黄芩苷对糖尿病肾病大鼠足细胞损伤的修复作用研究

目的:研究黄芩苷对糖尿病肾病(DN)大鼠血液AngⅡ及肾脏TGF - β1表达的影响,从细胞因子角度探讨黄芩苷通过修复足细胞损伤防治DN的作用机制.方法:应用链脲佐菌素(STZ)单次腹腔注射法建立DN模型,并随机分为DN模型对照组和黄芩苷治疗组,另设空白对照组.黄芩苷治疗组腹腔注射黄芩苷水溶液40 mg/kg,DN模型...     

黄芩苷通过抑制miR-141激活Sirt1/Nrf2信号改善小鼠糖尿病肾病

目的:研究黄芩苷对糖尿病肾病小鼠肾脏的保护作用及机制。方法:构建糖尿病肾病(DN)小鼠模型并用黄芩苷进行干预。ELISA法检测小鼠尿白蛋白。qRT-PCR和Western Blot检测miR-141、Sirt1/Nrf2,HO-1的表达。化学比色法检测细胞中SOD水平,流式细胞检验检测细胞凋亡水平。结果:黄芩苷下调DN小鼠肾组织中miR-141表达,上调Sirt1和Nrf2表达。过表达Sirt1慢病毒注射DN小鼠后,尿白蛋白排泄率明显减少,肾组织中HO-1的表达明显上调。肾小球系膜细胞系转染miR-141 inhibitor后,Sirt1/Nrf2信号激活,SOD水平上升,细胞凋亡减少;而si-Sitrt1能逆转miR-141 inhibitor的作用。此外,过表达miR-141能逆转黄芩苷对Sirt1和Nrf2表达、SOD水平和细胞凋亡的作用,而过表达Sirt1能进一步逆转过表达miR-141对细胞的作用。结论:黄芩苷通过抑制miR-141激活Sirt1/Nrf2信号改善小鼠糖尿病肾病。     

栀子苷对糖尿病肾病小鼠的改善作用

目的：探讨栀子苷改善糖尿病肾病的作用效果。方法：利用链脲佐菌素（STZ）建立1型糖尿病小鼠模型,随机分为模型组、栀子苷低剂量组（100 mg/kg）、栀子苷高剂量组（200 mg/kg）和正常组。模型组和正常组给予0.9%氯化钠溶液,栀子苷剂量组给予相应剂量栀子苷,连续灌胃8周,观察记录小鼠生活状态,检测体质量和血糖,HE染色观察肾组织病理变化,RT-qPCR法检测TNF-α、IL-6和IL-1β mRNA表达情况。结果：与正常组比较,模型组小鼠生活质量降低,体质量增长缓慢（P＜0.01）,血糖增高（P＜0.01）,病理染色显示肾小球结构明显受损,肾间质炎性细胞大量浸润,RT-qPCR法检测结果显示肾组织中TNF-α、IL-6和IL-1β mRNA表达量上升（P＜0.01）。相较于模型组,栀子苷低、高剂量组小鼠生活状态尚可,体质量增长较快（P＜0.05）,血糖明显下降（P＜0.01）,肾组织病理形态明显改善,肾组织中TNF-α、IL-6和IL-1β mRNA表达量下降（P＜0.01）。结论：栀子苷能有效改善小鼠的糖尿病肾病状态,降低血糖,保护肾组织,其调控机制可能与其能改善糖尿病小鼠炎症状态有关。     

黄芩苷对四氧嘧啶致小鼠糖尿病降糖作用的研究

目的研究黄芩苷（Baicalin）对四氧嘧啶致小鼠糖尿病的降糖作用．斤法采用小鼠尾静脉注射四氧嘧啶复制糖尿病小鼠模型,在该模型上,以二甲双胍为阳性对照,研究黄芩苷灌胃给药对糖尿病小鼠血糖、糖原和抗氧化酶的影响．结果低剂量黄芩苷（12．5mg／kg）对糖尿病小鼠有明显降血糖作用,而对糖耐量没有明显的改善作用．此外,黄芩苷能促进肌糖原的合成,剂量依赖性地增加肝脏超氧化物歧化酶的活力．结论黄芩苷在一定的剂量范围内能降低糖尿病小鼠的血糖,但能显著提高抗氧化酶的活力,提示黄芩苷可能对糖尿病并发症有一定的防治作用．     

