非对称性二甲基精氨酸与肺动脉高压

非对称性二甲基精氨酸为内源性一氧化氮合酶抑制物,能抑制一氧化氮生成,引起血管功能障碍.近来研究发现,多种原因引起的肺动脉高压伴有非对称性二甲基精氨酸水平改变,该现象涉及肺动脉高压肺血管内皮损伤、肺纤维化等病理生理过程.因此,阐明内源性非对称性二甲基精氨酸水平的调节机制将为肺动脉高压的防治提供新思路.     

非对称性二甲基精氨酸——新的心血管疾病危险因子和药物防治靶点

内源性一氧化氮合酶抑制剂非对称性二甲基精氨酸能通过多种机制导致内皮功能不全，其水平与心血管疾病临床事件发生率呈明显正相关，被认为是一个新的心血管疾病危险因子。二甲基精氨酸二甲胺水解酶的活性降低是非对称性二甲基精氨酸水平升高的主要原因，通过调节二甲基精氨酸二甲胺水解酶／非对称性二甲基精氨酸系统改善血管内皮功能可能是心血管疾病药物防治的新途径。     

人胚肾293细胞中乙酰转移酶p300对二甲基精氨酸二甲胺水解酶2基因表达的调节

目的:一氧化氮(NO)在高血压发生中具有重要作用,二甲基精氨酸二甲胺水解酶2(DDAH2)可调节NO生物合成。本研究以乙酰转移酶p300为乙酰化作用因素,鉴定人胚肾293(human embryonic kidney 293,HEK293)细胞中乙酰化是否参与调节DDAH2基因的表达。方法:以人胚肾HEK293细胞为研究对象,转染野生型及乙酰转移酶(HAT)结构域缺失的突变型p300表达载体,应用Western blot方法鉴定载体表达情况;real-time PCR方法鉴定野生型及突变型p300对DDAH2 mRNA表达水平的影响;软件分析DDAH2启动子结构;构建DDAH2启动子荧光素酶报告基因载体;双荧光素酶活性检测系统检测野生型及突变型p300对DDAH2启动子活性的影响。结果:Western blot结果显示转染两种p300表达载体的HEK293细胞中p300蛋白表达水平显著升高(P<0.05);实时定量聚合酶链式反应(real-time PCR)结果证明野生型p300可显著升高DDAH2 mRNA表达(P<0.05),而HAT结构域缺失的突变型p300无此作用(P>0.05);软件分析结果显示DDAH2启动子区存在多种潜在的受乙酰化调控的转录因子的结合位点;构建了两个DDAH2启动子荧光素酶报告基因载体,分别命名为pGL530w和pGL171w;双荧光素酶活性检测结果证明基础条件下,pGL530w和pGL171w具有较高的活性(P<0.05),野生型p300可显著升高二者活性,但突变型p300对二者无明显作用(P>0.05)。结论:人胚肾HEK293细胞中p300介导的乙酰化可通过调节DDAH2基因启动子活性,从而参与调节DDAH2基因表达。这一机制可能在肾脏组织NO生物合成中发挥重要作用,从而在高血压发生中发挥一定作用。     

非对称性二甲基精氨酸与动脉粥样硬化

甲基精氨酸是由含甲基化精氨酸残基的蛋白质分解代谢衍化形成的。它可分为单甲基精氨酸 (L NM MA)和二甲基精氨酸 (Dimethylarginine) ,后者包括非对称性二甲基精氨酸 (AsymmetricDimethylargi nine ,ADMA )和对称性二甲基精氨酸 (SymmetricDimethylarginine,SDMA) ,其中L NMMA和ADMA是内源性一氧化氮合酶 (NitricOxideSynthase ,NOS)抑制剂。由于血浆ADMA的浓度约为L NMMA的10倍[1] ,故ADMA是主要的内源性NOS抑制剂 ,因而成为人们研究的热点。研究表明 ,动脉粥样硬化、冠心病是多因素疾病 ,其中高血脂、高血压和糖尿病…     

不对称二甲基精氨酸与心血管疾病

内皮型一氧化氮合酶产生的一氧化氮是血管内皮细胞的重要物质之一。不对称二甲基精氨酸(ADMA)是一种内源性一氧化氮合酶的抑制物。蛋白精氨酸甲基转移酶/AD MA/二甲基精氨酸二甲胺水解酶构成一个系统,决定ADMA的生成和清除。ADMA与心血管疾病有密切的关系,可能是心血管疾病发生和发展的一个极其重要的因素。针对降低ADMA的治疗,有一些药物被证实有效,同时改善了内皮功能和病情。     

