PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在宫颈癌治疗中的研究进展

宫颈癌是女性常见恶性肿瘤之一。针对局部晚期及复发转移的宫颈癌患者尚未有令人满意的治疗手段,因此探索和发展更有效的治疗方案具有重要的意义。PI3K/AKT/m TOR信号通路在人类子宫颈癌细胞的增殖、分化和凋亡中具有重要的调节作用,有希望成为开发宫颈癌治疗药物的新型靶标。综述了近年来PI3K/AKT/m TOR信号通路的单一及双重靶点抑制剂针对宫颈癌的临床前及临床研究情况,包括PI3K抑制剂(wortmannin、LY294002、吲哚-3-甲醇)、AKT抑制剂(SC-66、MK-2206、木黄酮、冬凌草甲素和雷公藤)、m TOR抑制剂(替西罗莫司和依维莫司)及双重靶点抑制剂(GSK2126458、BEZ235、BGT226、PF04691502、GDC-0980和PKI-587)等。     

TP53基因沉默介导PI3K/PTEN/AKT信号通路对肾透明细胞癌侵袭转移的调控机制

目的探讨肿瘤蛋白p53基因(TP53)沉默介导PI3K/PTEN/AKT信号通路对肾透明细胞癌侵袭转移的调控机制。方法取60例肾透明细胞癌组织标本,免疫组化分析TP53蛋白在肾透明细胞癌组织中的表达;取人肾透明细胞癌细胞株RLC-310进行细胞培养;细胞转染表达载体分为空白组(A组)、阴性对照组(B组)、sh TP53组(C组)、PTEN抑制剂bpv组(D组)、phen+sh TP53组(E组)。采用实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western Blot检测各组细胞TP53、同源性磷酸酶-张力蛋白(PTEN)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、AKT的m RNA和蛋白表达水平;CCK-8法检测各组细胞增殖能力;划痕愈合试验检测各组细胞的迁移能力;Transwell侵袭试验检测各组细胞的侵袭能力。结果TP53蛋白在肾透明细胞癌组织中高表达(P<0.05);与A组和B组相比,C组的TP53,PI3K,AKT m RNA和蛋白表达水平显著下降,PTEN m RNA和蛋白表达水平均显著上升,且细胞增殖能力、迁移率、侵袭率均显著下降(P<0.05);D组TP53,PI3K,AKT m RNA和蛋白表达水平显著上升,PTEN m RNA和蛋白表达水平显著下降,且细胞增殖能力、迁移率、侵袭率均显著上升(P<0.05);同时,E组TP53下降(P<0.05),而其他指标与A组和B组相当(P>0.05)。结论沉默TP53基因抑制PI3K/PTEN/AKT信号通路,从而抑制肾透明细胞癌细胞浸润转移功能,并可逆转phen诱导的肾透明细胞癌细胞浸润转移。     

雷公藤红素通过PI3K/AKT/mTOR信号通路对胃癌MFC细胞增殖和凋亡的影响

目的研究雷公藤红素对胃癌MFC细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路的影响及其对胃癌MFC细胞增殖的抑制和促凋亡作用机制。方法分别设置对照组和雷公藤红素低、中、高剂量(5、10、20 mmol/L)组,采用MTT法检测雷公藤红素对胃癌MFC细胞增殖的影响;采用流式细胞技术检测雷公藤红素对胃癌MFC细胞周期的影响及MFC细胞凋亡的情况;Western blotting检测雷公藤红素对胃癌MFC细胞内凋亡相关蛋白Bax、Bcl-2和PI3K、AKT和mTOR蛋白表达的影响;实时定量PCR检测雷公藤红素对胃癌MFC细胞内PI3K、AKT和mTORm RNA表达的影响。结果与对照组比较,雷公藤红素能够呈剂量相关性地显著抑制胃癌MFC细胞的增殖(P0.05);与对照组比较,雷公藤红素能够呈剂量相关性地显著引起MFC细胞G2/M期阻滞(P0.05);与对照组比较,雷公藤红素能够呈剂量相关性地显著促进MFC细胞的凋亡(P0.05);与对照组比较,雷公藤红素能够呈剂量相关性地显著抑制MFC细胞内抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白和PI3K、AKT、mTOR蛋白的表达(P0.05),显著促进MFC细胞内促凋亡蛋白Bax的表达(P0.05);与对照组比较,雷公藤红素能够呈剂量相关性地显著抑制MFC细胞内PI3K、AKT和mTORm RNA的表达(P0.05)。结论雷公藤红素能够抑制胃癌MFC细胞的增殖并促进胃癌MFC细胞凋亡,其作用机制可能是通过抑制胃癌MFC细胞内PI3K/AKT/mTOR信号通路中PI3K、AKT、mTOR等蛋白的表达而抑制胃癌MFC细胞的增殖,进而促进胃癌MFC细胞内促凋亡蛋白Bax的表达,同时抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的表达,从而促进胃癌MFC细胞凋亡。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展