黄芩苷联合罗格列酮对糖尿病小鼠周围神经病变防治研究

目的研究黄芩苷联合罗格列酮对糖尿病小鼠周围神经病变的防治作用。方法小鼠单次尾静脉注射四氧嘧啶造成糖尿病模型,研究黄芩苷联合罗格列酮对糖尿病小鼠血糖值、超氧化物歧化酶、丙二醛、机械性痛阈值等的影响。结果黄芩苷联合罗格列酮能够降低糖尿病小鼠的饮食量、机械性痛阈值,并且效果优于单用罗格列酮(P<0.05)。两者联合能明显降低糖尿病小鼠血糖,降低肝脏中丙二醛的含量,增加血清中超氧化物歧化酶的活性。结论黄芩苷联合罗格列酮对糖尿病小鼠周围神经病变有一定的防治作用。     

黄芩苷对帕金森病小鼠模型的影响

目的 研究黄芩苷对帕金森病小鼠模型的影响.方法 60只雄性C57BL小鼠随机分为模型组、黄芩苷组、美多巴组、正常对照组.模型组小鼠腹腔注射30 mg/kg MPTP;黄芩苷组分别给予100 mg/kg黄芩苷灌胃和腹腔注射30 mg/kg MPTP;美多巴组给予31mg/kg关多巴灌胃,1次/d;正常组给予等量生理盐水,1次/d,15 d.对4组小鼠的运动功能、脑纹状体DA、脑组织GSH、GSH-Px、MDA含量进行测定和统计分析.结果 模型组小鼠的悬挂实验、游泳实验分值均明显比黄芩苷组、美多巴组和正常对照组高(P＜0.05);黄芩苷组的脑纹状体DA水平、GSH水平均明显比美多巴组和模型组高(P＜0.05);黄芩苷组小鼠的脑纹状体GSH-Px、MDA水平均显著低于美多巴组和模型组(P＜0.05).结论 黄芩苷预防给药能够有效保护帕金森病小鼠的神经功能,其作用机制可能与促进脑内抗氧化物质GSH水平的有效提升有相关联系.     

苦瓜黄芪黄芩苷对2型糖尿病大鼠模型胰岛素抵抗的影响

目的:观察中药苦瓜、黄芪、黄芩苷实验性2型糖尿病大鼠血糖、胰岛素和胰岛素敏感指数的影响.方法:用高热量饲料加小剂量链脲佐菌素(30mg/kg)建立实验性2型糖尿病大鼠模型后,用苦瓜、黄芪、黄芩苷治疗6周,测定空腹血糖,血清胰岛素,计算出胰岛素敏感指数.结果:苦瓜、黄芪、黄芩苷能降低实验性2型糖尿病大鼠空腹血糖、提高胰岛素敏感指数.结论:苦瓜、黄芪、黄芩苷具有改善实验性2型糖尿病大鼠胰岛素抵抗的作用.     

黄芩苷对创伤性脑损伤模型大鼠的治疗作用及Akt/Nrf2信号通路的影响

目的 探讨黄芩苷对创伤性脑损伤（TBI）模型大鼠的治疗作用及蛋白激酶B(Akt)/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路的影响。方法 建立TBI模型大鼠,按照随机数字表法分成模型组、阳性对照组（单唾液酸四己糖神经节苷脂钠注射液14 mg/kg）及黄芩苷低、中、高剂量组（50、100、200 mg/kg）,每组12只;另取12只大鼠设为假手术组。检测大鼠神经功能缺损评分（mNSS）、脑组织含水量、脑组织Akt、Nrf2 mRNA和蛋白表达水平,并观察大鼠脑组织病理结构。结果 假手术组大鼠脑组织细胞结构完整、排列整齐,未见出血及水肿;模型组大鼠脑组织细胞排列松散,且部分细胞点状坏死,大量炎性细胞浸润,出血和水肿明显;黄芩苷低、中、高剂量组大鼠脑组织出血、水肿面积和点状坏死细胞数量逐渐减少;阳性对照组和黄芩苷高剂量组效果相近。与假手术组比较,模型组大鼠mNSS评分[（8.43±1.72）分比（0.37±0.04）分,P<0.05]、脑组织含水量[（82.93±2.19）%比（68.72±1.36）%,P<0.05]升高,脑组织Akt、Nrf2 mRNA[Akt mRNA:(0....     

