤维化进一步研究。     

Toll样受体与2型糖尿病的研究进展

业已证实,长期的环境选择可使机体对炎症反应途径、食物摄取管理和日常代谢处于平衡状态,营养过剩将启动免疫反应,增加炎症疾病的易感性,而营养不良又可影响免疫抑制,增加机体对感染的易感性[1].2型糖尿病包括多种代谢紊乱,以胰岛素抵抗和相对胰岛素分泌不足为主要特点;越来越多的研究表明,2型糖尿病包括胰岛素抵抗与炎症相关.Toll样受体（TLRs）是病原体识别受体大家族,可识别病原体相关分子模式,介导自身免疫炎症反应.现笔者就近年来关于2型糖尿病和TLRs的相关性研究进展作一综述.     

Toll样受体通过炎性反应和免疫反应介导心肌纤维化的研究进展

Toll样受体(TLRs)是一类介导固有免疫反应,具有Ⅰ型跨膜蛋白并能识别大量外源性配体的重要受体。TLRs不仅能够抵抗病原微生物的入侵,而且在心肌缺血再灌注性损伤、动脉粥样硬化、高血压等非感染性损伤介导的心肌纤维化过程中发挥着十分重要的作用。文章从免疫反应及炎性反应角度出发,就国内外有关TLRs尤其是TLR4在心肌纤维化中可能作用机制研究进展做一综述,希望能进一步阐明心肌纤维化潜在的发生机制,同时也期许为心肌纤维化的防治提供新的视角。     

Toll样受体在EV71感染发病机制中的作用

肠道病毒71型（Ev71）易致婴幼儿重症手足口病（HFMD）,是近年来儿童发病率最高的传染病,严重的脑干脑炎和神经源性肺水肿是其致死的主要原因。目前EV71精确发病机制尚未阐明,在细胞水平研究发现清道夫受体B族2型（SCARB2）既是EV71病毒受体,也是Toll样受体（TLRs）内源性配体。TLRs作为重要的病原模式识别受体能够识别EV71,与宿主抵抗病毒感染、炎症反应等有直接关系,可能参与介导EV71感染所致混合性拮抗反应综合征（MARS）。现就Toll样受体在EV71感染发病机制中的作用研究现状进行概述。     

Toll样受体与2型糖尿病及其并发症的关系及分子机制

Toll样受体（TLR）是固有免疫系统的一类重要受体,通过识别病原体相关的分子模式诱导机体产生炎性反应,而炎症是2型糖尿病及其并发症的重要病理生理过程.TLR参与2型糖尿病患者的胰岛素抵抗、β细胞功能障碍及并发症的发生和发展,其机制可能包括2型糖尿病患者体内存在的糖脂代谢紊乱持续激活TLR,诱导活性氧和细胞因子产生增加,并最终导致炎性反应.对TLR认识的进一步深入,将为2型糖尿病的抗炎性治疗和免疫干预提供新的思路.     

HIV/AIDS患者外周血白细胞TLR-1、-2、-4和-6表达的初步研究

目的了解HIV/AIDS患者外周血白细胞Toll样受体(TLRs)的表达及其在HIV/AIDS疾病过程中的意义。方法应用流式细胞仪检测20例HIV/AIDS患者和15例健康人外周血多型核粒细胞、淋巴细胞和单核细胞表面TLR-1、TLR-2、TLR-4和TLR-6的表达水平。结果 TLR-1、TLR-2、TLR-4和TLR-6在外周血白细胞表面均有表达,与健康对照组比较,HIV/AIDS患者多型核粒细胞TLR-1[(967.44±215.01)%vs(1 159.51±210.17)%,P=0.014]、TLR-2[(1 614.91±346.66)%vs(2 101.87±236.28)%,P<0.001]、TLR-4[(1 735.31±443.28)%vs(2 539.08±842.96)%,P<0.001]和TLR-6[(1 102.96±259.32)%vs(1 357.36±155.49)%,P<0.001]的表达水平显著降低;淋巴细胞TLR-1[(922.09±271.04)%vs(728.19±184.31)%,P=0.024]、TLR-2[(961.81±419.21)%vs(617.72±2...     