非对称性二甲基精氨酸与认知障碍的关系

非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂,可以抑制血管活性物质一氧化氮（NO）生成,导致内皮功能障碍。研究表明,ADMA可能通过参与脑血量减低、动脉粥样硬化、脑白质稀疏和氧化应激,导致记忆障碍和痴呆的发生和发展。干扰ADMA的合成或代谢可能为防治认知障碍开辟一条新途径。     

非对称性二甲基精氨酸与血管病变的关系

非对称性二甲基精氨酸（ADMA）是内源性一氧化氮合酶（NOS）抑制剂,可以抑制血管活性物质一氧化氮（NO）生成,导致内皮功能障碍,是一种新的内皮功能障碍预测因子。研究表明,ADMA是动脉粥样硬化、高血压、缺血性脑卒中的危险因素,ADMA可能通过引起脑血流自我调节障碍、慢性低灌注和血脑屏障受损参与脑白质疏松的发生和发展。干扰ADMA的合成或代谢可能为防治血管病变开辟一条新途径。     

非对称性二甲基精氨酸在脑梗死患者急性期的表达

目的探讨血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)在脑梗死患者急性期的表达及脑梗死危险因素分析。方法回顾性纳入2013年3月至2015年8月于西安医学院第一附属医院神经内科住院的100例脑梗死急性期患者为脑梗死组,依据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分,分为轻型梗死组(4分,21例)、中型梗死组(4~15分,49例)、重型梗死组(15分,30例);同期体检无脑血管疾病者100例作为对照组。采用酶联免疫吸附法检测血浆ADMA浓度,比较各组间血浆ADMA水平。结果急性脑梗死轻、中、重型3个组及对照组血浆ADMA水平分别为(0.80±0.16)、(1.14±0.28)、(1.33±0.33)、(0.52±0.16)μmol/L,组间比较,差异有统计学意义(F=2.32,P0.05)。经多因素Logistic回归分析后,提示高ADMA水平是脑梗死急性期的独立危险因素(OR=1.140,95%CI:1.078~1.212,P=0.045)。结论血浆ADMA水平在轻、中、重型脑梗死患者中表达逐渐升高,ADMA水平越高,神经功能缺损越严重。ADMA可能是脑梗死急性期的独立危险因素。     

ADMA/DDAH系统与脑白质疏松症的关系

脑白质疏松症(LA)是深部脑小血管病变(SVD)引起的弥漫性脑缺血,可导致脑白质区神经传导纤维脱髓鞘疾病,是脑损害的一个早期标志。一氧化氮(NO)是血管内皮舒张因子,由体内的一氧化氮合酶(NOS)催化产生。非对称性二甲基精氨酸(ADMA)是NOS的内源性竞争抑制物。ADMA增加使NO生成减少,导致血管内皮功能障碍。二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)是内源性ADMA的主要代谢酶,是决定血浆ADMA浓度的关键因素。ADMA/DDAH通路可能通过血管内皮损伤机制影响LA。     

不对称二甲基精氨酸与心血管疾病关系的研究进展

不对称二甲基精氨酸(ADMA)是精氨酸甲基化衍生物,由甲基化蛋白生理降解而成。ADMA是主要的内源性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂,该酶为合成一氧化氮(NO)所需,具有重要的抗动脉粥样硬化特性。血浆ADMA浓度升高会造成NO合成受损,导致血管内皮功能障碍和动脉粥样硬化性血管疾病。     