卵巢癌是女性生殖系统最致命的恶性肿瘤。目前,针对卵巢癌的规范治疗方案是肿瘤细胞减灭术辅以紫杉醇/铂类联合化疗,然而大多数晚期卵巢癌患者最终因对化疗药物耐药而复发。PI3K/AKT/m TOR信号通路作为一条重要的原癌基因通路,在卵巢癌中激活并在卵巢癌的增殖、侵袭、细胞周期进程、血管形成及耐药中发挥着重要的作用,抑制该通路是卵巢癌的一个潜在治疗方法。对PI3K/AKT/m TOR信号通路抑制剂在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述。     

PI3K/AKT信号通路与白血病

白血病（leukemia）是一种源于骨髓的造血干细胞恶性增殖性疾病。PI3K/AKT信号通路是一种胞内传导的信号通路,与肿瘤细胞生存息息相关。本文就PI3K/AKT信号通路与白血病的相关性进行综述。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与脊髓损伤后神经元自噬的研究进展

PI3K/AKT/mTOR信号通路是脊髓损伤后的一条经典的自噬途径,脊髓损伤后导致的神经元细胞凋亡、轴 突脱髓鞘和炎症反应等受 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的调控,并和神经元自噬相关。介绍脊髓损伤后 PI3K/AKT/ mTOR信号通路在神经元自噬过程中的主要作用,为进一步研究脊髓损伤提供参考。     

BPA通过PI3K/AKT通路对细胞增殖、迁移及凋亡的研究进展

<正>双酚A(bisphenol A,BPA)是环境中最常检测到的化学污染物之一,其广泛用于工业和日常用品的生产制造中,包括食品包装、水容器、牙科密封剂和热敏纸^[1-2]。BPA作为一种脂溶性的小分子物质,易经口服途径进入人体消化道,在消化道以简单扩散的方式进入人体血液、组织液以及各个组织器官^[3]。因此,双酚A广泛存在于人类的血清、乳汁、唾液、尿液、卵泡液和脂肪组织中^[4]。此外,BPA还能通过胎盘屏障进入胎儿体内^[5]。在我国,从普通人群采集的血液与尿液样本中,约有50%的血液样本和90%的尿液样本中检测到BPA[6]。BPA作为一种环境雌激素,     

基于PI3K/Akt/mTOR信号通路的自噬调节剂研究进展

细胞自噬与多种疾病的发生密切相关.在神经退行性疾病、代谢性疾病、遗传性肝脏疾病、心脏疾病及肿瘤等疾病中均出现异常自噬.通过小分子药物调节相关疾病中的自噬功能,有可能成为疾病治疗的新策略.目前研究阐明,PI3K/Akt/mTOR信号通路与自噬的发生关系密切,小分子药物通过干扰该通路中相关激酶来调控细胞自噬.本文针对PI3...     

