喹啉酸对大鼠蓝斑核神经元放电的影响

<正> 近年来对兴奋性氨基酸(excitatory amino acid,EAA)的研究表明,谷氨酸类似物对神经元兴奋性的毒性作用是通过其相应的受体亚型实现的,其中N—甲基—D—门冬氨酸(NMDA)受体的激活和癫痫病因关系密切。喹啉酸(quinolinic acid)是哺乳动物脑内色氨酸的代谢产物,并且是一种选择性NMDA受体激动剂。由喹啉酸产生的神经元兴奋和变     

依赖酸碱度的锌离子对红藻氨酸受体的抑制作用

谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质之一,根据对激动剂亲和力的不同,离子型谷氨酸受体可分为三类亚型:N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体、氨基-3-羟基～5甲     

非靶受体在精神活性物质依赖中的作用

当前精神活性物质滥用和成瘾呈上升趋势,它既是一个严重的社会问题,又是一个非常重要的生物学问题。在我国导致精神依赖的活性物质主要是阿片类。精神活性物质作用的靶受体为阿片受体,非靶受体主要包括多巴胺受体、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体和组胺等。本文主要论述NMDA受体和组胺受体等非靶受体在精神活性物质依赖发生发展过程中功能和结构上的变化,探讨精神活性药物成瘾的机制,研究和开发以NMDA和组胺受体为靶标的新药,为阿片类药物成瘾的防治开辟新的研究领域。     

离子通道型镇痛新靶点药物的研究进展

新型离子通道及镇痛机理的发现,为药学研究提供了大量镇痛新靶点,包括河豚毒抗性-Na (TTXr-Na )通道阻滞剂、N-型Ca2 通道阻滞剂、酸敏离子通道(ASICs)阻滞剂、烟碱型乙酰胆碱受体(nAChRs)激动剂、N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂、γ-氨基丁酸A亚型(GABAA)受体激动剂、P2X受体拮抗剂和香草素受体(VR)调节剂.     

防治痴呆新药的构效关系研究

阿尔茨海默病、帕金森病和血管性痴呆是严重危害老年人生命健康的多发病。目前临床应用的防治痴呆药物的作用机制主要涉及改善胆碱能神经递质、激动多巴胺(DA)受体、阻滞N-甲基-D门冬氨酸(NMDA)受体和改善脑血管功能等。综述了近年来报道的防治痴呆新药的构效关系研究进展。     

脑室注射N-甲基-D-门冬氨酸对小鼠学习记忆的影响

采用一次性被动回避性条件反射方法,给小鼠icvN-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)10,1和0.1 ng。结果表明:对正常小鼠,在跳台法中NMDA 10 ng能明显增强记忆巩固过程,在避暗法中NMDA 1 ng能显著增强记忆再现过程;在两种方法中,NMDA 1 ng均能显著改善乙醇及亚硝酸钠所致记忆障碍;而NMDA对记忆获得过程无影响。进一步研究表明,NMDA改善记忆的作用可被其受体特异性拮抗剂AP5所拮抗。结合以前报道和电生理研究结果提示,谷氨酸受体NMDA亚型在记忆过程中起着重要的作用,脑室给药作用的环节主要是影响记忆巩固和再现过程。     

脑室注射N-甲基-D-门冬氨酸对小鼠学习记忆的影响

采用一次性被动回避性条件反射方法,给小鼠icv N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)10,1和0.1 ng。结果表明:对正常小鼠,在跳台法中NMDA 10 ng能明显增强记忆巩固过程,在避暗法中NMDA 1 ng能显著增强记忆再现过程;在两种方法中,NMDA 1 ng均能显著改善乙醇及亚硝酸钠所致记忆障碍;而NMDA对记忆获得过程无影响。进一步研究表明,NMDA改善记忆的作用可被其受体特异性拮抗剂AP5所拮抗。结合以前报道和电生理研究结果提示,谷氨酸受体NMDA亚型在记忆过程中起着重要的作用,脑室给药作用的环节主要是影响记忆巩固和再现过程。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体与抑郁障碍

越来越多研究表明,除单胺神经递质外,谷氨酸及相关受体在抑郁症病因中也扮演了重要的角色,特别是N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体,有证据表明NMDA受体的过度激活是抑郁障碍的病理生理机制之一。本文总结了谷氨酸及相关受体与抑郁障碍的关系,对NMDA受体成为潜在抗抑郁药靶点做一简要讨论。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体与全身麻醉药对发育期大脑的神经毒性

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一类对Ca2+高度通透性配体门控离子通道。NMDA受体在脑发育突触可塑性、学习记忆方面都起到重要作用,也是全身麻醉药作用的主要靶点之一。全身麻醉药诱导发育期大脑神经毒性,进而影响成年期认知功能发育,这是否由NMDA受体介导,尚待进一步研究予以证实。     