冠心病患者血清非对称二甲基精氨酸水平与冠状动脉狭窄程度的相关性

目的探讨血清非对称二甲基精氨酸与冠状动脉狭窄程度及冠心病病情的关系及其临床意义。方法选取75例行冠状动脉造影患者,并根据冠状动脉造影结果和临床表现分为稳定型心绞痛组(n=15)、不稳定型心绞痛组(n=23)、急性心肌梗死组(n=20)和对照组(n=17)。所有患者分别进行病史采集,并检测血脂、非对称二甲基精氨酸水平,应用Gensini积分系统评价患者的冠状动脉粥样硬化病变程度。分析血清非对称二甲基精氨酸水平与年龄、性别构成比、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及冠状动脉病变程度的相关性。结果与对照组血清非对称二甲基精氨酸水平(3.81±0.48μmol/L)相比,稳定型心绞痛组(4.82±0.50μmol/L)、不稳定型心绞痛组(5.52±0.55μmol/L)和急性心肌梗死组(6.03±1.13μmol/L)均明显升高,且差异有统计学意义(P<0.01);不稳定型心绞痛组和急性心肌梗死组血清非对称二甲基精氨酸明显高于稳定型心绞痛组,差异具有统计学意义(P<0.01)。急性心肌梗死组血清非对称二甲基精氨酸与不稳定型心绞痛组相比,虽有升高的趋势,但差异不具有统计学意义(P=0.279)。冠心病各亚组Gensini评分均明显高于对照组(Gensini评分为0),差异有统计学意义(P<0.01);稳定型心绞痛组Gensini评分(17.79±1.86)分别与不稳定型心绞痛组(38.05±4.46)和急性心肌梗死组(40.62±3.80)比较,差异有统计学意义(P<0.01)。血清非对称二甲基精氨酸水平与总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇呈正相关(P<0.01),而与年龄、性别构成比、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇无显著相关性(P>0.05)。血清非对称二甲基精氨酸水平与冠状动脉狭窄程度Gnesini评分有明显相关性(r=0.704,P=0.000)。结论冠心病患者的血清非对称二甲基精氨酸水平与冠状动脉狭窄程度和冠心病病情的严重程度相关,监测血清非对称二甲基精氨酸水平对于判断冠心病病情、指导诊断治疗具有一定的价值。     

不对称二甲基精氨酸与脑梗死发病的关系

目的检测脑梗死患者血浆中不对称二甲基精氨酸(ADMA)含量,分析ADMA与脑梗死、ADMA与脑梗死其他传统危险因素之间的关系,探讨ADMA在脑梗死发病中的作用。方法选取100例脑梗死患者(脑梗死组),以80例健康体检者为对照组。采用高效液相色谱法测定两组研究对象血浆中ADMA含量,同时测量空腹血糖、血脂及平静状态血压。对脑梗死的各危险因素做Logistic回归分析和Spearman相关分析。结果 (1)脑梗死组血浆ADMA水平较对照组显著升高,差异有统计学意义(1.48±0.60 mg/L比0.91±0.47 mg/L,P0.01)。(2)Logistic回归分析结果表明,收缩压、低密度脂蛋白、吸烟、ADMA、脑动脉狭窄或闭塞为脑梗死的独立危险因素。(3)Spearman相关分析发现,ADMA与收缩压、低密度脂蛋白、肌酐、吸烟、脑动脉狭窄或闭塞呈正相关。结论高ADMA血症与脑梗死发病关系密切。ADMA可作为脑梗死危险因素的一个检测指标。     

ADMA与糖尿病血管并发症的研究进展

非对称性二甲基精氨酸(ADMA)的蓄积不仅加速糖尿病的发生发展,还与糖尿病心脑血管疾病、糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变等血管并发症密切相关。ADMA可通过抑制一氧化氮合酶(NOS)活性,减少NO合成,促使血管内皮功能受损,介导糖尿病血管疾病的发生发展。     

阿司匹林抗高糖诱导的内皮细胞衰老过程中对DDAH-ADMA系统及Caveolin-1蛋白的影响

目的观察阿司匹对高糖诱导的内皮细胞衰老模型二甲基精氨酸二甲胺水解酶(DDAH)-非对称性二甲基精氨酸(ADMA)系统和Caveolin-1蛋白表达的影响,探讨阿司匹林抗高糖诱导内皮细胞衰老的机制。方法人脐静脉内皮细胞(HUVEC)分别培养于正常糖浓度培养液(5.5 mmol/L)、高糖培养液(33 mmol/L)、高糖+阿司匹林(0.01~1 mmol/L)培养液以及含L-NAME(300μmol/L)培养液,48 h后采用β-半乳糖苷酶(β-gal)染色鉴定衰老细胞,流式细胞仪检测细胞内活性氧(ROS)水平,Western blot分析Caveolin-1蛋白表达,液质联用仪检测细胞上清液中ADMA的含量并计算DDAH的活性。结果高糖作用内皮细胞48 h后,细胞β-gal染色阳性细胞数明显增多,ROS、ADMA水平以及Caveolin-1蛋白表达升高,DDAH活性降低。0.01~1 mmol/L阿司匹林剂量依赖性地降低β-gal染色阳性细胞数、ROS和ADMA水平以及Caveolin-1蛋白表达,同时升高细胞DDAH活性(P均0.05)。L-NAME(NOS的抑制剂)能完全抑制阿司匹林的上述作用(P0.05)。结论高糖环境下阿司匹林(0.01~1mmol/L)能抑制Caveolin-1表达,改善DDAH-ADMA系统的活性而进一步发挥抗氧化损伤、抗细胞衰老的作用。     