扁蓄苷对人乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡、周期及PI3K/AKT信号通路的影响

目的探讨扁蓄苷对乳腺癌MDA-MB-231细胞的凋亡、周期及PI3K/AKT信号通路的影响。方法以不同浓度的萹蓄苷作用于体外生长至对数期的MDA-MB-231细胞48 h后,采用噻唑蓝染色(MTT)法检测扁蓄苷对细胞增殖的影响,Hoechst 33258染色观察细胞染色质固缩情况,流式细胞术检测细胞周期,Western-blot检测PI3K/AKT信号通路核心蛋白PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT表达水平,RT-PCR技术检测通路下游细胞凋亡蛋白Bcl-2、Bcl-xl及周期相关蛋白CDK2基因表达情况。结果不同浓度的扁蓄苷(6.25、12.5、25、50、100μmol·L~(-1))作用于MDA-MB-231细胞48 h后,细胞增殖活性受到抑制(P <0.01),且具有浓度依赖性;扁蓄苷(12.5、50、100μmol·L~(-1))作用细胞48 h后,细胞核染色质固缩;当扁蓄苷浓度为50μmol·L~(-1)时,S期细胞所占百分比显著增高(P <0.05),当扁蓄苷浓度为100μmol·L~(-1)时,G2/M期细胞所占百分比显著增高(P <0.05);随着扁蓄苷浓度的增加,通路核心位点PI3K、p-PI3K、AKT、p-AKT蛋白表达水平明显降低(P <0.01),细胞凋亡相关蛋白Bcl-2和Bcl-xl、细胞周期蛋白CDK2基因表达水平下调(P <0.05)。结论扁蓄苷可抑制乳腺癌MDA-MB-231细胞增殖,使细胞周期阻滞于S期、G2/M期,并诱导细胞凋亡。其机制可能是通过抑制PI3K/AKT信号通路下调Bcl-2、Bcl-xl、及CDK2基因表达进而诱导人乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡。     

PI3K/AKT/mTOR通路促进胃癌发生发展及化疗耐药的研究进展

近年来,胃癌的抗肿瘤药物治疗取得了一定程度的进展,胃癌在全球发病率和死亡率均有所下降,但是随着胃癌患者对化疗药物耐药性的增加及肿瘤复发转移,胃癌致死率相较于其他恶性肿瘤仍居高不下。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(m TOR)信号通路的异常激活与多种恶性肿瘤发生发展、促进肿瘤侵袭转移以及化疗耐药密切相关,其中就包括胃癌。本文主要就PI3K/AKT/m TOR信号通路的组成及激活过程、该通路在胃癌中的相关致癌变异以及该通路促进胃癌进展和化疗耐药的相关作用机制进行综合论述。     

PI3K/AKT/mTOR信号通路参与自身免疫性

自身免疫性疾病（autoimmune disease,AD）是机体因自身抗原免疫耐受障碍而对自身抗原产生免疫反应,从而引起机体组织损伤的一类疾病。近年研究发现,磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（phosphatidylin ositol 3-kinase/protein kinase B/mechanistic target ofrapamycin kinase,PI3K/AKT/mTOR）信号通路与AD发病密切相关,其主要参与免疫细胞增殖分化、炎性细胞因子分泌、自噬及氧化应激等过程。本文重点概述PI3K/AKT/mTOR信号通路参与AD发病机理的研究进展。     

