拉米夫定治疗中乙肝病毒聚合酶YMDD变异的早期预测因子研究

目的：建立ＨＢＶ多聚酶ＹＭＤＤ变异的快速检测方法，并藉此进行临床流行病学研究，以了解应用拉米夫定治疗乙肝过程中ＹＭＤＤ变异的发生率及其早期预测因子。方法：收集９１例应用拉米夫定治疗的慢性ＨＢＶ感染者临床资料及系列血清。应用ｍｐＰＣＲＲＦＬＰ技术检测治疗过程中ＨＢＶ　ＤＮＡ复现患者的ＹＭＤＤ变异情况，并采用ＳＰＳＳ软件进行统计学分析。结果：检出ＹＭＤＤ变异３５例（３８．５％），其累计发生率在治疗１２和１８个月时分别为２０．４８％、５３．４６％。拉米夫定治疗前诊断为肝硬变者ＹＭＤＤ变异出现较早（Ｐ＝０．０２７９），在慢性肝炎中ＨＢｅＡｇ阳性者ＹＭＤＤ出现较早（Ｐ＝０．０２９６）。Ｃｏｘ比例风险模型显示：肝硬变（Ｐ＝０．００９２）和ＨＢｅＡｇ阳性（Ｐ＝０．０７７８）与ＹＭＤＤ变异有关。结论：慢性肝炎中ＨＢｅＡｇ阳性和肝炎肝硬变可作为拉米夫定治疗过程中ＹＭＤＤ变异的早期预测因子。     

应用错配PCR和限制性片段长度多态性分析技术检测HBV YMDD变异株

目的：建立简便易行的检测乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶基因（P基因）上YMDD变异株的方法，评价运用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患对此变异的影响，方法：采用套式／错配聚合酶链反应（PCR）结合限制性片段长度多态性（RFLP）分析技术对108例治疗前HBV DNA（PCR）阳性正在拉米夫定治疗中的慢性乙型肝炎患者的HBV YMDD变异情况进行检测。结果：运用上述技术能有效区分HBV YMDD野生株和变异株，上述108例患者经拉米夫定治疗后，HBV DNA阴转者63例（58．3％），HBV YMDD野生株和变异株分别为23例（21．3％）和22例（20．4％），结论：建立的套式／错配PCR－RFLP分析技术可用于HBV YMDD变异株的临床监测，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者可导致部分患者的HBV多聚酶基因上YMDD发生变异。     

两种方法治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效比较

目的：探1讨不同治疗方法对HBeAg慢性乙型肝炎血清ALT、HBVM、YMDD变异株的影响。方法：治疗组只用拉米夫定治疗,对照组仅用甘草酸制剂,分别在治疗前及治疗1年时检测血清ALT、HBVM、HBV YMDD变异株。结果：治疗组ALT复常率70．01％,HBeAg阴转率52．23％,对照组ALT复常率41．18％,HBeAg阴转率19.61％,X^2分别为9．95、13．07,P均〈0．01;在抗HBe阳转率及HBVYMDD变异株检出率方面二组未显出有明显的差异。结论：拉米夫定与甘草酸制剂治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎比较,ALT复常率及HBeAg阴转率高,但未发现HBV YMDD变异检出率有所提高。     

乙型肝炎病毒多聚酶基因YMDD变异与临床治疗反应

目的：了解深圳地区慢性乙型肝炎患者在长期拉米夫定治疗中HBV多聚酶基因YMDD变异的情况及其对治疗反应的影响。方法：对100例拉米夫定治疗中28例出现血清病毒核酸（HBV DNA）阳性的患者,采用限制性片段长度多态性分析法（PCR－RFLP）检测YMDD变异,并观察其血清HBV DNA及丙氨酸转氨酶（ALT）水平。结果：100例中有17例YMDD变异阳性，其中以YVDD（M550V）变异为主,占64．7％（11／17），YIDD（M550I）变异为35．3％（6／17）。发生YMDD变异的患者均伴有HBV DNA及ALT水平反跳，1例住院患者停用拉米夫定后出现病情加重。结论：深圳地区慢性乙型肝炎患者在长期拉米夫定治疗中（疗程1年，100md/d）HBV多聚酶基因YMDD变异率为17．0％（17／100）。发生变异者较无变异者疗效降低，检测YMDD变异有助于监测疗效。     