原发性高血压患者血浆非对称性二甲基精氨酸浓度升高

背景 非对称性二甲基精氨酸是一种内源性一氧化氮(NO)合成酶抑制剂,可以抑制NO的生成,影响血管内皮功能.目的 探讨原发性高血压患者血浆非对称性二甲基精氮酸(ADMA)浓度的变化及可能意义.方法 选取经冠状动脉造影检查排除冠状动脉粥样硬化性心脏病且无糖尿病的住院病人56例,其中原发性高血压(EH)患者30例,对照组(26例)为血压正常并无高血压史患者.通过高效液相色谱联合质谱法(HPLC)测定各患者的血浆ADMA、L精氨酸(L-Arg)含量,比色法测定血糖、肌酐、尿素氮、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和尿酸(UA).结果 EH组血浆ADMA浓度[(0.029±0.010)mmol/L]显著高于对照组[(0.023±0.010)mmol/L,P＜0.05].两组间血浆L-Arg、HDL-C、TC、TG、UA浓度比较,差异无统计学意义(P＞0.05).血浆ADMA、L-Arg浓度与患者年龄、HDL-C、TC、TG、UA浓度无相关性(P＞0.05).结论 EH患者血浆ADMA浓度升高.     

1型糖尿病大鼠骨髓内皮祖细胞衰老与非对称二甲基精氨酸浓度升高有关

目的研究非对称二甲基精氨酸与1型糖尿病大鼠骨髓内皮祖细胞衰老之间的关系。方法单次腹腔注射链脲佐菌素(65 mg/kg)建立1型糖尿病大鼠模型,检测血糖、骨髓内皮祖细胞衰老、血浆非对称二甲基精氨酸水平以及内皮祖细胞中二甲基精氨酸-二甲胺水解酶2和SIRT1的mRNA表达。结果与对照组比较,糖尿病大鼠血浆非对称二甲基精氨酸水平显著升高(0.67±0.06μmol/L比0.55±0.07μmol/L)、内皮祖细胞衰老率增加(39%±8%比11%±2%)、二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(0.56±0.17比1.00±0.22)和SIRT1(0.08±0.17比1.00±0.39)的mRNA表达下调。结论糖尿病大鼠内皮祖细胞衰老与非对称二甲基精氨酸水平升高有关,其机制可能涉及SIRT1/二甲基精氨酸-二甲胺水解酶2途径。     

原发性高血压患者血浆非对称性二甲基精氨酸浓度升高

背景非对称性二甲基精氨酸是一种内源性一氧化氮(NO)合成酶抑制剂,可以抑制NO的生成,影响血管内皮功能。目的探讨原发性高血压患者血浆非对称性二甲基精氨酸(ADMA)浓度的变化及可能意义。方法选取经冠状动脉造影检查排除冠状动脉粥样硬化性心脏病且无糖尿病的住院病人56例,其中原发性高血压(EH)患者30例,对照组(26例)为血压正常并无高血压史患者。通过高效液相色谱联合质谱法(HPLC)测定各患者的血浆ADMA、L精氨酸(L-Arg)含量,比色法测定血糖、肌酐、尿素氮、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和尿酸(UA)。结果EH组血浆ADMA浓度[(0.029±0.010)mmol/L]显著高于对照组[(0.023±0.010)mmol/L,P<0.05]。两组间血浆L-Arg、HDL-C、TC、TG、UA浓度比较,差异无统计学意义(P>0.05)。血浆ADMA、L-Arg浓度与患者年龄、HDL-C、TC、TG、UA浓度无相关性(P>0.05)。结论EH患者血浆ADMA浓度升高。     

Probucol Decreases Asymmetrical Dimethylarginine Level by Alternation of Protein Arginine Methyltransferase I and Dimethylarginine Dimethylaminohydrolase Activity