达格列净对早期2 型糖尿病肾病患者肾小球和肾小管功能的影响*

目的 通过钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净治疗早期2型糖尿病肾病患者的肾小球和肾小管 功能相关指标及炎症标志物的变化,探讨其改善肾功能的可能机制。方法 选取2017年12月—2018年12月就诊 于吉林大学第二医院内分泌科的2型糖尿病肾脏疾病患者160例。将患者随机分为二甲双胍组（MET组）和达格 列净组（DAP组）。患者均进行生活因素干预、调脂、降尿蛋白等基础治疗,MET组给予盐酸二甲双胍1 500 mg/d, DAP组给予达格列净10 mg/d降糖治疗,均治疗3个月。收集患者基线和治疗3个月后的临床资料及相关生化指 标。ELISA法检测炎症标志物TNF-α、IL-6及HMGB1的水平。结果 两组患者治疗前临床资料比较,差异无 统计学意义（P >0.05）。达格列净组治疗前后BUN、Scr、ACR、CysC、尿α1-MG、TNF-α、尿β2-MG、尿 NAG、IL-6及HMGB1的差值较二甲双胍组低（P <0.05）,eGFR的差值较二甲双胍组高（P <0.05）。两组患者 均未发生低血糖事件。结论 钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂达格列净可能通过抗炎作用改善早期2型糖尿病肾病 患者肾小球和肾小管功能。     

黄芩苷对小鼠吗啡行为敏化的影响

目的探讨黄芩苷对小鼠吗啡行为敏化的影响。方法测定小鼠的自主活动,观察黄芩苷 对小鼠自主活动的影响。分别采用单次给予吗啡（10 mg · kg-1,ip）致小鼠高活动性及反复间断给予吗啡 处理建立小鼠吗啡行为敏化模型,观察黄芩苷对吗啡致高活动性及行为敏化形成和表达的影响。酶联免 疫吸附法检测小鼠大脑中脑腹侧背盖区（VTA）和前额叶（PFC）区多巴胺含量变化。结果黄芩苷（30,60,120 mg · kg-1g）显著抑制小鼠自主活动[对照（1095.8±174.5）次,黄芩苷（899.6±187.2）次、（724.2士 221.4）次、（609.1±154.6）次;P＜0.01]和急性吗啡诱导的小鼠高活动性[模型组（1518.2：tl85.8）次,黄芩苷 （1385.4± 224.2）次、（1205.1± 174.6）次、（1100.3±235.1）次;P＜0.01 ];黄芩苷呈剂量依赖地阻断小鼠吗啡 行为敏化的形成和表达[（模型组（2096.2±304.6）次,黄芩苷（2004.2 ±218.5）次、（1998.7±224.3）次、（1836.1±233.5）次;P＜0.05）;（模型组（2124.2士 189.6）次,黄芩苷（1922.2±314.7）次、（1524.1±289.2）次、（1477.4± 219.3）次;P＜0.01）]。黄芩苷抑制吗啡敏化小鼠大脑VTA和PFC区多巴胺的释放[模型组（457.6±92.1） · L,（589.2± 102.5） jig . L＇黄芩苷（391.1±56.8）网.L1, （448.6±99.3） μg · L-1 ; （324.5 ±66.2） μg · L1,（368.7＋45.9）μg · L-1;（234.3±52.6）μg · L-1,（305.3＋84. l）μg · I;1; p＜0.01, P＜0.01]o 结论黄芩苷对小鼠吗啡行 为敏化的形成和表达具有抑制作用,这种作用与其抑制大脑VTA和PFC区多巴胺的过度释放有关。     

