PD-1/PD-L1抑制剂导致免疫相关不良事件的研究进展

程序性细胞死亡蛋白-1以及程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)抑制剂是临床常见的免疫检查点抑制剂(ICIs),广泛应用于多种癌症的免疫治疗。然而,PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用过程中可能发生全身各系统的免疫不良反应事件(irAEs),对患者治疗预后造成不利影响。文章对PD-1/PD-L1抑制剂常见的irAEs以及irAEs的影响因素进行综述,从患者基本特征、药物使用方式、癌症类型、流感疫苗和微生物菌群等角度分析各种因素对irAEs的影响,为临床更好地选择治疗方案和管理PD-1/PD-L1抑制剂引发的irAEs提供思路。     

PD-1抑制剂相关甲状腺不良反应的临床研究

目的 PD-1抑制剂相关甲状腺不良反应的发生率较高,文中旨在探讨恶性肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后甲状腺不良反应的发生情况、临床特征及影响因素。方法 回顾性收集2019年5月至2021年1月青海大学附属医院、青海省人民医院、青海省肿瘤医院经病理组织学确诊为恶性肿瘤并接受PD-1抑制剂治疗的恶性肿瘤患者的临床数据。以2～3周为1个周期监测甲状腺功能,观察患者有无甲状腺功能异常的临床表现,分析PD-1抑制剂治疗后甲状腺不良反应的发生概率、发生时间、临床类型、分级分型及影响因素。结果 122例恶性肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后甲状腺功能异常的发生率为43.4%(53/122)。新发甲状腺功能异常的发生率为29.6%(29/98),其中亚临床甲减20例(20.4%)、甲减5例(5.1%)、甲亢4例(4.1%)。PD-1抑制剂首次给药至发生甲状腺功能异常的中位时间为63(14～252)d。Logistic回归分析显示,女性肿瘤患者相比于男性肿瘤患者经PD-1抑制剂治疗后其发生甲状腺疾病的风险增加3.772倍(0R=3.772,95%CI:1.597～8.908),基线TPOAb阳性的肿瘤患者经P...     

抗肿瘤PD-1和PD-L1治疗现状与免疫相关不良反应的机制探索

程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂是一组免疫检查点抑制剂,自2006年5月起,已经有10种靶向PD-1和PD-L1的免疫检查点抑制剂用于肿瘤治疗。尽管PD-1和PD-L1抑制剂对某些肿瘤显示出良好的治疗效果,但是严重的免疫相关不良反应限制了其临床应用。因此,研发同等疗效但不良反应较PD-1/PD-L1抑制剂少的新型药物迫在眉睫。此外,探索免疫相关不良反应的发生机制可以为制定个性化的干预策略提供依据,在PD-1和PD-L1抑制剂研究中的地位同样重要。本综述讨论了几种抗PD-1/PD-L1单克隆抗体的作用机制及免疫相关不良反应,旨在提醒临床医生在进行抗肿瘤治疗的同时需要监控相关不良反应的发生。此外,本综述还指出了未来PD-1/PD-L1抑制剂可能的研究方向。     

PD-1/PD-L1抑制剂治疗膀胱癌的研究进展

膀胱癌是泌尿系统常见的恶性肿瘤之一,发病机制复杂、易复发,给予积极治疗预后仍较差。随着恶性肿瘤治疗研究的不断深入,免疫治疗成为治疗模式的中心,程序性细胞死亡受体-1(PD-1)/程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)抑制剂在治疗膀胱癌等多种肿瘤中显示出持久的抗肿瘤效应及可耐受的安全性,患者的总生存获益明显提高。目前,Nivolumab、Pembrolizumab、Atezolizumab、Durvalumab、Avelumab等作为免疫抑制剂已被批准用于临床膀胱癌的治疗,针对PD-1/PD-L1抑制剂的临床试验正在大规模开展,为膀胱癌的治疗带来了希望。     

