芳香烃受体及芳香烃基因串在氧化应激和细胞凋亡中的作用

目前已发现至少有 6个受芳香烃受体 (arylhydrocarbonreceptor,AHR)调控的下游靶基因 ,这 6个基因统称为芳香烃基因串。芳香烃基因串在哺乳动物细胞的表达产物能通过互相对话 ,调节细胞氧化应激反应和细胞调亡过程 ,是芳香烃受体介导芳香烃化合物产生多种生物效应的分子机理     

芳香烃受体与乳腺癌

芳香烃受体(AhR)是一种配体激活转录因子,可介导多环芳烃类化合物的毒性反应(包括致癌性),还参与一些重要的生物学过程,如信号转导、细胞分化、细胞凋亡等。近年来的研究发现,芳香烃受体在乳腺癌的发生发展中可能通过多种途径起促进作用,其中AhR与ER的抑制性交互应答可能解释为什么化学致癌物为主导致的乳腺癌仍为激素敏感性乳腺癌。以AhR为靶点治疗乳腺癌的实验研究为临床试用提供了依据。     

芳香烃受体在细胞免疫调节中的研究进展

近年来,芳香烃受体在细胞免疫调节中的作用越来越受到重视。芳香烃受体通过配体依赖的方式调节Th17和Treg细胞分化,从而为自身免疫系统疾病和肿瘤提供了新的潜在治疗靶点。     

芳香烃受体在体外高糖环境诱导心肌肥大过程中的表达

目的:观察高糖环境诱导心肌细胞肥大过程中芳香烃受体(AhR)的表达情况,并探讨其可能的作用机制。方法:以体外培养的大鼠心肌细胞H9c2为研究对象,实验分为正常糖浓度组、高糖组、DMSO组和白藜芦醇(AhR拮抗剂)组。免疫荧光染色观察AhR的表达情况,罗丹明标记的鬼笔环肽染色细胞骨架并计算细胞表面积,DCFH-DA法检测细胞内活性氧簇(ROS)的生成水平,实时荧光定量PCR及Western blot法检测AhR、CYP1A1、心钠素(ANP)和脑钠素(BNP)的表达情况。结果:正常糖浓度环境下,AhR的表达主要定位于细胞质,高糖刺激时转入细胞核内。高糖刺激可促使心肌细胞肥大、心肌细胞内ROS生成增加,白藜芦醇阻滞AhR后,心肌肥大得到明显改善,同时ROS生成水平明显减少。与正常糖浓度组及白藜芦醇组相比,高糖组的AhR、CYP1A1、ANP和BNP mRNA及蛋白表达水平明显升高,上述指标高糖组与DMSO组相比差异无统计学显著性,而白藜芦醇组明显低于DMSO组。结论:在高糖诱导的心肌肥大过程,心肌细胞的AhR表达增加可能参与维持正常糖代谢过程;高糖环境可激活AhR转入细胞核内,上调CYP1A1的表达,并促进ROS的生成,这可能是高糖诱导心肌肥大的重要机制之一。     

芳香烃受体在肠道免疫研究中的进展

芳香烃受体(AhR)作为配体激活的转录因子,近年来其对肠道免疫功能的调控已经成为研究热点.表达视黄醇类核内受体(ROR)γt的固有淋巴细胞(ILCs)和肠上皮间淋巴细胞(IELs)是肠道免疫系统受AhR调控的重要细胞.这两群细胞在肠道的定植,分泌功能以及增殖凋亡都与AhR密切相关.AhR的特殊作用使其已然成为炎性肠病(IBD)治疗中的新靶点.     

芳香烃受体: Treg和Th17细胞分化的"调节器"

芳香烃受体(AhR)不仅可介导芳香烃类化合物的毒性反应,还参与一些重要的生物学过程,其中AhR在免疫系统中的作用日益被关注Treg和Th17的分化相互抑制,并且在功能上负性调节Treg能够抑制自身免疫性疾病的发生,而Th17则诱导以慢性炎症为损失机制的自身免疫病现今发现,AhR以配体依赖的方式调节Treg和Th17细胞分化AhR的特殊作用使其已然成为免疫治疗中的新靶点     