2型糖尿病与认知功能损害

近年研究证实,2型糖尿病已成为认知功能损害的独立危险因素。糖尿病认知功能损害患者主要表现在注意、记忆、思维及电生理、形态学等方面的改变。生活习惯和心理因素是糖尿病认知功能损害较为主要的相关因素。糖尿病认知功能损害发生机制除与代谢障碍有关外,胰岛素抵抗、炎性反应也起着非常重要的作用。     

C型凝集素受体和Toll样受体在子前期重度患者胎盘中的表达

目的分析子前期(PE)患者胎盘组织中C型凝集素样受体家族中DC-SIGN和甘露糖受体(MR)以及Toll样受体(TLR)家族中TLR-2和TLR-4的表达情况。方法采集PE重度患者(PE组,n=20)及正常妊娠妇女(NP组,n=20)的新鲜胎盘标本;采用免疫组织化学技术对胎盘组织中DC-SIGN、MR、TLR-2和TLR-4的表达进行定位分析;采用Western blotting法检测胎盘组织中的DC-SIGN、MR、TLR-2和TLR-4的蛋白表达。结果两组胎盘组织中均有DC-SIGN、MR、TLR-2和TLR-4的表达,主要位于胎盘合体滋养层细胞,在细胞滋养层细胞中亦有少量表达。PE组与NP组比较,胎盘组织TLR-4阳性细胞表达率明显升高(P<0.01);DC-SIGN、MR阳性细胞表达率明显降低(P<0.01,P<0.05),TLR-2阳性细胞表达率的差异无统计学意义(P>0.05)。结论相对于正常晚期妊娠妇女,PE患者胎盘组织中C型凝集素受体DC-SIGN和MR表达减少,TLR-4过度表达;两种受体家族活化平衡失调可能是PE发病机制中的关键环节之一。     

阿托伐他汀对强直性脊柱炎患者外周血单个核细胞体外干预后Toll样受体2、Toll样受体4的表达变化研究

目的：观察天然免疫分子Toll样受体2（TLR-2）、Toll样受体4（TLR-4）在强直性脊柱炎（ankylosing spondyli-tis,AS）患者外周血单个核细胞（peripheral blood mononuclear cells,PBMC）的mRNA水平表达,研究其与AS发病的相关性,并探讨阿托伐他汀是否对AS患者TLR-2、TLR-4的表达有影响。方法：研究对象包括AS活动期患者30例和健康志愿者30例,分别抽取外周静脉血分离单个核细胞,提取细胞mRNA。采用半定量的RT-PCR方法,检测AS患者和健康志愿者外周血单个核细胞中TLR-2、TLR-4的mRNA,通过灰度分析与β-actin相比得到目的基因相对表达水平。分离12例AS活动期患者静脉血外周血单个核细胞体外培养,并给予阿托伐他汀（终浓度为0.01 mmol/L）处理,以自身非处理细胞为对照,24 h后收获细胞,提取mRNA,采用RT-PCR方法,观察阿托伐他汀对细胞TLR-2、TLR-4的mRNA表达的影响。所有数据采用配对t检验。结果：AS患者TLR-2 mRNA的相对表达水平为（1.59±1.43）,较健康志愿者（0.06±0.039）高（P〈0.05）;AS患者TLR-4 mRNA的相对表达水平为（0.60±0.73）,较健康志愿者（0.06±0.039）高（P〈0.05）;阿托伐他汀干预组TLR-2和TLR-4的mRNA表达均低于不干预对照组（P〈0.05）。结论：AS患者PBMC的TLR-2、TLR-4的表达均较健康志愿者高,提示TLR-2和TLR-4可能参与了AS的发病。阿托伐他汀可下调AS患者PBMC的TLR-2和TLR-4的表达,可能是AS新的有价值的治疗靶点之一。     

内源性大麻素抗肺纤维化的作用研究进展

肺纤维化作为临床常见的呼吸系统危重症,病因及发病机制复杂,最终导致呼吸衰竭,严重影响患者的生活质量。在肺组织、支气管平滑肌细胞、内皮细胞存在内源性大麻素和相应的大麻素受体,内源性大麻素与大麻素受体结合后可能通过磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路和TGF-β₁/Smad3信号通路参与调节免疫反应,抑制炎性细胞分泌细胞因子,减轻炎性反应,并且抑制血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶等表达,抑制基底膜增生,发挥抗纤维化作用。文章就内源性大麻素在抗肺纤维化中的作用进行综述。     