免疫检查点抑制剂相关内分泌不良反应的发生及处理：一项单中心真实世界研究

背景免疫治疗相关性内分泌不良反应较为常见,若不及时处理常导致严重后果,但既往文献报道的该不良反应发生率差异较大,且无标准处理流程。目的 探讨免疫检查点抑制剂(ICIs)导致的内分泌不良反应在真实世界中的发生情况及处理流程。方法 回顾性分析2019年1月至2022年3月在郑州市第三人民医院使用ICIs治疗的204例实体瘤患者的临床资料,观察ICIs治疗期间发生的内分泌系统不良反应,并根据不良反应分级标准进行规范管理。结果 204例实体瘤患者中男139例、女65例,中位年龄65.4(8.0,88.4)岁。实体瘤种类以非小细胞肺癌为主(43.1%),治疗药物以信迪利单抗为主(47.1%),治疗模式以免疫联合靶向药物为主(57.4%)。12例患者出现ICIs相关内分泌不良反应,其中9例(4.4%)为甲状腺功能减退(1例Ⅰ级,7例Ⅱ级,1例Ⅲ级),中位发生时间为自第1次免疫药物治疗后7(6,10)周;1例(0.5%)甲状腺功能亢进(Ⅰ级),自免疫治疗后9周发生;1例(0.5%)1型糖尿病(Ⅳ级),自免疫治疗后6周发生;1例(0.5%)肾上腺皮质功能减退(Ⅲ级),自免疫治疗后7周发生。12例ICI...     

免疫检查点抑制剂相关糖尿病1例报道及文献回顾

目的:探讨免疫检查点抑制剂(ICPis)相关糖尿病的临床特征并提高认识。方法:回顾分析1例确诊的ICPis相关糖尿病的临床资料,并查阅相关文献,分析ICPis相关糖尿病的发病原因。结果:结合患者的病史和临床表现考虑为程序性死亡受体-1(PD-1)帕博利珠单抗诱发的ICPis相关糖尿病。结论:ICPis可以引起多种严重的免疫相关不良事件,应提高临床医师对ICPis相关糖尿病的认识,早期预防。     

PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗晚期食管癌的研究进展

食管癌是一种常见的恶性消化道肿瘤,其早期症状隐匿,晚期预后极差,死亡率高.目前,传统治疗手段(包括手术、放化疗、靶向治疗)对晚期食管癌的局限性已逐渐展露.而免疫检查点抑制剂(ICIs)作为一种新兴的肿瘤治疗手段,对晚期食管癌的治疗有巨大潜力.程序性细胞死亡受体1(PD-1)/程序性细胞死亡配体1(PD-L1)抑制剂的开...     

PD-1/PD-L1的糖基化修饰对肿瘤免疫治疗影响的研究进展

 糖基化修饰是一种重要的蛋白质翻译后修饰,程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/程序性细胞死亡分子配体1（programmed cell death ligand-1,PD-L1）存在多个N-糖基化位点,其糖基化修饰显著影响免疫治疗的疗效。PD-1共有4个N-糖基化位点,分别为N49、N58、N74和N116。核心岩藻糖基转移酶8（fucosyltransferase 8,FUT8）可催化PD-1的核心岩藻糖基化。一些针对PD-1的N58位点糖基化修饰的单克隆抗体可以有效阻断PD-1/PD-L1相互作用。此外,阻断嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）PD-1的N74糖基化修饰可以增强其杀伤效应。PD-L1同样含有4个糖基化位点,分别为N35、N192、N200和N219。一些重要的调控分子可以抑制或促进PD-L1的糖基化修饰,产生一定生物学效应。本文通过综述糖基化修饰对PD-1/PD-L1分子表达及功能的影响,期望为提高肿瘤免疫治疗的疗效提供基于糖基化修饰的新策略。     

免疫检查点抑制剂与糖尿病

免疫检查点抑制剂治疗所引发的糖尿病是其引起的相关内分泌系统不良反应中较为少见的一种类型.但该类型糖尿病常常以糖尿病酮症酸中毒起病,较为凶险.本文对免疫检查点抑制剂引起糖尿病的文献进行了系统回顾,并对其临床表现和诊疗对策作一综述.     

食管鳞状细胞癌(ESCC)中PD-1/PD-L1/PD-L2的表达与临床因素及预后的相关性

 目的 检验程序性细胞死亡分子1（programmed cell death-1,PD-1）/PD配体1（PD ligand-1,PD-L1）/PD配体2（PD-L2）在食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）患者中的表达,并评估其与临床特征及预后的关系。方法 收集2007年1月至12月在复旦大学附属中山医院胸外科接受手术治疗的325例食管肿瘤患者的临床数据,通过免疫组织化学染色分析石蜡包埋的肿瘤样品及部分对应的癌旁组织中PD-1、PD-L1和PD-L2的表达,用免疫反应评分并分析其与临床特征及预后的关系。结果 PD-1、PD-L1、PD-L2三者阳性表达率分别为12.0%、52.6%、32.9%,PD-L（P<0.001）、PD-L1（P<0.001）、PD-L2（P=0.023）在癌旁组织和癌组织中的表达有差别。PD-L1的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.006）相关,PD-L2的阳性表达与T分期（P<0.001）、术后分期（P=0.002）及淋巴结转移（P=0.044）相关,与其他临床因素的相关性无统计学意义。PD-1（P=0.500）、PD-L1（P=0.058）、PD-L2（P=0.096）单阳性与患者生存状况均无明显关联。但三者表达均阴性的患者预后要显著优于仅其中一个因子表达阳性（HR=1.669）或二个以上因子表达阳性的患者（HR=1.606）。结论 PD-L1和PD-L2与ESCC患者的多个临床特征有关。虽然PD-1、PD-L1、PD-L2各自与患者预后之间无统计学意义关联,但表达均阴性的患者预后相对较好。     