类风湿性关节炎患者外周血芳香烃受体表达与Th17细胞相关性研究

目的 检测类风湿性关节炎患者(RA)外周血单个核细胞芳香烃受体(AhR)的表达情况,分析其表达与Th17细胞相关性并初步探讨AhR在RA发病中的作用机制.方法 Ficoll密度梯度法分离75例RA患者(其中活动期RA患者40例,缓解期RA患者35例)及70例健康对照者外周血单个核细胞(PBMC),酶联免疫吸附实验(EUSA)检测细胞裂解上清中AhR蛋白表达.流式细胞术检测75例RA患者Th17细胞表达比例.分析RA患者AhR蛋白表达与Th17细胞比例及其他临床指标的相关性.结果 RA患者PBMC内AhR表达[(91.25±15.27) ng/L]高于健康对照组[(41.81 ±9.72) ng/L],差异有统计学意义(t=3.191,P＜0.01).活动期RA患者AhR表达与缓解期RA患者表达差异无统计学意义(P＞0.05).RA患者PBMC中AhR水平与Th17细胞表达呈正相关(r=0.361,P=0.0015).RA患者PBMC中AhR表达与血清IL-17水平呈正相关,与其他临床指标无相关性(r=0.324,P=0.006).结论 RA患者PBMC中AhR表达升高,且与Th17细胞和血清中IL-17水平呈正相关,推测RA中AhR可能正向调控Th17细胞分化,促进IL-17表达.     

心房颤动患者心房纤维化与缝隙连接重构的关系

目的：探讨心房颤动患者心房肌胶原纤维与缝隙连接重构在房颤发病机制中的可能作用以及它们之间的关系。 方法： 取44例心脏病患者的右心耳标本（房颤26例,为AF组；窦性心律18例，为SR组）,（1）行天狼猩红染色，偏光显微镜下观察AF组与SR组心房肌Ⅰ型胶原并通过图像分析系统分析统计2组间Ⅰ型胶原含量分数（collagen volume fraction of collagen Ⅰ,CVF-Ⅰ）的差异；（2）超微病理切片，透射电镜下观察闰盘并统计闰盘组数及闰盘重构分数（remodeled intercalated disc fraction, RIDF）；（3）连接蛋白43（connexin 43,Cx43）免疫组化染色，普通显微镜下观察分析缝隙连接蛋白Cx43的含量分数（volume fraction of Cx43,Cx43VF），统计2组间的差异；（4）CVF-I与Cx43VF、RIDF分别进行Pearson相关分析。 结果： （1）AF组CVF-I高于SR组（1.26 vs 0.57, P＜0.01）；(2)2组间闰盘组数无显著差异(9.54 vs 10.11, P>0.05), AF组闰盘重构分数大于SR组(39.48 vs 15.61, P＜0.01)；(3)AF组Cx43VF低于SR组(3.45 vs 5.22, P＜0.01)；(4)CVF-I与闰盘重构比例正相关(r＝0.96,P＜0.01)；(5)CVF-I与Cx43VF负相关(r＝－0.98,P＜0.01)。 结论： 房颤患者Ⅰ型胶原纤维化程度增加，闰盘与连接蛋白发生重构。纤维化可能分离心肌，使闰盘重构,进而影响到缝隙连接蛋白的分布，参与房颤发生发展的过程。     

心房颤动患者心房组织中差异表达miRNA的初步研究

目的：应用基因芯片技术研究心房颤动（房颤）患者心房组织中miRNA的表达谱,分析差异表达的miRNA,为进一步研究miRNA在房颤发生、发展中的作用奠定基础。方法：采用miRNA基因芯片技术检测房颤患者和非房颤患者心房组织样本中miRNA的表达水平;采用实时定量PcR（quantitativereal,timePCR,qRT．PCR）对部分差异表达的miRNA进行验证。结果：MiRNA基因芯片分析结果显示,与非房颤组织相比,房颤组织中差异表达的miRNA共有26个,其中16AmiRNA表达上调,10个miRNA表达下调。qRT．PCR验证结果与芯片结果相一致。结论：MiRNA在房颤患者心房组织中存在差异性表达。     