黄芪注射液对高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡的影响

[目的] 研究黄芪注射液对高糖环境下肾小管上皮细胞(HK-2)凋亡的影响。[方法] 传代培养人近曲肾小管上皮细胞,细胞用无血清培养基同步化24 h后,将细胞分为5组:低糖对照组、高糖组、高糖+不同浓度黄芪注射液组(2、20、200 μg/mL),每组设3个复孔。将细胞置于37 ℃恒温培养箱中培养至24、48、72 h,收集细胞及细胞上清液。用流式细胞仪测定细胞凋亡率。[结果] 24、48、72 h,低糖对照组细胞凋亡率明显低于高糖组(P<0.05)。细胞培养24 h,黄芪干预组200和20 μg/mL细胞凋亡率明显低于高糖组(P<0.05)。细胞培养48和72 h,黄芪注射液干预组细胞凋亡率明显低于高糖组(P<0.05)。黄芪注射液干预组各组之间凋亡率比较差异也都有显著性(P<0.05),其干预作用呈剂量依赖性。[结论] 黄芪注射液能抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞的凋亡,有助于糖尿病肾病的治疗。     

异氟烷预处理激活Nrf2-ARE通路保护H9c2心肌细胞缺氧-复氧损伤

目的 研究异氟烷预处理对大鼠胚胎心肌细胞(H9c2)缺氧-复氧损伤及Nrf2-ARE信号通路的影响.方法 用大鼠H9c2细胞低氧模拟缺血性损伤,并将细胞分为空白对照组、缺氧-复氧组、异氟烷预处理组、转染Nrf2 siRNA组、转染非特异性siRNA组(Scramble组)、异氟烷预处理的Scramble组和异氟烷预处理的siRNA组.采用MTT法检测H9c2细胞存活率,TUNEL染色检测细胞凋亡,分别使用硫代巴比妥酸法(TBA)和分光光度法测定MDA和GSH水平,qRT-PCR及Western blot检测Nrf2、HO-1和NQO1基因的表达.结果 与空白对照组比较,缺氧-复氧组细胞活力降低,凋亡细胞数上升,MDA水平升高,GSH水平降低,同时H9c2细胞中Nrf2、HO-1和NQO1的mRNA和蛋白表达降低,差异均具有统计学意义(JP＜0.01).与缺氧-复氧组比较,异氟烷可提高H9c2细胞活力,降低凋亡细胞数,并降低MDA水平,升高GSH水平,上调Nrf2、HO-1和NQO1的表达(P＜0.05).siRNA转染组Nrf2的mRNA和蛋白表达与缺氧-复氧组和Scramble组相比均降低(P＜0.05),2％异氟烷对siRNA转染组Nrf2 mRNA和蛋白表达均无影响(P＞0.05);经2％异氟烷处理的siRNA转染组H9c2细胞存活率与空白对照组、2％异氟烷处理组和2％异氟烷处理的Scramble组相比降低,凋亡细胞数增多,MDA水平升高,GSH水平降低(P＜0.05).结论 异氟烷预处理对H9c2细胞缺氧-复氧损伤具有保护作用,这种保护作用与激活Nrf2-ARE信号通路有关.     

二甲双胍激活Nrf2通路对PC12细胞H2O2氧化损伤的机制研究

目的：研究二甲双胍对H2O2诱导的PC12 细胞损伤可能的保护作用机制。方法：使用CCK-8法检测二甲双胍对PC12细胞的细胞活力;建立H2O2损伤PC12细胞的细胞模型,使用CCK-8法和LDH法检测二甲双胍对PC12细胞生存率和LDH释放量,采用Hoechst 33342染色法和流式细胞术检测二甲双胍对PC12细胞的凋亡和ROS水平情况。qPCR和Western blot法检测二甲双胍对Nrf2/HO-1通路mRNA和蛋白表达水平。使用小干扰RNA沉默Nrf2检测二甲双胍对H2O2诱导细胞的保护作用。结果：二甲双胍在浓度0.5、1和2 mmol/L下对PC12细胞不表现毒性作用。预处理二甲双胍可对H2O2造成的PC12细胞损伤产生浓度依赖性保护作用和降低LDH。同时,二甲双胍降低H2O2造成的细胞凋亡和ROS水平。二甲双胍能激活细胞内Nrf2/HO-1通路起到抗氧化保护作用。结论：二甲双胍预处理后通过激活细胞内Nrf2/HO-1通路对H2O2诱导的 PC12 细胞损伤具有保护作用。     