厄贝沙坦对糖尿病大鼠心肌损伤中MAPKs信号通路及相关因子的影响

目的观察厄贝沙坦在糖尿病大鼠心肌损伤中发挥的作用,并探讨其对丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)信号通路及其相关因子表达影响。方法雄性SD大鼠50只,随机分为糖尿病4周(DM4W)组、糖尿病8周(DM8W)组、糖尿病8周+厄贝沙坦(DM8W+Ir)组、对照(Con)组、高糖高胆固醇饮食(HC)组,各10只。复制2型糖尿病大鼠模型成功后,DM8W+Ir组给予厄贝沙坦溶液灌胃干预;饲喂第4周时,处死DM4W组大鼠并留取心脏组织标本;饲喂8周后,处死剩余组大鼠。比较各组大鼠空腹血糖、体质量、心体比和左心室质量指数;取大鼠离体心肌行Masson染色观察心肌细胞纤维化改变;ELISA法检测心肌细胞内炎症细胞因子白细胞介素(interleukin,IL)-1β、IL-6、IL-1表达水平;Western blotting法检测心肌组织丝裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1(mitogen-activated protein kinase phosphatase-1,MKP-1)、P38丝裂原激活蛋白激酶(P38 mitogen-activated protein kinase,P38MAPK)、细胞外信号调节激酶(extracellular signal-related kinases,P-ERK1/2)蛋白表达水平。结果HC组大鼠空腹血糖、体质量、心体比、左心室质量指数与Con组差异均无统计学意义(P>0.05),IL-1β、IL-6、IL-1表达水平和MKP-1、P38MAPK、P-ERK1/2蛋白表达与Con组差异亦均无统计学意义(P>0.05)。与Con组、HC组相比,各糖尿病组大鼠Masson染色心肌细胞明显纤维化改变;体质量减轻,心肌细胞内炎症细胞因子IL-1β、IL-6、IL-1表达水平升高,心肌组织MKP-1蛋白表达降低,P38MAPK、P-ERK1/2蛋白表达升高(P < 0.05~P < 0.01);与DM4W、DM8W组比较,DM8W+Ir组大鼠IL-1β、IL-6、IL-1表达水平降低,MKP-1蛋白表达升高,P38MAPK、P-ERK1/2表达蛋白降低(P < 0.05~P < 0.01)。结论厄贝沙坦通过调控MAPKs信号通路发挥改善糖尿病心肌损伤的作用。     

大鼠缺血再灌注心肌TLR4，TNF-α，NF-κB表达及其关系

目的：研究缺血再灌注大鼠心肌TLR-4,TNF-α仪和NF-κB的表达及相互关系．方法：建立大鼠缺血再灌注模型,大鼠随机分为假手术组、缺血组、再灌注30min组、再灌注60min组、再灌注90min组．以RT—PCR法检测心肌中TLR4及TNF—α mRNA的表达．结果：各种心肌中均检测到TLR4的表达,缺血及再灌注后TLR-4 mRNA含量显著增加,随着再灌注时间延长,TLR-4 mRNA含量增加更为显著．缺血组与假手术组TNF—α mRNA表达无统计学差异,而再灌注后表达显著增加,随再灌注时间延长,TNF-α mRNA含量继续增加更为明显．缺血及再灌注后心肌NF—κB mRNA表达增加,随再灌注时间延长,NF—κB mRNA含量继续增加,具有统计学意义．TLR-4表达增加时TNF—α和NF-κB表达也增加,三者有一定相关性．结论：心肌缺血再灌注损伤使TLR-4,TNF—α表达增高,阻断TLR-4可能有助于减轻缺血再灌注所致心肌损伤,并抑制急性炎症反应的发生．     

2型糖尿病核因子κB信号通路相关微血管内皮损伤与SUMO化修饰

NF-κB通路的持续激活在血管的炎性反应和内膜的过度增生中起关键的作用,可能是糖尿病血管内皮细胞损伤及随后的糖尿病血管病变的始动机制之一,2型糖尿病微血管病患者NF-κB相关外周血淋巴细胞DNA氧化损伤及其下游影响因子信号的不同,为2型糖尿病微血管病理变化的早期干预提供依据。SUMO化很可能通过对NF-κB信号通路的复杂性调控,正性调节胰岛素受体信号来阻止糖尿病的发生。