TAK-242 对Aβ25-35 诱导大鼠海马神经元损伤的作用及其机制研究

目的 探讨TAK-242 对β- 淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）诱导的大鼠海马神经元损伤的作用及其相关机制。方法 用Aβ25-35 注射大鼠双侧海马复制阿尔兹海默病的动物模型,TAK-242 腹腔注射进行治疗,Nissl 染色观察大鼠海马CA3 区神经元的形态和数量,Western blot 检测大鼠海马Toll 样受体4（TLR4）和髓样分化因子88（MyD88）蛋白的表达,酶联免疫吸附法检测大鼠海马白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）表达水平。结果 大鼠海马注射Aβ25-35 后引起大鼠海马CA3 区神经元破坏和数量减少,而TAK-242 可以抵抗Aβ25-35 所造成的神经毒性并保护海马神经元,同时TAK-242 可降低Aβ25-35 所引起的海马组织内TLR4、MyD88、IL-1β 和TNF-α 表达升高。结论 TAK-242 可以通过抑制TLR4/MyD88信号通路,降低炎症因子IL-1β 和TNF-α 水平,从而保护大鼠海马神经元抵抗Aβ25-35 诱导的神经毒性。     

阿托伐他汀对转化生长因子β1诱导的肺癌A549细胞上皮间质转化过程的影响

目的 研究阿托伐他汀对TGF-β1诱导的A549细胞上皮间质转化（EMT）过程的影响。方法 体外培养肺癌A549细胞,阿托伐他汀以不同的浓度（0.5、1、2μmol/L）预处理A549细胞24h,随后,在无血清条件下加入TGF-β1（1ng/ml）,共同作用48h,Western blot法检测EMT过程标志性蛋白E-钙黏蛋白（E-cadherin）、间质细胞标志蛋白波形蛋白（vimentin）的表达。体外培养A549细胞,阿托伐他汀预处理24h后,将A549细胞种板于Transwell迁移小室,观察阿托伐他汀对TGF-β1诱导的EMT过程的细胞迁移能力的影响。异硫氰酸荧光素标记的鬼笔环肽用来显影肌动蛋白纤维,共聚焦荧光显微镜观察肌动蛋白应力纤维的变化,研究阿托伐他汀对TGF-β1诱导的肌动蛋白应力纤维的影响。Western blot法检测EMT过程转录因子的表达变化。结果 阿托伐他汀预处理的A549细胞在TGF-β1的作用下向间质样细胞形态的转变过程受到抑制。以TGF-β1诱导EMT过程,阿托伐他汀处理组细胞E-Cadherin的表达高于阳性对照组细胞,相反,阿托伐他汀处理组细胞vimentin的表达低于阳性对照组细胞,提示阿托伐他汀抑制A549细胞EMT过程。A549细胞细胞经阿托伐他汀预处理24h后,加入TGF-β1作用24h,阿托伐他汀处理组的细胞内应力纤维的数量低于阳性对照组细胞。Transwell迁移实验,TGF-β1刺激和不刺激细胞时,阿托伐他汀预处理24h的A549细胞迁移至下室的细胞数皆少于阴性对照组细胞。阿托伐他汀预处理的A549细胞在TGF-β1的作用下,转录因子ZEB1的表达低于阴性对照组细胞,且两组细胞的Snail和Slug的表达差异无统计学意义,而在TGF-β1的作用下Snail和Slug表达都逐渐增高。结论 阿托伐他汀能部分抑制TGF-β1诱导的A549细胞的上皮间质转化过程,使转录因子ZEB1的表达降低,肌动蛋白应力纤维束形成减少,TGF-β1诱导的细胞迁移受阻。     

Tau蛋白异常导致阿尔茨海默病等神经退行性Tau蛋白病的机制与研究进展

Tau蛋白是神经细胞特有的微管相关蛋白,其基本功能是促进微管蛋白组装成微管,维持正常神经轴突运输及微管稳定性。既往基于尸检发现脑部神经纤维缠结（neurofibrillary tangles,NFTs）与神经细胞形态异常及凋亡之间呈良好的平行关系,因而NFTs被认为是引起神经退行性Tau蛋白病的重要原因,并认为与Tau蛋白的过磷酸化有关;但新近发现单纯Tau蛋白磷酸化并不足以形成NFTs,还必须有其他诸如糖基化、脯氨酸异构化、泛素化等翻译后修饰机制的协同,其他如Tau蛋白基因突变、自噬的抑制等也与NFTs形成有关。尤其是最近采用转基因活体动物和多光子影像技术的研究显示,NFTs可能只是疾病晚期的临床表现,而可溶性的Tau蛋白才是启动下游病理反应的关键因素。更为引人注目的是,抑制Tau蛋白还可以阻止Aβ引起的神经细胞凋亡、减轻记忆损害,换言之即Aβ的毒性是Tau蛋白依赖性的。随着近期对Tau蛋白异常介导神经退行性Tau蛋白病及其机制的新认识以及以Aβ为靶点的药物研发宣告失败,人们愈来愈重视以Tau为靶点的药物开发。     