基于ROS/PI3K/Akt/mTOR信号通路探讨玫瑰花甲醇提取物对前列腺癌PC-3细胞凋亡的影响

目的：探讨玫瑰花甲醇提取物（RE）对前列腺癌PC-3细胞增殖和凋亡的影响及潜在作用机制。方法：采用CCK8法检测不同浓度RE对PC-3细胞增殖的影响;采用Hoechst染色法和Annexin V/PI双染法检测细胞凋亡;DCFH-DA检测细胞ROS水平;Western blot法检测Bax、Bcl-2、cleaved caspase-3、Cyt-C、PI3K、p-PI3K、Akt、p-Akt、mTOR、p-mTOR的蛋白表达。结果：RE呈浓度依赖性抑制前列腺癌PC-3细胞增殖,24 h和48 h后的IC₅₀值分别为31.30 mg·mL^-1和16.76 mg·mL^-1;RE能显著诱导PC-3细胞凋亡（P<0.05,P<0.01）,且呈现浓度依赖性;RE可显著提高PC-3细胞ROS水平（P<0.05,P<0.01）,且具有浓度依赖性;RE能显著上调PC-3细胞Bax、cleaved caspase-3、Cyt-C的蛋白表达及Bax/Bcl-2的比值（P<0.05,P<0.01）,显著下调Bcl-2、p-PI3K、p-Akt、p-mTOR的蛋白表达（P<0.05,P<0.01）,以上均呈现浓度依赖性。结论：本研究表明RE在体外有明显抑制前列腺癌细胞PC-3的增殖作用,并可能通过调控ROS/PI3K/Akt/mTOR信号通路诱导其凋亡,研究结果可为玫瑰花及其组方临床治疗前列腺癌提供实验依据。     

PI3K/Akt/mTOR信号通路与结直肠恶性肿瘤

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是世界大多数地区最常见的恶性肿瘤之一。它的发展是一个多步骤过程,以改变正常细胞的分子信号为启动点,促进细胞发展,最终产生一种表型改变的恶性转化细胞。已有报道指出磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白[phosphatidylinositol-3-kinase(PI3K)/protein kinase B(Akt)/the mammalian target of Rapamycin(mTOR),PI3K/Akt/mTOR]信号通路与结直肠恶性肿瘤产生有紧密的联系。也有报道证明约60%~70%的结直肠癌患者存在Akt信号的活化及PTEN的表达受损,进而说明PI3K/Akt/mTOR信号通路抑制药可以作为恶性肿瘤治疗的潜在靶点。近年来,PI3K/Akt/mTOR信号通路受到越来越多的关注,在不同的实验模型中利用针对这条通路的天然及合成药物来降低恶性肿瘤负荷。将近年来PI3K/Akt/mTOR信号通路在结直肠恶性肿瘤中的研究做一综述,并就今后结直肠恶性肿瘤中该通路可能的研究方向进行展望。     

蛇葡萄素通过PI3K/AKT/mTOR通路诱导人宫颈癌细胞SiHa自噬

目的 研究蛇葡萄素(ampelopsin, AMP)诱导人宫颈癌细胞SiHa发生自噬及其可能的作用机制。方法 单丹磺酰胺(monodansylcadaverine, MDC)染色法观察AMP对SiHa和C-33A细胞自噬的影响;透射电子显微镜(transmission electron microscope, TEM)观察经AMP干预的SiHa和C-33A细胞超微结构的变化;自噬双标腺病毒转染(mRFP-GFP-LC3)法检测SiHa细胞自噬流强度;Western blot法对SiHa细胞中自噬相关蛋白LC3Ⅱ/Ⅰ、P62、Beclin-1、Atg13及PI3K/AKT/mTOR信号通路蛋白的表达情况进行检测。结果 MDC染色结果显示,随着AMP浓度的升高,代表自噬小体的亮绿色逐渐增多;TEM实验结果表明,与空白对照组相比,AMP组细胞线粒体嵴溶解消失,同时可见自噬小体和自噬溶酶体;mRFP-GFP-LC3实验结果提示,随着AMP浓度的升高,细胞内自噬小体和自噬溶酶体增多,提示自噬流增强;同时发现LC3Ⅱ/Ⅰ、Beclin-1、Atg13蛋白表达上调,P62、p-PI3K、p-AKT、...     

