CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因多态性对肾移植患者环孢素A血药浓度及疗效的影响

 目的 研究CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因突变对肾移植术后患者服用环孢素A浓度/剂量×体表面积（C/D′）、不良反应和急性排斥反应的影响。方法 采用聚合酶链反应（PCR）和限制性内切片段长度多态性（RFLP）方法检测141例肾移植患者CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因型,比较不同基因型患者之间环孢素A的C/D′值、不良反应和急性排斥反应发生率的差异。结果 CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3患者术后7、14、30 d的C₀/D′值明显低于CYP3A5*3/*3型患者(P<0.01),组间不良反应和急性排斥反应发生率却无显著性差异(P>0.05);MDR1 2677位点野生型(GG)、突变杂合型(GT﹢GA)、突变纯合型(TT﹢AA﹢AT)3组基因型患者术后7、14、30 d的C₀/D′值及7、30 d的C₂/D′值存在显著性差异(P<0.05),突变型C/D′值高于野生型,3个月内的急性排斥反应发生率低于野生型(P<0.05),组间不良反应发生率无显著性差异(P>0.05)。结论 CYP3A5*3和MDR1 G2677T/A基因多态性与C/D′值显著相关,且MDR1 G2677T/A与肾移植患者的急性排斥反应存在联系,用药前检测两种基因型有助于环孢素A的个体化给药。     

ABCB1和CYP3A5基因多态性对环孢素血药浓度的影响

 目的 研究ABCB1基因和CYP3A5基因多态性与重症肌无力患者环孢素药物浓度的关系。方法 在129名重症肌无力(MG患者中,采用荧光PCR法测定ABCB1 C3435T基因型;RFLP法分析ABCB1 C1236T, ABCB1 G2677A/T;Mismatch RFLP(错配PCR+RFLP法分析CYP3A5*3基因型,并对这4个位点进行连锁分析。收集患者临床资料,对患者环孢素血药浓度进行检测,并对患者遗传学数据和血药浓度等进行分析。结果 连锁分析显示4个SNP中,ABCB1 C1236T,G2677A/T和C3435T之间紧密连锁,ABCB1中最常见的两个单倍体型分别是1236C-2677G-3435C和1236T-2677T-3435T。另外发现CYP3A5*1/*3位点、ABCB1 C1236T位点和ABCB1 G2677T位点的多态性变化对环孢素血药浓度有明显影响,突变型组的血药浓度明显比野生型组高。同时根据ABCB1单倍体型分组,各组之间药物浓度比较都是TT-TT-TT> CT-GT-CT > CC-GG-CC。结论 药物基因学研究对环孢素治疗重症肌无力患者的临床合理用药有指导意义。     

CYP3A5和GSTP1基因多态性与多西他赛联合塞替派治疗转移性乳腺癌近期疗效的相关性研究

 目的 获得中国人群药物代谢酶CYP3A5基因和GSTP1基因两个位点的多态性及其与转移性乳腺癌近期疗效的相关性。方法 所有患者均采用多西他赛联合塞替派化疗方案,对患者每2周期疾病控制率（disease control rate, DCR）进行评估。采用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（atrix assisted laser desorption ionization/ time of flight, MALDI-TOF）确定两个位点的基因型,比较不同基因型与该化疗方案近期疗效的关系。结果 93例转移性乳腺癌患者中具有CYP3A5 A6986G纯合突变型（GG）的DCR（77.8%）,显著高于AA+AG基因型的（57.4%） ( P<0.05);具有GSTP1 A313G突变型（AG+GG）的DCR（81.6%）显著高于野生型（AA）（57.4%）(P<0.05);对两个基因多态性位点的联合分析显示,同时具有GSTP1 AG+GG和CYP3A5 GG基因型的DCR最高,为84.2% (P<0.05)。结论 CYP3A5和GSTP1的基因多态性与化疗疗效有关, GSTP1 A313G突变型（AG+GG）和/或CYP3A5 A6986G纯合突变型（GG）的患者使用多西他赛联合塞替派方案近期化疗疗效最好,可为临床用药提供参考。     

供体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后受体他克莫司的个体化用药相关性研究

 目的 研究肝移植供体CYP3A5基因MDR1基因多态性与受体术后他克莫司血药浓度/给药剂量的关系。方法 对39例肝移植患者受体术后他克莫司血药浓度检测。特异性等位基因扩增法和聚合酶链反应结合限制性片段长度多态性分析法分别检测供体CYP3A5和MDR1基因型,按基因型分组比较供体基因多态性与受体他克莫司用药关系。结果 39例肝移植患者供体基因型CYP3A5：*3/*3型12例, *1/*3型8例, *1/*1型19例;MDR1：T/T型13例,C/T型18例, C/C型8例。结论 肝移植病人供体的CYP3A5基因多态性与受体他克莫司血药浓度具有相关性。研究CYP3A5供体基因多态性,有利于移植病人术后他克莫司个体化用药方案的制定;但是供体MDR1基因对他克莫司的受体个体化用药影响不大。     

CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植病人他克莫司浓度/剂量比的关系

 目的研究肝移植术后患者的细胞色素P4503A5酶(CYP3A5)和多药耐药蛋白(MDR1)基因多态性对他克莫司浓度/剂量比的影响。方法记录患者的体重、他克莫司剂量和血药浓度等指标,采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法对肝移植患者进行基因分型,比较不同基因型患者之间他克莫司的浓度/剂量比。结果CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者的他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者(P<0.01),MDR1的3435和2677位点各基因型分组之间无明显差异(P>0.05)。结论CYP3A5基因*3多态性与他克莫司血药浓度/剂量比具有显著相关性,*1/*1和*1/*3型的患者拟取得相似的血药浓度要比*3/*3型患者服用更高剂量的他克莫司,用药前检测基因型可以更有效地对他克莫司进行剂量调整。     

转运蛋白基因多态性与利培酮分布的相关性研究

 目的 研究中国汉族健康志愿者利培酮人体代谢过程与其主要转运蛋白基因多态性的关系。方法 23名健康志愿者单次口服利培酮2 mg后,用LC-MS/MS测定血中的利培酮及其代谢产物9-羟基利培酮浓度,研究利培酮的药代动力学与其主要转运蛋白P-糖蛋白和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）基因型的相关性。结果 BCRP 421CA/34GA基因型携带者的9-羟基利培酮AUC_0-∞和ρ_max分别是其他受试者的66.6%和51.1%,具有显著性差异（P=0.011,P=0.017）,BCRP C421A和MDR1 G2677T/A对利培酮t_max均有影响（P<0.05）。结论 BCRP基因型影响9-羟基利培酮的体内代谢分布,BCRP和P-糖蛋白可能同时参与了利培酮的吸收。
     

环氧化物水解酶1基因多态性对华法林剂量影响的研究

 目的 探讨苏南地区心脏机械瓣膜置换术后汉族人群环氧化物水解酶1(EPHX1)基因rs4653436和rs2292566多态性对华法林剂量的影响,为以后利用基因多态性指导临床合理用药提供理论依据。方法 采用碱基淬灭探针技术,检测197名心脏机械瓣膜置换术后患者的EPHX1 rs4653436和EPHX1 rs2292566的基因型,分析对华法林剂量的影响。结果 EPHX1基因 rs4653436多态性检测有127例纯合子GG型,62例患者为AG型杂合子,8例突变纯合子AA型; GG型患者华法林的平均稳定剂量为（2.64±0.93） mg·d^-1, AG型为（2.52±0.68） mg·d^-1,AA型为（3.25±1.63） mg·d^-1,采用方差分析方法得到各组间华法林剂量差异P值大于0.05,无显著性差异;而EPHX1基因 rs2292566多态性检测有107例纯合子GG型,70例AG型杂合子,20例突变纯合子AA型; GG型患者华法林的平均稳定剂量为（2.47±0.85） mg·d^-1,AG型为（2.49±0.77）mg·d^-1,AA型为（2.81±0.96）mg·d^-1,方差分析方法得到各组间华法林剂量差异P值小于0.05,有显著性差异。结论 在苏南地区心脏机械瓣膜置换术后汉族人群中,EPHX1基因 rs4653436多态性与华法林剂量相关性无显著性差异,对华法林剂量影响较小;而rs2292566多态性与华法林剂量相关性有显著性差异,对华法林剂量有影响。     

TCRCα-575A/G多态性与原发性肾病综合征的相关性研究

目的探讨T细胞受体保守域α链基因(TCRCα)-575A/G多态性与原发性肾病综合征临床和病理的相关性,从基因水平探讨原发性肾病综合征的发病机制。方法利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析法(PCR-RFLP)来鉴定基因型,以检测原发性肾病综合征患者和正常对照组TCRCα-575A/G多态性分布规律。收集一般临床指标和患者的病理资料,进行病例对照研究与临床病理资料分析。结果 2组均检出A、G 2种TCRCα-575A/G等位基因,3种组合基因型AA型、AG型、GG型。2组分布频率无显著性差异。临床资料显示:年龄、性别、血压、血脂、血白蛋白、血肌酐水平中任何基因型的分布频率无显著性差异,AA基因型的原发性肾病综合征患者的蛋白尿水平较AG和GG基因型明显升高(P均<0.05)。病理资料显示:AA基因型在微小病变型肾病患者中有较高的出现频率,与GG+AG基因型比较有显著性差异(P<0.05)。AA基因型和A等位基因的原发性肾病综合征患者治疗有效率明显高于其他基因型(P均<0.05)。结论 TCRCα-575A/G基因多态性与原发性肾病综合征的发病易感性不相关,可能与较重的蛋白尿、微小病变型肾病发病、激素疗效相关。     