阿托伐他汀联合黄芪对早期2 型糖尿病肾病患者TGF-β1 及肾功能的影响

目的 观察阿托伐他汀联合黄芪对早期2 型糖尿病肾病（T2DN）患者TGF-β1 及肾功能的影 响，并探讨这种治疗方式的安全有效性。方法 选取2013 年4 月-2016 年3 月辽河油田总医院就诊的135 例早 期T2DN 患者，随机分为对照A 组、对照B 组及观察组，每组35 例。通过常规治疗，待患者血糖稳定2 周后， 观察组增加阿托伐他汀联合黄芪治疗，对照B 组只增加阿托伐他汀。结果 治疗前3 组患者的一般临床资料、 生化指标、肾功能及血清炎症因子比较差异无统计学意义（P >0.05）；治疗3 个月后对照B 组与对照A 组比较 HDL-C 升高（P <0.05），Leptin 降低（P <0.05）；观察组HbA1c、LDL-C、HDL-C 及Leptin 与对照A 组比 较均改善（P <0.05），且观察组HbA1c、HDL-C 及Leptin 与对照B 组比较均改善（P <0.05）；对照B 组和观察 组患者的GFR、SCr、UAER、尿蛋白、hs-CRP 及TGF-β1 与对照A 组比较均改善（P <0.05），观察组SCr、 UAER 及TGF-β1 与对照B 组比较也降低（P <0.05），GFR 与对照B 组比较升高（P <0.05）；观察组临床总 有效率优于对照A 组，对照B 组总有效率优于对照A 组。治疗期间未出现严重不良事件。结论 阿托伐他汀联 合黄芪可有效改善早期T2DN 患者肾脏功能，降低TGF-β1 水平，且安全性好。     

阿托伐他汀对IL-1β诱导的大鼠VSMC中CatS和NF—κB表达的影响

目的：观察阿托伐他汀对白介素-1β（Il-1β）诱导的大鼠血管平滑肌细胞（VSMC）中组织蛋白酶s（Cat s）和核因子-κB（NF-κB）表达的影响。方法：用Il-1β刺激SD大鼠VSMC中Cat S表达,加入不同浓度的阿托伐他汀进行干预,用细胞免疫化学和RT—PCR法检测Cat S和NF—κB表达。结果：与正常对照组相比,IL-1β使大鼠VSMC中NF-κB和CatS表达明显增加（P〈0．01）。阿托伐他汀可以呈剂量依赖性地抑制IL-1β所致的大鼠VSMC中CatS和NF-κB表达（P〈0．01）。结论：阿托伐他汀可以抑制IL-1β引起的大鼠VSMC中CatS和NF-κB表达,阿托伐他汀可能通过抑制NF-κB使Cat S表达减少。     

他汀类药物的临床应用及不良反应

他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A（HMG—CoA）还原酶抑制剂，是目前临床治疗高胆固醇血症的药物之一，其作用机制为抑制胆固醇在体内生物合成。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀（mevastatin）问世以来，他汀类药物已发展至第3代，目前上市的治疗高脂血症的他汀类药物有（按问世先后顺序）：洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和西立伐他汀（cefivastatin）等。     

李氏5号方对Aβ导致神经元毒性的保护作用

观察李氏 5号方对人神经母细胞瘤株SY5Y的细胞生长情况和对 β 淀粉样肽 (β amyloid ,Aβ)导致神经毒性的影响 ,从而在细胞水平上证实该中药对神经细胞的保护作用。用固相法合成Aβ2 5 35,高效液相纯化 ,李氏 5号方水提液 0 .5 g/mL。将人神经母细胞瘤株SY5Y细胞接种后分为正常对照组、Aβ2 5 352 5 μmol/L损伤组和Aβ2 5 352 5μmol/L加李氏 5号方水提液保护组。以噻唑蓝 (MTT)代谢率、乳酸脱氢酶 (LDH)漏出率、细胞轴突长度、胞体面积为观察指标。结果 :与正常对照组相比 ,Aβ2 5 35组SY5Y细胞的轴突长度和胞体面积均较小 ,MTT代谢率降低 ,LDH漏出率升高 ,而加入李氏 5号方保护后 ,可使上述指标恢复或接近正常。提示 :李氏 5号方具有神经保护作用 ,可减轻Aβ导致的神经毒性。     