青蒿素基于PI3K/AKT信号通路对人急性髓系白血病细胞凋亡的作用机制

目的分析青蒿素基于磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)信号通路对人急性髓系白血病(AML)细胞凋亡的作用机制。方法以44例AML患儿原代细胞及K562细胞株4株为研究样本,平均分为对照组、实验组(分别加入12.5、25.0、50.0μg/ml青蒿琥酯),细胞计数法观察72 h内细胞生长趋势,采用流式细胞术检测不同浓度青蒿琥酯对细胞凋亡的影响,免疫印迹法检测细胞凋亡相关蛋白(PI3K、AKT、P-AKT、Bcl-2、Bax、caspase-3、PTEN)的表达。结果 AML原代细胞、细胞株K562 24 h内细胞存活率≥80%,对照组AML原代细胞、细胞株K562 48～72 h细胞存活率仍≥70%,而实验组AML原代细胞、细胞株K562培养48 h细胞存活率均降至50%以下,且明显低于对照组(P<0.05);青蒿琥酯呈浓度依赖性诱导人AML原代细胞及K562细胞株凋亡,且25.0μg/ml组、50.0μg/ml组的细胞存活率低于12.5μg/ml组及对照组(P<0.05),25.0μg/ml组、50.0μg/ml组的细胞存活率比较差异无统计学意义(P>0.05)。培养48 h后,实验组原代细胞及K562细胞株的PI3K、P-AKT、Bcl-2均明显下调(P<0.05),而Bax、caspase-3、PTEN表达上调(P<0.05),且青蒿琥酯浓度为25.0μg/ml组各项指标变化最明显,AKT无明显变化(P>0.05)。结论青蒿素类衍生物青蒿琥酯可经PI3K/AKT信号通路调节其Bcl-2、Bax、caspase-3、PTEN等凋亡相关蛋白表达,促进人AML细胞凋亡,25μg/ml浓度时效果较佳。     

过表达miR-411对宫颈癌细胞增殖、侵袭和凋亡的影响

目的 探讨过表达miR-411对宫颈癌细胞增殖、侵袭和凋亡的影响及机制.方法 以正常宫颈上皮永生化细胞End1/E6E7为对照细胞,qRT-PCR检测宫颈癌Caski、SiHa和C-33A细胞miR-411表达.MTT法、Transwell小室及流式细胞术检测转染miR-411 mimics 48 h的SiHa细胞增殖...     

紫杉醇对鼻咽癌细胞株CNE2的增殖抑制作用及对PI3K/AKT/p53信号通路的影响北大核心CSCD

目的研究紫杉醇对鼻咽癌细胞株CNE2的增殖抑制作用及对PI3K/AKT/p53信号通路的干预。方法将CNE2细胞分为对照组和低、中、高剂量实验组。对照组细胞以等量生理盐水处理,低、中、高剂量实验组CNE2细胞以5,10,20 mol·L^(-1)紫杉醇处理。以溴化四唑蓝比色(MTT)法检测CNE2细胞增殖,以免疫荧光法检测CNE2细胞中FoxO3a蛋白表达,以蛋白免疫印迹法检测CNE2细胞中PI3K/AKT/p53信号通路相关蛋白表达情况。结果干预24 h,低、中、高剂量实验组CNE2细胞增殖抑制率(PIR)分别为(22.93±0.08)%,(43.76±0.09)%,(47.51±0.09)%;48 h增殖抑制率分别为(45.33±0.09)%,(52.02±0.10)%,(65.66±0.12)%;72 h增殖抑制率分别为(46.59±0.10)%,(64.16±0.12)%,(69.85±0.14)%。实验组CNE2细胞增殖抑制率随紫杉醇浓度的增加及作用时间的延长呈逐渐升高趋势。免疫荧光检测可见,高剂量实验组细胞核中FoxO3a蛋白表达量为29.61±1.23,明显高于对照组的20.13±0.59(P<0.01)。蛋白免疫印迹法检测可见,与对照组比较,低、中、高剂量实验组FoxO3a蛋白表达量升高(P<0.05或P<0.01),磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)、p53、p21蛋白表达量降低(P<0.01)。结论紫杉醇可有效抑制鼻咽癌CNE2细胞增殖,与显著调节PI3K/AKT/p53信号通路中蛋白表达相关。     

PI3K/AKT信号通路在银屑病发病机制中的研究进展

银屑病是一种免疫介导的多因素炎症性皮肤病,以表皮角质形成细胞异常增殖、毛细血管扩张、中性粒细胞浸润为主要病理表现。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B,AKT）信号通路在表皮细胞增殖、细胞自噬、血管生成、脂质代谢等过程中...