心房颤动患者心房Ⅰ型胶原重构与左心房扩大

目的：探讨心房颤动患者心房Ⅰ型胶原重构与左心房扩大在房颤发病机制中可能的作用以及它们之间的关系。方法:取24例心脏病患者的右心耳组织(房颤12 例,为房颤组；窦性心律12 例，为窦律组)。（1）HE染色，观察房颤组与窦律组心肌纤维以及细胞核、细胞外基质的差异。（2）免疫组化染色，在普通显微镜下观察窦律组与房颤组心房Ⅰ型胶原并使用图像分析系统分析2组的胶原含量分数（collagen volume fraction, CVF），统计2组间Ⅰ型胶原含量分数（CVF-Ⅰ）的差异。（3）〖JP+1〗对CVF-I与左房直径进行Pearson相关分析。结果:(1)房颤组CVF-Ⅰ高于窦律组(CVF-I: 9.29 ±0.85 vs 6.90±1.47, P<0.01)；（2）房颤组心房大于窦律组（6.16±1.01 vs 4.47±0.99， P<0.01）；（3）心房大小与Ⅰ型胶原含量不存在相关性（r=0.33, P>0.05）。 结论:房颤患者的心房纤维化程度增加、左心房扩大，纤维化与左房扩大可能通过一定的途径，直接或间接参与了房颤的发病过程。     

Regional left atrial interstitial remodeling in patients with chronic atrial fibrillation undergoing mitral-valve surgery

Ablation of the left atrial free wall around the pulmonary vein ostia (LAFW) may be effective in the treatment of chronic atrial fibrillation associated with mitral disease (CAF-MVD). Using light and conventional electron microscopy analyses, we wanted to evaluate, in CAF-MVD, the interstitial remodeling in the LAFW as well as in a more remote region, such as the left atrial appendage (LAA). LAFW and LAA samples were obtained from 33 CAF-MVD patients during combined mitral surgery and radiofrequency ablation and from 16 autoptic controls. Interstitial fibrosis (IF) and perivascular fibrosis (PF), capillary densities and the maximal oxygen diffusion distance were morphometrically determined. In CAF-MVD patients, the LAFW, compared with the LAA, showed a higher percentage of IF (7.16±3.23% versus 2.51±1.40%, respectively), a lower myocardial capillary density per mm² (830±106 versus 989±173) and an increased oxygen maximal diffusion distance (19.70±1.27 m versus 18.13±1.58 m). All these values were also significantly different than controls. No differences were found in evaluating PF. At variance with the LAA, in CAF-MVD patients, the LAFW around the pulmonary vein ostia is a region characterized by a marked interstitial remodeling such that it may be morphologically indicated as an appropriate target for ablation treatment aimed at sinus rhythm restoration.     

Role of the aryl hydrocarbon receptor in thymocyte emigration in vivo

The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-dependent member of the PAS-bHLH-family of nuclear receptors. Anthropogenic ligands include environmental contaminants such as 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Over-activation of the AHR causes thymus atrophy and immunosuppression. Signaling via the AHR changes the thymocyte differentiation program at several checkpoints, in particular within the CD4-CD8- double-negative (DN) thymocyte subset. Here, we show that AHR over-activation led to the preferential emigration of DN thymocytes to the periphery and accumulation in the spleen. Some of these recent thymic emigrants (RTE) had a novel "activated immature" phenotype (CD3-TCRbeta-CD25+/intCD44-CD45RB+/intCD62L+CD69- cells). Gene expression profiling of DN RTE revealed 15 genes that were up-regulated more than threefold by TCDD, including the S100A9 gene. Exposure of S100A9 null mice to TCDD showed a role for this protein in AHR-mediated thymic egress.     

MicroRNA-29a、-133a在持续性房颤模型犬心房肌中的表达变化

 目的：构建持续性心房颤动(AF)犬模型,观察其心房肌组织microRNA-29a、-133a表达及其与AF和心肌纤维化的关系。方法：采用慢性快速心房起搏诱发持续性心房颤动犬模型,并设置假手术组。应用心脏超声测量心脏结构大小,通过Masson三色法染色计算胶原容积分数来评估纤维化程度,采用实时荧光定量-聚合酶链反应（real-time PCR）检测左心房(LA)肌microRNA-29a、-133a的水平。结果：持续性心房颤动模型犬造模后与造模前相比,心房内径和射血分数无统计学意义（P＞0.05）;与假手术组相比,持续性心房颤动模型组心房肌纤维化程度明显增高,胶原容积分数（CVF）明显增加(P＜0.01),且microRNA-29a、-133a表达水平明显下降(P＜0.01,P＜0.05)。结论：心房结构重构及心房肌纤维化是心房颤动发生及维持的重要基础,microRNA-29a、-133a表达水平下调可能是持续性心房颤动模型犬左心房结构重构的分子机制之一。