程序性死亡蛋白-1抑制剂治疗晚期肺癌出现垂体免疫不良反应3例

程序性死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1)及其配体-1(PD-1 ligand 1,PD-L1)的抑制剂广泛用于肺癌治疗,但引起的免疫相关不良反应(immune related adverse events,irAEs)值得关注。垂体irAEs包括垂体炎和垂体功能减退,常见于细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂治疗后,而较少见于PD-1/PD-L1抑制剂治疗后。孤立性促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)缺乏是垂体irAEs的一种特殊亚型,不伴垂体其他功能紊乱和垂体肿大。本研究报告3例晚期肺癌患者,PD-1抑制剂治疗后出现孤立性ACTH缺乏及其他irAEs。病例1是68岁男性患者,先确诊PD-L1高表达的肺腺癌,采用帕博利珠单抗(pembrolizumab)单药治疗,期间出现免疫性肝炎,经高剂量甲基泼尼松龙[0.5~1.0 mg/(kg·d)]治疗后缓解;间隔11个月又确诊原发性胃癌,故在帕博利珠单抗基础上增加阿帕替尼(apatinib)治疗;帕博利珠单抗治疗共17次后,患者的肺癌和胃癌均未进展,但出现严重恶心和无力,此时甲基泼尼松龙已停药10个月,血液生化检查提示重度低钠血症(121 mmol/L,参考值137~147 mmol/L,下同),8:00 a.m.皮质醇(<1 μg/dL,参考值5~25 μg/dL,下同)和ACTH(2.2 ng/L,参考值7.2~63.3 ng/L,下同)降低,但甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。病例2是66岁男性肺腺癌患者,参加新型PD-1抑制剂HX008联合化疗的Ⅱ期临床研究(登记号:CTR20202387)。治疗5个月(共7次用药)后,患者的肺癌达到部分缓解,但恶心和呕吐却突然加重,伴轻度呼吸困难和双下肢无力,其血液生化检查提示轻度低钠血症(135 mmol/L),8:00 a.m.皮质醇(4.3 μg/dL)和ACTH(1.5 ng/L)降低,但甲状腺功能正常;同时肺CT显示中度免疫性肺炎。病例3是63岁男性肺鳞状细胞癌患者,一线使用信迪利单抗(sintilimab)联合化疗,肺癌最佳疗效为部分缓解,仅出现轻度免疫性皮疹;治疗5周期后,肺癌进展,此后6个月未使用免疫治疗;再次免疫治疗前,常规评估发现8:00 a.m.血皮质醇降低(1.5 μg/dL),ACTH正常(8.0 ng/L),但无肾上腺皮质功能减退症状,使用替雷利珠单抗(tislelizumab)联合化疗2周期后出现肺部感染伴持续低热、中度无力和重度低钠血症(116 mmol/L),此时, 8:00 a.m.血皮质醇为3.1 μg/dL,ACTH为7.2 ng/L,甲状腺功能、性激素和泌乳素均正常。这3例患者均无头痛和视力障碍,脑磁共振成像均未见垂体肿大或垂体柄增粗,且无动态变化。患者均接受了泼尼松(2.5~5 mg/d)激素替代治疗,相关症状缓解后均恢复PD-1抑制剂治疗。病例2较特殊,其因同时伴有中度免疫性肺炎而采用高剂量泼尼松[1 mg/(kg·d)]治疗,并逐渐减量至生理替代剂量,8:00 a.m.血皮质醇和ACTH恢复并维持正常,但其他两例患者的垂体功能减退均未恢复。本组病例提示,PD-1抑制剂诱发的垂体irAEs可表现为孤立性ACTH缺乏,其发病时间跨度大,临床表现不特异,恢复模式也不同。因此,对PD-1抑制剂治疗的患者,尤其是疗效好的患者,要定期监测垂体相关内分泌激素水平,警惕垂体irAEs。     