HBV YMDD变异与部分临床指标的关系

目的分析HBV YMDD变异发生与部分临床指标的关系，希望找出能够预测YMDD变异发生的因素。方法选48例使用拉米夫定治疗1年患者，采用PCR—RFLP法检测YMDD变异。结果发现1年时YMDD变异率为12．5％。基线．ALT值高者与低者、基线HBeAg阴性与阳性者、基线HBV KNA滴度与YMDD变异发生率无统计学差异。结论实验结果与国外文献报道不一致，需继续进行大样本随机对照研究，明确差异产生的根本原因，寻找预测HBV YMDD变异的有效因素。     

拉米夫定治疗慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异及影响因素

目的：探讨慢性乙型病毒性肝炎患者应用拉米夫定治疗后YMDD变异发生率及其影响因素。方法将90例慢性乙肝患者根据治疗方法的不同分为观察组和对照组,对照组应用拉米夫定,观察组应用拉米夫定及干扰素,测定并观察患者治疗前、治疗过程中的HBV DNA载量,血清ALT水平,并分析ALT水平与HBV DNA载量与YMDD变异率的相关性。结果①单用拉米夫定治疗的患者在治疗6个月后YMDD变异的累计发生率明显高于拉米夫定联合干扰素治疗的患者（P〈0.05）;②未联合应用干扰素、ALT水平〈80 U/L、HBV DNA载量〉1.0×10^3 copy/ml是影响YMDD变异的独立危险因素（P〈0.05）;③ALT水平与YMDD变异率呈负相关（r=-0.62,P〈0.05）,HBV DNA水平与YMDD变异率呈正相关（r=0.85,P〈0.05）。结论未联合应用干扰素、ALT水平低以及HBV DNA载量高是慢性乙型病毒性肝炎患者YMDD变异的影响因素,并且ALT水平及HBV DNA载量与YMDD变异率成相关性;临床医师应当通过ALT水平及HBV DNA载量进行指导用药。     

214例慢性乙肝患者HBV YMDD变异检测及临床意义

目的：了解口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者HBV P区发生YMDD变异的情况,并探讨其相关影响因素。方法：应用实时荧光PCR法检测HBV YMDD变异株的方法,对214例用拉米夫定进行抗乙肝病毒治疗的慢性乙肝（CHB）患者血清进行HBV P区YMDD变异检测分析。结果：214例慢性乙肝患者YMDD变异率为32.7%,其中YIDD变异34例,YVDD变异30例,混合变异6例。YMDD未变异组治疗前谷丙转氨酶（ALT）水平显著高于变异组;而YMDD变异组治疗前HBV DNA含量显著高于未变异组;YMDD未变异组与变异组之间治疗前的患者性别、年龄和HBeAg状态等方面差异无统计学意义。结论：HBV YMDD变异可能与患者治疗前ALT水平和HBVDNA含量有一定关系,而与患者的性别、年龄和血清HBeAg状态无关。     