CYP2C9及VKORC1基因多态性对华法林剂量和抗凝效果的影响

 目的 研究中国汉族人性别、年龄、体重、身高、血清白蛋白、细胞色素P450(CYP)2C9和维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因型与华法林剂量的关系,为华法林个体化给药方案提供建议。 方法 收集中国汉族健康受试者以及临床使用华法林的患者,记录患者的年龄、性别、体重、身高、白蛋白水平、凝血酶原时间国际标准化比值(PT-INR)、华法林剂量等指标。采用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性(PCR-RFLP)技术检测CYP2C9和VKORC1基因型。 结果 221例健康受试者的CYP2C9基因型检测有200例为*1/*1型,1例为*1/*2型,20例为*1/*3型;VKORC1（-1639G>A）基因型检测有182例为突变纯合子AA型,39例为杂合子GA型,未发现GG型;190例患者的CYP2C9基因型检测有174例为*1/*1型,16例为*1/*3型,未发现*2突变;VKORC1（-1639G>A）基因型检测有163例为AA型,25例为GA型,2例为纯合子GG型。VKORC1（-1 639G>A）AA组,华法林平均剂量明显低于GA+GG组[(2.61±0.84) mg·d-1比(4.44±0.87) mg·d-1],CYP2C9*1/*3基因型组华法林平均剂量明显低于*1/*1型组[(2.29±0.83) mg·d-1比(2.98±1.09) mg·d-1];CYP2C9基因型、VKORC1基因型分别解释了华法林剂量个体差异的4.2%和39.4%,包括年龄、体重、CYP2C9基因型以及VKORC1基因型的多变量模型能解释个体间剂量差异约55.0％（r2=0.55）。 结论 包括年龄、体重、CYP2C9和VKORC1基因型的多变量个体化给药方案对临床提高华法林使用的安全性有潜在的意义。     

MDR1基因多态性对妇科患者芬太尼静脉镇痛药效学的影响

 目的 观察MDR1C3435T多态性对妇科患者芬太尼静脉镇痛效应的影响。方法 196例全麻下行妇科择期手术的患者,手术结束患者清醒后行芬太尼患者自控静脉镇痛（PCIA）。记录患者自控静脉镇痛24 h内芬太尼用量。采用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性（PCR-RFLP）技术检测MDR1C3435T多态性。结果 196例患者中,CC型 82例,CT型86例,TT 型28例。MDR1C3435T的突变频率为36.2%。术后24 h内3组间芬太尼消耗量差异无统计学意义。结论 MDR1C3435T多态性不是引起芬太尼药效学差异的遗传因素。
     

Different transport activity of human triallelic MDR1 893Ala/Ser/Thr variant and its association with herb extracts

Individual pharmacokinetic differences for herb-drug interaction have been associated with genetic variations of the multidrug resistance (MDR) gene. A high level expression of MDR protein increases cellular efflux and might decrease drug sensitivity. This study investigated the drug efflux activity difference of human MDR1 triallelic variant 2677G/T/A (rs2032582), as a nonsynonymous 893Ala/Ser/Thr, using Xenopus laevis oocytes and MDR1 overexpressing LLC-PK1 cells. Two MDR1 variants (2667T/893Ser and 2667A/893Thr) were generated using human MDR1 cDNA (2677G/893Ala). No significant difference in the expression of MDR1 893Ala/Ser/Thr was found in X. laevis oocytes. However, the MDR1 2667A/893Thr variant interestingly showed a significant decrease of efflux activity for both digoxin and daunorubicin compared with those of 893Ala and 893Ser variants. In further investigation assessing the inhibitory effects of three herbal extracts on MDR1, 893Ala and 893Ser showed significant decreases of efflux activities in treatments with P. cocos (p = 0.005 for 893Ser) and D. dasycarpus (p = 0.0009 for 893Ala; p = 0.002 for 893Ser) in X. laevis oocytes. The results in this study suggest that herbal medicines could interact with other drugs and change the therapeutic effects depending on the genetic polymorphisms of individuals.     