肝细胞生长因子对高糖及结缔组织生长因子培养的肾小管上皮细胞纤维化的影响

目的：探讨肝细胞生长因子（HGF）对高糖及结缔组织生长因子（CTGF）诱导肾小管上皮细胞（HKC）纤维化的影响.方法：体外培养HKC,分别在高糖及CTGF环境下加入不同浓度人重组肝细胞生长因子（rhHGF）,以RT-PCR检测转化生长因子β1（TGF-β1）、CTGF、以及纤维化指标Ⅳ型胶原（COL4A1）、纤连蛋白（FN）、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）等的基因表达.结果：高糖及CTGF刺激下,细胞因子和纤维化指标表达均不同程度增加,其中,CTGF作用下,COL4A1表达明显低于高糖组（P＜0.01）.高糖及CTGF环境下加入rhHGF后,纤维化指标显著降低（P＜0.01）,其中高糖＋rhHGF组,CTGF表达减少,TGF-β1表达无明显改变（P＞0.05）.结论：HGF可通过抑制TGF-β下游因子CTGF的表达,发挥抗肾小管上皮细胞纤维化作用,但CTGF并不是其惟一的阻断途径.     

tBHQ和Sulforaphane对Caco2细胞Nrf2-ARE信号通路的影响

目的:研究抗氧化性诱导剂(激活剂)叔丁基对苯二酚(tert-butylhydroquinone,tBHQ)和莱菔硫烷[1-异硫氰酸-(4R,S)-(甲基亚磺酰基)丁烷](sulforaphane,SFN)对人结肠癌细胞株Caco2的Nrf2-ARE信号通路的影响.方法:选取不同的时间点,分别用20 μmol/L tBHQ和5 μmol/L SFN处理Caco2细胞,从蛋白质水平、mRNA水平和蛋白质定位3个方面,分别用Western blotting、real-time PCR和免疫荧光染色(immunoflourescence staining,IF)方法来检测Nrf2以及其调控基因AKR1C1和NQO1(Western blotting,real-time PCR)表达的变化.结果:细胞核中Nrf2基因表达的最佳时间点为加药诱导后8 h,细胞质中Nrf2调控基因AKR1C1和NQO1表达的最佳时间点为加药诱导后16 h.tBHQ的诱导作用在撤去之后仍能持续4 h.结论:本研究使用激活剂tBHQ和SFN对Caco2细胞的Nrf2-ARE信号通路进行诱导,取得了最佳的诱导时间点,并研究了撤去tBHQ后持续诱导时间,为今后在肿瘤化学预防研究中,筛选合适的激活剂及其剂量和使用次数提供了重要依据,也为研究Nrf2-ARE信号通路的抑制剂提供了重要信息.     

Expression of c-met Stimulated by High Glucose in Human Renal Tubular Epithelial Cells and Its Implication

The expression of c-met stimulated by high glucose in human renal tubular epithelial cells and the role of HGF/c-met system in diabetic nephropathy were examined. The proximal tubular epithelial cells were cultured in vitro under different conditions. MTT was used for the detection of cellular proliferation and RT-PCR was employed for measurement of c-met mRNA level. Our results showed that under different conditions, there were no significant differences in the proliferation of proximal tubular epithelial cells 12 h and 24 h after the culuture (P>0.05). The proliferation of proximal tubular epithelial cells showed a significant change 96 h after the culture and the cellular proliferation induced by hepatocyte growth factor (HGF) was very active (P<0.05). Moreover, no significant difference in the expression of c-met mRNA was found 12 h after the culture under dif- ferent conditions (P>0.05), while 24 and 96 h after the culture, a persistent and significantly higher expression of c-met mRNA was found in HGF-induced proliferation. It is concluded that addition of exogenous HGF could inhibit the apoptosis induced by high-level glucose, promote the proliferation of proximal tubular epithelial cells, and induce the expression of c-met. Our study suggests that local up-regulation of HGF/c-met system plays an important role in the repair of renal damage in diabetic nephropathy.     