乙型肝炎病毒基因型与拉米夫定疗效的相关性研究

目的探讨衡阳地区慢性乙型肝炎患者HBV基因型、以及对拉米夫定疗效的影响。方法对170例慢性乙型肝炎患者进行HBV基因分型、血清标志物、HBVDNA含量、ALT水平以及YMDD变异检测。结果170例患者中检测出B基因型135例（79．41％），C基因型34例（20．00％），BC混合基因型1例（0．59％）。接受拉米夫定治疗前B基因型与C基因型患者血清HBeAg阳性分别为113例与28例（x^2=0．04，P〉0．05），HBVDNA〉10^7拷贝／mL分别为106例与29例（x^2=0．77，P〉0．05），ALT〉120u／L分别为86例与10例（x^2=13．02，P〈0．05）。拉米夫定治疗24—48周时，B基因型和C基因型患者血清HBeAg阴转率各为24．78％和28．57％（x^2=0．20，P〉0．05），抗-HBe阳转率各为14．55％和15．88□（=x^2=0．31，P〉0．05），HBVDNA阴转率各为73．33％和55．88％（x^2=3．93，P〈0．05），ALT复常分别为77．04％和58．82％（x^2=4．61，P〈0．05）。拉米夫定治疗32—144周时，77例患者发生YMDD变异，变异发生率为45．29％，其中rtM204V型变异35例（20．59％），rtM204I型变异25例（14．71％），rtM204V／rtM20I型变异16例（9．41％），并有35例伴rtL180M突变。B基因型与C基因型患者发生YMDD变异各为61例与16例（45．19□与47．06□）（x^2=0．04，P〉0．05）。结论衡阳地区慢性乙型肝炎患者HBV基因型存在B型、C型以及BC混合型，B基因型为优势基因型并与肝脏疾病的活动性相关；B基因型与C基因型患者HBVDNA栽量、HBeAg表达、以及HbeAg／HBeAb的转换率差异均无显著性；拉米夫定对B基因型患者的疗效优于C基因型；YMDD变异发生率与基因型无相关性。     

拉米夫定治疗4周检测HBV DNA水平对52周疗效的预测

目的：探讨拉米夫定（LVD）治疗4周检测血清HBV DNA水平对远期HBV DNA转阴率、ALT复常率和耐药发生率的预测价值。方法：入组100例YMDD阴性的慢性乙型肝炎患者（CHB）,其中HBeAg阳性患者72例,HBeAg阴性患者28例。男70例,女30例。LVD100mg/d治疗4周,检测血清HBV DNA水平,将HBV DNA〈10^3拷贝/mL患者45例和≥10^3拷贝/mL55例分别作为Ⅰ组和Ⅱ组继续观察。治疗52周后,检测血清HBV DNA,ALT,HBVM和YMDD。结果：血清HBV DNA转阴率：Ⅰ组为93.3%,Ⅱ组为43.6%,χ^2=27.24,P〈0.001;ALT复常率：Ⅰ组为95.6%,Ⅱ组为70.9%,χ^2=10.186,P=0.001;YMDD变异率：Ⅰ组为0%,Ⅱ组为23.6%,χ^2=12.226,P〈0.001;HBeAg血清转换率：Ⅰ组为55.6%,Ⅱ组为36.3%,χ^2=3.683,P=0.055。结论：拉米夫定治疗4周对HBV DNA的抑制程度可预测52周的疗效。     

拉米夫定单独或联合干拢素治疗慢性乙型肝炎疗效观察

观察了拉米夫定及拉米夫定联合干扰治疗慢性乙型肝炎的疗效,并设立空白对照。结果发现单用拉米夫定HBeAg转阴率为26．5％,HBV－DNA转阴率为91．2％;拉米夫定联合干扰素HBeAg转阴率为34．3％,HBV－DNA转阴率为96．7％。两治疗组HBeAg和HBV－DNA转阴率均显著高于空白对照组（P＜0．05）,联合用药组HBeAg转阴率（34．3％）高于单用拉米夫定组（26．5％）,但是无统计学差异（P＞0．05）,有2例HBV－DNA在治疗中阴转,随后又跳复阳均发生在单用拉米夫定组,提示联合用药能减少HBV－DNA反跳或YMDD变异的发生。     