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??High-dose methotrexate can obviously reduce tumor recurrence and prolong disease-free survival. But in actual clinical use, the pharmacokinetics and toxicity of the drug show large interpatient variability. Metabolic enzyme and transporter gene polymorphisms may be one of the important influence factors, which are the research focus in recent years. However, different research shows various results. We reviewed the results of related literatures in recent years and the influence of gene polymorphisms of metabolic enzyme and transporter on pharmacokinetic and toxicity of methotrexate were summarized, which can provide information support for the further study of the individualized treatment of methotrexate.     

乳腺癌耐药蛋白BCRP等位基因在中国汉族健康人群中的分布

 目的 建立简便快速的PCR方法检测中国汉族健康人群中乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein,BCRP主要SNP的分布频率。方法 对262名中国健康汉族志愿者进行BCRP 基因分型,建立PCR限制性内切酶方法测定志愿者BCRP C376T基因型,建立位点特异PCR方法检测定BCRP G34A 、BCRP C421A基因型。结果 BCRP G34A、C376T、C421A基因型在中国汉族健康人群中的分布频率分别为28.6%、1.4%、32.1%,分布符合Hardy-Weinberg 平衡。结论 以上3个BCRP SNPs在中国汉族健康人群中均检测到,且BCRP G34A、C421A分布频率较高。     

心脏移植患者环孢素 A 药动学研究

 目的 荧光偏振免疫法测定心脏移植患者连续服用环孢素 A 至稳态后的血药浓度并考查其药动学特点 。 方法 采用荧光偏振免疫法测定 5 名心脏移植术后患者服药达稳态后单剂量 <> po 环孢素 A 每次 100 mg , bid 后药物在体内的经时过程 。 结果 5 名心脏移植术后患者环孢素 A 的 <> t _max 为 (1.60 ± 0.55)h ; <> ρ _max 为 (951.60±229.20) μg·L^-1 , <> t _1/2 为 (6.53±2.40)h , AUC_0~t 为 (5 162.10 ± 1 355.01) μg·h·L^-1 。 结论 建立中国心脏移植患者环孢素 A 的稳态药动学参数 。     

两种中药复方的药效动力学与测试成分药代动力学拟合--兼论中药药代动力学研究方法

在中药药代动力学研究中适时地引入药效动力学指标进行观察，将有助于提高对以有限的可测成分来反映受试中药体内动力学过程的表征性。但是如何进行药效动力学实验、如何选取测试指标、中药的药效动力学有何特点等，都是我们在进行中药药代动力学研究时所要考虑的问题。本文在已有研究的基础上，对比国外文献，对此问题进行了讨论。结果表明，在进行药效动力学实验时，应选择末端指标为主，从而能够从整体上反映和把握体内药效动态过程。     

两种中药复方的药效动力学与测试成分药代动力学拟合——兼论中药药代动力学研究方法

在中药药代动力学研究中适时地引入药效动力学指标进行观察, 将有助于提高对以有限的可测成分来反映受试中药体内动力学过程的表征性。但是如何进行药效动力学实验、如何选取测试指标、中药的药效动力学有何特点等,都是我们在进行中药药代动力学研究时所要考虑的问题。本文在已有研究的基础上,对比国外文献,对此问题进行了讨论。结果表明,在进行药效动力学实验时,应选择末端指标为主,从而能够从整体上反映和把握体内药效动态过程。     

中国肝移植受者口服环孢素的临床常规监测群体药动学研究

 目的 考察肝移植受者口服环孢素的群体药动学特征,为实施个体化用药提供新途径。方法 回顾性收集120例肝移植病人全血稳态谷浓度样本1 947个,利用NONMEM软件考察一天给药剂量,分析其群体药动学模型,估算参数、个体间变异（interindividual variability, IIV）、时间效应变异（interoccasion variability, IOV）和个体内变异,定量考察人口统计学资料、生理状态、肝肾功能和合并用药等因素对药物药动学参数的影响,建立最终回归模型,应用POSTHOC子模块反馈获得个体和群体的药动学参数及预测给药剂量。模型验证用近似外部验证和bootstrap内部验证法。结果 环孢素稳态浓度能用米曼氏模型较好的拟合,最终群体药动学参数Vm为303 mg·d-1,K_m为14.90 μg·L-1。Vm和K_m的IIV分别为12.60%和89.78%,IOV分别为12.30%和36.88%,残差变异为4.00%。 Vm结构模型参数有用药天数（DT）、红细胞压积（HCT）、总蛋白（TP）、尿素（BUN）、甘油三酯（TG）、吗替麦考酚酸酯剂量（MMF）。K_m结构模型参数有胆红质（DBIL）和泼尼松剂量（PR）。结论 NONMEM法考察临床常规监测数据应当考虑IOV,分析得到的群体药动学模型可为临床患者提供用药依据。