舒芬太尼后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤时 Nrf2-ARE 信号通路的影响

目的 探讨舒芬太尼后处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤时Nrf2-ARE 信号通路的影响。方法 30 只健康雄性SD 大鼠随机分为假手术组、缺血再灌注组及舒芬太尼后处理组,复制大鼠心肌缺血再灌注损伤 模型,舒芬太尼后处理组于再灌注前5 min,按1μg/kg 的剂量将舒芬太尼经股静脉注入,假手术组和缺血再 灌注组则注入等量的生理盐水,检测3 组大鼠心肌梗死面积以及病理学改变,检测3 组大鼠心肌细胞凋亡情况, 利用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）和Western blot 分别检测3 组大鼠心肌组织中Nrf2、HO-1、NQO1、 SOD1 及GSTM2 基因和蛋白表达。结果 与假手术组比较,缺血再灌注组和舒芬太尼后处理组大鼠心肌细胞凋 亡指数和梗死面积均增加,与缺血再灌注组比较,舒芬太尼后处理组大鼠心肌细胞凋亡指数和梗死面积均降 低（P <0.05）;与假手术组比较,缺血再灌注组和舒芬太尼后处理组大鼠心肌组织中Nrf2、HO-1、NQO1、 SOD1 及GSTM2 基因和蛋白相对表达量均降低（P <0.05）;与缺血再灌注组比较,舒芬太尼后处理组大鼠心肌 组织中Nrf2、HO-1、NQO1、SOD1 及GSTM2 基因和蛋白相对表达量均升高（P <0.05）。结论 舒芬太尼 后处理可有效减轻缺血再灌注损伤大鼠心肌梗死面积以及细胞凋亡,其机制可能通过激活Nrf2/ARE 信号通路 促使其下游Ⅱ相解毒酶及抗氧化酶的表达,从而有效对抗氧化应激损伤。     

Nrf2-ARE信号通路在外伤性脑损伤神经保护作用的机制研究

目的 初步探讨Nrf2-ARE通路在外伤性脑损伤保护作用的机制.方法 采用基因敲除大鼠制作创伤性脑损伤模型.将72只实验大鼠分为假手术组（Nrf2＋/＋）、脑损伤组（Nrf2＋/＋）、假手术组（Nrf2-/-）和脑损伤组（Nrf2-/-）,每组18只.损伤36 h后,采用TUNEL法检测神经细胞凋亡及ELISA蛋白羰基试剂盒检测蛋白质氧化损伤程度.结果 假手术组（Nrf2＋/＋）大鼠与假手术组（Nrf2-/-）大鼠相比,脑组织蛋白羰基浓度及神经细胞凋亡率均无显著差异（P ＞ 0.05）;而脑损伤组（Nrf2＋/＋）大鼠及脑损伤组（Nrf2-/-）大鼠的脑组织蛋白羰基浓度及神经细胞凋亡率分别比假手术组（Nrf2＋/＋）大鼠与假手术组（Nrf2-/-）大鼠高,差异有统计学意义（P ＜ 0.01）,但脑损伤组（Nrf2-/-）大鼠的相关指标较脑损伤组（Nrf2＋/＋）明显增高,差异有统计学意义（P ＜ 0.01）.结论 Nrf2-ARE通路可能通过减低外伤性脑损伤中脑组织蛋白羰基的浓度,减少神经细胞的凋亡,从而发挥神经保护作用.     

肌醇加氧酶在糖尿病肾病发病机制中的作用

[目的]研究高糖环境下大鼠肾近曲小管上皮细胞肌醇加氧酶（myoinositol oxygenase,MIOX）的表达及糖尿病肾病大鼠体内肌醇耗竭的机制。[方法]体外培养大鼠近曲肾小管上皮细胞株（NRK-52E）,将其分为正常对照组（NG）、高糖组（HG）和渗透浓度对照组（MG）,并分别于12、24、48、72h应用RT—PCR法检测MIOX的mRNA表达,免疫荧光细胞化学法检测其蛋白的表达。[结果]HG组MIOXmNA与蛋白表达水平在12h出现升高,二者分别在24h与48h达高峰。NG组的MIOXmRNA及蛋白表达水平各时间点差异无显著性意义（P〉0．05）;与NG组和MG组相比,HG组MIOX的mRNA及蛋白表达均明显升高（P〈0．01）。MG组明显高于NG组（P〈0．05）。[结论]高糖能促进大鼠肾近曲小管上皮细胞肌醇加氧酶（MIOX）的表达,并可能通过MIOX的形成增加介导肌醇的耗竭,提示MIOX参与了糖尿病肾病的发生发展。