Hypothesis Asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous nitric oxide synthase inhibitor (NOS), may play an important role in endothelium dysfunction. Probucol, a potent antioxidant drug, may improve endothelium function via reduction of NOS inhibitor level. The present study examined whether the decreased level of ADMA by probucol is related to enhancement of protein arginine methyltransferase I (PRMT I) expression and reduction of dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) activity. Methods Endothelial cells were cultured and used for all these studies. ADMA concentration and DDAH activity were determined by HPLC. Expression of PRMT I and eNOS were characterized by western blot. Results Pretreatment with oxidized-low density lipoprotein (ox-LDL) (10, 30 or 100 μg/ml) or lysophosphatidylcholine (LPC) (1.0, 2.5 or 5.0 μg/ml) for 12, 24 or 48 h markedly increased the activity of lactate dehydrogenase (LDH) in cultured endothelial cell. Incubation ofendothelial cells with ox-LDL (100 μg/ml) or LPC (5.0 μg/ml) for 48 h significantly increased the expression of PRMT I, and levels of MDA and ADMA, and decreased the concentration of nitrite/nitrate, the expression of eNOS and the activity of DDAH. Probucol significantly decreased the level of ADMA, concomitantly with reduction of PRMT I expression and elevation of DDAH activity and up-regulation of eNOS expression. Conclusion In summary, the present results suggest that the protective effect of probucol on endothelium is related to reduction of ADMA concentration by inhibition of PRMT I expression and enhancement of DDAH activity.     

高血压伴胰岛素抵抗患者非对称性二甲基精氨酸与颈动脉硬化的关系

目的 观察高血压伴胰岛素抵抗患者颈总动脉内膜中膜厚度和斑块的变化,探讨非对称性二甲基精氨酸与胰岛素抵抗及颈动脉粥样硬化的关系.方法 选择原发性高血压患者60例,根据HOMA指数分为伴胰岛素抵抗组35例和无胰岛素抵抗组25例;另选择20例作为正常对照组.测定血清胰岛素、非对称性二甲基精氨酸水平,检测颈总动脉内膜中膜厚度及斑块.结果 高血压伴胰岛素抵抗组颈总动脉内膜中膜厚度高于高血压无胰岛素抵抗组和正常对照组,高血压伴胰岛素抵抗组颈动脉斑块发生率高于正常对照组(P均<0.05);高血压伴胰岛素抵抗组血清非对称性二甲基精氨酸水平显著高于高血压无胰岛素抵抗组和正常对照组,高血压无胰岛素抵抗组血清非对称性二甲基精氨酸水平显著高于正常对照组(P均<0.05);在高血压患者中,直线相关分析显示颈总动脉内膜中膜厚度和血清非对称性二甲基精氨酸均与HOMA指数正相关(r=0.306和r=0.370,P<0.01).血清非对称性二甲基精氨酸与颈总动脉内膜中膜厚度正相关(r=0.381,P<0.01);多元逐步回归显示非对称性二甲基精氨酸是颈总动脉内膜中膜厚度增厚的独立危险因素.结论 血清非对称性二甲基精氨酸水平升高与高血压伴胰岛素抵抗状态下早期动脉粥样硬化的形成有关.     

L-精氨酸抑制非对称性二甲基精氨酸对内皮祖细胞的增殖作用

目的研究非对称性二甲基精氨酸对人脐带血内皮祖细胞增殖的影响及观测L-精氨酸对非对称性二甲基精氨酸的抑制作用。方法从脐带血中分离出单个核细胞,体外培养7天,在贴壁细胞中加入不同浓度的非对称性二甲基精氨酸(1、5和10μmol/L)作用不同时间(24、48和72h),用MTT比色法和细胞克隆计数法评价非对称性二甲基精氨酸对内皮祖细胞增殖的影响;加入L-精氨酸后采用MTT比色法和高倍荧光显微镜下DiI标记的乙酰化低密度脂蛋白染色细胞计数法分析L-精氨酸对非对称性二甲基精氨酸作用内皮祖细胞的影响;硝酸还原酶法测定培养基上清液一氧化氮含量,采用化学比色法测定培养基上清液总一氧化氮合酶活力。结果非对称性二甲基精氨酸呈量效和时效性地减少内皮祖细胞数目和增殖能力;随着L-精氨酸浓度的增加,L-精氨酸能有效抑制非对称性二甲基精氨酸对内皮祖细胞的作用。结论非对称性二甲基精氨酸可能通过抑制内皮祖细胞的增殖促进内皮功能不全的发展,而外源性L-精氨酸能抑制非对称性二甲基精氨酸的作用。