阿托伐他汀抑制急性脑梗死患者炎症反应与增强血管修复

目的观察阿托伐他汀对急性脑梗死患者血清VEGF、IL-1β和TNF-α的影响,探讨阿托伐他汀对急性脑梗死脑保护作用机制。方法实验分为对照组和阿托伐他汀治疗组（低剂量组、高剂量组）。对照组和阿托伐他汀治疗组基础用药相同,阿托伐他汀治疗组选取治疗后2天、3天、5天、7天、10天、14天作为观察点。神经功能缺损程度评分（neurological deficiency score, NDS）和日常生活能力评分（activity daily living, ADL）评定临床治疗效果,采用酶联免疫吸附法检测急性脑梗死患者VEGF、IL-1β和TNF-α血清水平。结果经过阿托伐他汀治疗后与对照组比较NDS和ADL评分显著增高（P〈0.05）。经过阿托伐他汀治疗后IL-1β和TNF-α血清水平均有不同程度下降,经过阿托伐他汀治疗后VEGF活性均有不同程度升高,低剂量组治疗1周后有明显变化（P〈0.05）,高剂量组治疗3天后明显变化 （P〈0.01）。结论阿托伐他汀能降低急性脑梗死血清IL-1β和TNF-α水平、增强VEGF活性,阿托伐他汀可以通过抑制急性脑梗死炎症反应和增强血管修复发挥脑保护作用。     

转化生长因子β1在心衰大鼠心肌中的表达及氟伐他汀对其的调节作用

目的研究转化生长因子β1（TGF-β1）在心肌梗死后心衰大鼠心肌中的表达及羟甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxyl-3-methylglutaryl coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂氟伐他汀对其的调节作用。方法雌性SD大鼠急性心肌梗死（AMI）术后6 h随机分为：①AMI对照组；②氟伐他汀组；另设：③假手术组。直接灌胃给药8周后行高频多普勒超声、血流动力学、心脏重塑指标、左室非梗死区心肌TGF-β1 mRNA和蛋白免疫印迹测定。结果与假手术组比较，AMI对照组左室舒张末期内径（LVEDD）、左室舒张末期容积（LVEDV）、E峰、E峰减速度、E/A、左室舒张末压（LVEDP）、左、右心室心肌肥厚指数、非梗死区胶原容积分数（CVF）、TGF-β1 mRNA及蛋白表达均显著增加（均P〈0.01），左室短轴缩短率（FS）和射血分数（EF）均显著降低（均P〈0.01）。与AMI对照组比较，氟伐他汀组的LVEDD、LVEDV、E峰、E峰减速度、E/A、LVEDP、左、右心室心肌肥厚指数、CVF、TGF-β1 mRNA和蛋白表达均显著降低（均P〈0.01），FS和EF显著升高（均P〈0.01）。结论氟伐他汀能有效抑制心室重塑，延缓心衰进展，其机制可能部分通过下调心肌梗死后心衰大鼠心肌TGF-β1的表达，改善炎症反应。     

急性冠状动脉综合征早期阿托伐他汀治疗对C-反应蛋白的影响

目的观察阿托伐他汀早期治疗急性冠状动脉综合征（ACS）对C-反应蛋白（CRP）的影响，探讨阿托伐他汀治疗ACS的作用机制。方法80例ACS患者随机分为常规治疗组（n=40）及阿托伐他汀组（n=40）。常规治疗组应用阿司匹林、肝素、硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）及β-受体阻滞剂等，不使用其他调脂、抗氧化药物、非类固醇类消炎镇痛药物；阿托伐他汀组在常规治疗基础上加用阿托伐他汀20mg／d，疗程4周。测定治疗前后CRP、血脂，如总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL—C）水平并与健康对照组（n=40）比较。结果ACS患者CRP升高，TC、TG、LDL—C升高，治疗后两组CRP均有下降，阿托伐他汀组与常规治疗组比较，CRP降低更明显（P〈0．01），且CRP变化幅度与其降脂幅度呈明显相关性；ACS患者治疗后TC、TG、LDL—C下降，阿托代他汀组分别下降了15％、6％、16．4％，HDL—C升高达5．0％；阿托伐他汀组有2例出现胃肠道反应，未见严重不良反应。结论阿托伐他汀早期治疗ACS通过降低CRP水平而起到稳定斑块、抑制炎症、改善内皮功能等作用，是有效、安全的治疗手段。