PD-1/PD-L1单抗在靶向耐药和肺癌术前辅助治疗中的疗效分析研究进展

 程序性死亡受体-1（programmed death receptor-1,PD-1）和程序性死亡配体-1（programmed death ligand-1,PD-L1）是重要的免疫调节因子。PD-1与PD-L1结合可抑制T细胞的活化与增殖过程,进而介导癌细胞的免疫逃逸。研究发现PD-1/PD-L1单抗用于术前辅助治疗可显著提高肺癌患者的客观及病理缓解率,对于靶向耐药的患者也有良好的疗效。本文对PD-1/PD-L1单抗在靶向耐药和肺癌术前辅助治疗中的最新进展进行综述,详细列出了免疫治疗能够改善肺癌患者靶向治疗耐药后临床预后的证据,表明免疫治疗在肺癌术前辅助治疗方面具有极大潜力。     

PD-L1在NSCLC组织中的表达及对患者预后影响的多因素分析

目的探讨程序性死亡配体-1(PD-L1)在非小细胞肺癌(NSCLC)组织中表达及对患者预后的影响。方法选取江苏省中医院病理科收集的90例NSCLC组织(NSCLC组)、40例癌旁正常肺组织作为癌旁正常组进行免疫组化检测,对比两组标本中的PD-L1蛋白阳性表达率。根据PD-L1蛋白表达是否为阳性,将90例NSCLC分为PD-L1阳性组和PD-L1阴性组。 结果NSCLC组的PD-L1蛋白阳性表达(80.00%)高于癌旁正常组(5.00%,P＜0.05)。90例NSCLC中PD-L1阳性组72例和PD-L1阴性组18例。 PD-L1蛋白阳性表达的NSCLC患者3年生存率(19.70%)显著低于阴性患者(52.94%,P＜0.05);PD-L1蛋白阳性表达的NSCLC患者的生存时间21.0月显著低于PD-L1蛋白阴性表达患者的28.0月(P＜0.05)。肿瘤淋巴结转移(TNM)分期增高、发生淋巴结转移、PD-L1蛋白阳性表达是NSCLC患者不良预后的独立危险因素(P＜0.05)。结论PD-L1在NSCLC组织中表达程度上调,并且与患者肿瘤发生、发展及不良预后具有显著的关系。     

肝癌患者 TACE 治疗前后外周血 PD-1、PD-L1 的 表达及临床意义

目的??探讨原发性肝癌患者行肝动脉化疗栓塞术（TACE）前后外周血程序性死亡分子 1（PD-1） 、 配体（PD-L1）的表达及临床意义。方法??采集中南大学湘雅医学院附属海口医院 28 例中晚期肝癌患者（肝 癌组）TACE 治疗前后外周血及 20 例健康体检者（对照组）外周血标本, 流式细胞仪检测 CD4 + T、 CD8 + T 细胞及抗原提呈细胞（APC）表面 PD-1、 PD-L1 的表达, 并随访 PD-1、 PD-L1 表达与肿瘤分化、 疗效的关系。结果??肝癌组外周血CD4+ T、 CD8 + T细胞及APC表面PD-1、 PD-L1表达与对照组比较, 差异有统计学意义 （ P <0.05） ,肝癌组均高于对照组 ; 治疗前后肝癌组外周血 CD4 + T、CD8 + T 及 APC 表面 PD-L1 表达,差异有统计学意义（ P <0.05） ,治疗后较治疗前下降 ; CD4 + T、CD8 + T 及 APC 表面 PD-1 表达也较治疗前下降,但差异无统计学意义（ P >0.05） ; 细胞分化差的肝癌组患者外周血 PD-1、PD-L1 表达较高 ; 治疗效果差的肝癌组外周血PD-1、PD-L1 表达较高。结论??肝癌患者外周血 PD-1、PD-L1 表达升高,治疗前后监测 PD-1、PD-L1 表达可能预测患者预后状态。     

PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤免疫治疗中的作用

抑制性共刺激分子程序性死亡因子1(PD-1)/程序性死亡因子配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节分子,在机体适应性细胞免疫中发挥着重要作用.表达PD-L1的肿瘤细胞可与T细胞表面受体分子PD-1特异性结合,从而影响T细胞的活化与分化,并抑制T细胞的抗肿瘤免疫杀伤活性.目前,已有多种靶向PD-1/PD-L1免疫检查点的药物应用于临床,并在不同类型的肿瘤治疗中显示出良好疗效.本文就PD-1/PD-L1的分子结构、表达特点、上调影响因素,以及其在促进肿瘤生长、免疫逃逸、肿瘤免疫治疗中的作用等方面的研究进展作一综述.