未经拉米夫定治疗HBV YMDD变异的临床分析

目的分析未经拉米夫定治疗的HBV病毒YMDD变异出现的情况,探讨HBV病毒YMDD变异出现可能的机理,了解以YMDD自然变异的慢性HBV感染患者的肝损害情况。方法对140例HBVDNA阳性,未经拉米夫定治疗的慢性HBV感染者进行YMDD检测,同时检测谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、血清总胆红素(TBIL)、白蛋白(ALB)、发病年龄、HBeAg与抗HBe等临床相关指标。结果140例未经拉米夫定治疗的慢性乙肝病毒感染者中20例自然发生YMDD变异,YMDD变异组与未变异组引起的肝损害无显著性差异(P>0.05)。YMDD变异与HBeAg与抗HBe的阳性表达无明显差异(P>0.05)。结论HBV病毒YMDD变异株作为一个准种与野毒株同时存在感染个体,YMDD变异对肝损害严重性无关,YMDD变异与HBeAg阳性率与抗HBe阳性率无明显差异。     

补清冲剂和拉米夫定合用治疗慢性乙型肝炎的疗效及对YMDD区域的影响

目的观察补清冲剂和拉米夫定联合应用治疗慢性乙型肝炎的疗效及对慢性乙型肝炎病毒P基因酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸(YMDD)区域的影响。方法收集慢性乙型肝炎病毒(HBV)DNA阳性慢性乙型肝炎患者64例，分为拉米夫定组、拉米夫定加补清冲剂组，分别检测血清HBV—DNA、肝脏生化指标和P基因YMDD区域变异。结果在治疗52周时，拉米夫定加补清冲剂组无论是14BV—DNA阳性率(9．1％)，还是YMDD变异率(6．1％)都比拉米夫定组低。结论初步研究证明，拉米夫定加补清冲剂合用能在一定程度上提高治疗慢性乙型肝炎的疗效，并可能减少YMDD的变异。     

拉米夫定治疗50例慢性乙型肝炎患者自身前后对照试验

目的：探讨拉米夫定对慢性乙型肝炎病人的临床疗效。免疫学状态（HBeAg血清转换）、HBV DNA水平及YMDD耐药株（YIDD／YVDD）的影响。方法；观察50例乙肝病人口服拉米夫定治疗前和治疗后12周，24周，36周，48周的肝功能（ALT）及免疫学指标的变化，并采用荧光定量PCR技术检测HBV DNA含量和YMDD耐药变异株。结果：治疗前50例病人中有3例抗－HBe阳性，47例HBeAg阳性。治疗后12－24周有9例（19％，9／47）HBeAg转阴，其中3例出现抗－HBe，有1例HBeAg和HBsAg先后消失，治疗前病人血清YMDD变异检测结果为YMDD4例，YVDD22例，YMDD＋YVDD11例，其他尚不明确，在治疗后36－48周时，14例（14／50，28％）出现反跳，HBV DNA升高超过两个数量级，其中只有3例伴ALT升高但未超过治疗前的基线值，并在36周时由YMDD变异为YIDD，结论：拉米夫定用药9－12个月后28％出现HBV DNA升高，但不伴严重的临床改变，治疗前野生型YMDD仅是少数，而YVDD占多数，个别IDD诉出现常伴ALT的和HBV DNA的升高。     

中药强肝汤联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎临床研究

目的观察拉米夫定联合中药治疗HBeAg阴性慢性肝炎的疗效。方法将病人随机分为中药治疗组,拉米夫定治疗组和中药拉米夫定联合治疗组,每组各30例,疗程48周,停药后观察24周、观察项目：（1）三组在治疗后12周、24周、48周HBV—DNA和ALT的改变;（2）三组在治疗后主要4个月各症状（乏力、纳差、腹胀和肝区不适）的变化;（3）三组在治疗48周YMOD出现的情况;（4）停药后6个月三组持续应签情况（ALT和HBV—DNA仍保持正常）。结果（1）中药强肝汤联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性肝炎既能提高HBV—DNA转阴和ALT复常比例,进一步改善临床症状;又能提高HBeAg阴性慢性肝炎持续应答情况,减少停药后复发;还能减少治疗过程中出现YMDD的情况。（2）拉米夫定与中药强肝汤比较,前者在HBV—DNA转阴和ALT复常方面优于后者,而后者在持续应答和症状改善方面优于前者;（3）中药强肝汤及中药强肝汤联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性肝炎过程中未出现YMDD变异。（4）中药强肝汤及中药强肝汤联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性肝炎两组持续应答率优于拉米夫定,但两组间无显著差别。结论中药强肝汤联合拉米夫定治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎效果确切,值得临床推广应用。     

阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBV YMDD变异慢性乙型肝炎疗效分析

目的 总结分析发生HBV YMDD变异的慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯治疗2年的效果.方法 选择服用拉米夫定后发生YMDD变异患者共32例为研究对象,同时服用阿德福韦酯(治疗剂量为10mg/d)和拉米夫定(治疗剂量为100mg/d)24个月.分别于治疗开始及治疗后6、12、24个月检测ALT、AST、HBeAg及HBV DNA定量,并进行对比分析.结果 HBV YMDD变异患者采用拉米夫定和阿德福韦酯联合治疗后,随着治疗疗程的延长,血清ALT、AST、及HBV DNA载量均明显下降(P均＜0.05).到治疗终点,有84.4％(27/32)的患者ALT、AST恢复正常,40.6％ (13/32)的患者HBeAg转阴.结论 阿德福韦酯联合拉米夫定治疗HBV YMDD变异的慢性乙型肝炎患者效果肯定.     

拉米夫定联合抗乙肝胎盘转移因子治疗活动性肝硬化临床观察

目的比较拉米夫定联合抗乙肝胎盘转移因子和单用抗米拉定治疗乙肝病毒复制活跃的活动性肝硬化长期临床疗效。方法62例HBeAg和HBV-DNA阳性活动性肝硬化患者分为拉米夫定联合抗乙肝胎盘转移因子联合治疗组（30例）和单用拉米夫定对照组（32例），治疗24个月后随访6个月。结果治疗24个月后，联合治疗组46．4％病人获得HBeAg血清转换，对照组21．4％发生HBeAg血清转换（P〈0．05）。同时联合组14．3％发生YMDD变异，而对照组46．4％发生变异（P〈0．01）。两组病人HBV-DNA载量都明显下降，肝组织学获得进步。随访6个月，联合治疗组HBeAg血清转换率（64．3％）仍显著高于对照组（28．6％）。结论拉米夫定联合抗乙肝胎盘转移因子治疗病毒复制活跃的恬动性肝硬化在HBeAg血清转换和YMDD变异上比单用拉米夫定有更好的临床作用。     

拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎疗效及对YMDD变异的影响

目的：观察拉米夫定和苦参素联合治疗慢性乙型肝炎的疗效及对慢性乙型肝炎病毒P基因（YMDD）变异的影响。方法：将60例慢性乙型肝炎病例分为苦参素组、拉米夫定组和联合治疗组3组,每组20例。苦参素组口服苦参素胶囊,拉米夫定组口服拉米夫定,联合治疗组口服苦参素胶囊和拉米夫定,疗程为12个月。治疗结束后,分别检测血清HBeAg、抗-HBe、HBV DNA和基因YMDD变异。结果：在治疗12个月时,联合治疗组HBeAg、抗-HBe转换率及HBV DNA转阴率优于苦参素组和拉米夫定组,YMDD变异率较苦参组和拉米夫定组低,但差异比较无统计学意义（P〉0.05）。上述各指标苦参组和拉米夫定组组间比较均无统计学意义（P〉0.05）。结论：拉米夫定联合苦参素能在一定程度上提高治疗慢性乙型肝炎的疗效并可减少YMDD变异。     

三联叠加疗法对慢性乙肝患者HBV复制和变异的影响

目的：应用抗病毒药物和免疫调节剂,观察其对慢性乙肝病人HBV复制和变异的影响。方法：（1）用一种以拉米夫定为基础的拉米夫定＋干扰素α-2β＋黄芪注射液＋“三联叠加疗法”,对慢性乙肝病人进行抗病毒治疗,并与单独应用拉米夫定的抗HBV效果进行比较;（2）疗效观测指标：①ALT复常率;②HBV－NDA阴转率和HBeAg－抗HBe血清转换率;③血清HBV－DNA浓度;④HBV－DNA的YMDD变异率和前C区BCP变异率。结果：（1）三联叠加药组ALT复常率在治疗后第4、12及48周显著高于拉米夫定单药组（P＜0．05）,特别在治疗第36周,单药组ALT复常率为63．38％,而叠加组达84．21％;（2）两组的HBV－DNA阴转率在第12、36及48周有显著差异（P＜0．05）,HBeAg阴转率在36、48周亦有显著差异（P＜0．05）,而抗HBe阳转率仅在第48周出现差异（P＜0．05）;（3）治疗后第4周,两组患者的血清HBV－DNA浓度较治疗前有显著降低（P＜0．01）,治疗12周时叠加组HBV－DNA滴度下降较对照组显著,至36．48周时两组有显著性差异;（4）治疗后12周,叠加组出现前C区BCP变异,疗后24、36和48周,两组均出现YMDD和前C区变异。但48周时,单药组YMDD变异率明显增加,前C区变异率降低,而叠加组YMDD变异略有增加,前C区变异无变化。结论：与拉米规定单独用药比较,三联叠加疗法可增加慢性乙肝患者ALT复常率、HBV－DNA阴转率和HBeAg抗HBe血清转移率,进一步降低血清HBV－DNA浓度和减少YMDD变异,故其抗HBV疗效优于拉米夫定单独用药。     

214例慢性乙肝患者HBV YMDD变异检测

目的:了解口服拉米夫定的慢性乙型肝炎患者HBV P区发生YMDD 变异的情况,并探讨其相关影响因素.方法:应用实时荧光PCR法检测HBV YMDD变异株的方法,对214 例用拉米夫定进行抗乙肝病毒治疗的慢性乙肝(CHB)患者血清进行HBV P区YMDD变异检测分析.结果:214 例慢性乙肝患者 YMDD 变异率为 32.7 %,其中 YIDD 变异 34例,YVDD 变异30例,混合变异6例.YMDD 未变异组治疗前谷丙转氨酶(ALT) 水平显著高于变异组;而 YMDD 变异组治疗前 HBV DNA 含量显著高于未变异组;YMDD 未变异组与变异组之间治疗前的患者性别、年龄和 HBeAg 状态等方面差异无统计学意义.结论:HBV YMDD 变异可能与患者治疗前 ALT 水平和 HBVDNA 含量有一定关系,而与患者的性别、年龄和血清 HBeAg 状态无关.     

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎YMDD变异的相关因素分析

目的分析拉米夫定治疗后慢性乙型肝炎酪氨酸(Y)、蛋氨酸(M)、天冬氨酸(D)、天冬氨酸(D)变异的相关因素.方法对169例经拉米夫定治疗12个月后的慢性乙型肝炎患者发生YMDD变异情况进行回顾性分析.采用荧光定量PCR和PCR产物测序等方法检测慢性乙型肝炎拉米夫定治疗前、治疗后HBV基因型、HBV DNA水平、HBeAg状态、ALT水平等指标.结果在169例患者中,基因型B共76例(44.97%),基因型C共93例(55.03%).拉米夫定治疗12个月后,46例(27.22%)患者发生YMDD变异,其中,基因型B变异27例(35.53%),基因型C变异19例(20.43%),两者有统计学差异(P<0.05).YMDD变异组患者治疗前HBV DNA水平显著高于YMDD未变异组[(7.26±0.58 vs6.44±0.65)log拷贝/ml,P<0.05].HBeAg阳性患者YMDD变异率显著高于HBeAg阴性患者(38.10%vs20.75%,P<0.05).YMDD变异组与未变异组在治疗前ALT水平上无明显差异[(136.09±28.21 vs 124.15±26.52)U/L,P>0.05].结论拉米夫定治疗慢性乙型肝炎发生YMDD变异与HBV基因型、HBV DNA水平、HBeAg状态等密切相关.拉米夫定治疗前,检测HBV基因型、HBV DNA水平,HBeAg状态等指标对慢性乙型肝炎抗病毒治疗具有重要意义.