N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受体的调节与氰化物中枢毒作用

氰化物可通过间接与直接两条途径激活(N-甲基-D-天冬氨酸型)NMDA受体，首先氰化物引起的能量障碍能通过促使细胞外谷氨酸(Glu)浓度增高和细胞内Ca^2 稳态失调，间接地激活NMDA受体，其次氰化物可能作为NMDA受体直接的调节剂，通过调节NMDA受体中NR1或NR2亚型等半胱氨酸残基的氧化还原位点，提高NMDA受体的活性，随着间接和直接NMDA受体的激活，产生一系列由NMDA受体介导的中枢毒作用，最终导致神经元细胞损伤、凋亡及死亡。由此认为NMDA受体的激活在氰化物诱导的神经损伤机制中可能起关键的作用。     

N-甲基-D-天冬氨酸受体相关性骨癌痛作用机制研究进展

目的 探讨N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体相关性骨癌痛的作用机制。方法 检索国内外相关文献,从NMDA受体及其亚基NR1和NR2B,以及NMDA相关性通路方面进行总结与分析。结果 作用机制包括驱动蛋白家族KIF17介导的NR2B树突转运,炎性因子诱导NMDA受体亚基磷酸化,以及含NR2B的NMDA受体-Ca²⁺/Ca²⁺-钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)-环磷酰腺苷反应元件结合蛋白(CREB)-CREB转录共激活因子1(CRTC1)-脑源性神经营养因子(BDNF)-NR2B的正反馈通路。结论 相关研究可为骨癌痛的镇痛治疗提供新的参考靶点,同时也为临床骨癌痛的镇痛治疗提供了参考。     

谷氨酸受体与全身麻醉机制研究进展

谷氨酸(Glu)是哺乳动物脑内主要的兴奋性氨基酸,Glu受体是其结合靶点,其在脑内分布广泛,其中大脑皮质和海马的Glu受体密度最高。中枢Glu受体至少可分为5种类型,分别命名为N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartale,NMDA)受体、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isox-azole-propionate,AMPA)受体、海人藻酸(kainic acid,KA)受体、代谢型Glu受体(metabotropic glutamete receptors,mGluR)和L-2-氨基-4-磷酸丁酸(L-AP4)受体。其中NMDA、AMPA、KA受体都是由Glu门控的阳离子通道,属离子型Glu受体;非NMDA受体mGluR和L-AP4受体均属于G蛋白偶联的Glu受体。自1846年莫顿演     

N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂神经毒性研究进展

谷氨酸介导的兴奋性神经毒性对多种神经性损伤和精神疾病的发生发展起着极其关键的作用,因而谷氨酸受体拮抗剂成为研究的热门,对其最主要的亚型N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体及其拮抗剂的研究更是成为重中之重.目前NMDA受体拮抗剂在临床上应用的范围越来越广,但其中大多数药物却显示有神经保护和神经毒性的双重作用.本文综述临床常用NMDA受体拮抗剂的神经毒性研究进展,说明相关神经毒性机制.     

NMDA受体的作用位点研究

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体家族中的重要一员,是神经系统发育以及神经毒性的核心。NMDA受体通道大分子上存在着许多独立的结合位点。(1)谷氨酸(Glu)作用位点:Glu作为NMDA受体经典的激动剂,高浓度Glu的作用于NMDA受体识别部位,使细胞膜去极化,离子通道开放;低浓度的Glu则不能使NMDA门控的离子通道打开,需要甘氨酸(Gly)的参与。(2) Gly作用位点:Gly受体和NMDR有相同的分布,并对NMDA受体激活有增强作用。Gly能增加Glu与NMDA识别位点的亲和力,使通道开放频率增加4～6倍。研究表明NMDA受体被Glu激活前,需要Gly的结合,Gly起着NMDA受体协同激动剂的作用。(3)Mg2+作用位点:Mg2+是兴奋性氨基酸受体NMDA非竞争性阻断剂和Ca2+拮抗剂。NMDA受体通道的开放受配体和膜电位的双重控制。在静息态的膜蛋白条件下,Mg2+等镶嵌在通道深部,阻挡胞内外离子交换,这时即使Glu和Gly结合到NMDA受体,Mg2+也会阻断离子的流出。细胞去极化时Mg2+被电场力移开,离子得以流动,Mg2+的抑制作用逐渐减小并消失,故Mg2+是调节NMDA受体的重要位点。(4) Zn2+作用位点:Zn2+可以非竞争性地拮抗NMDA受体的反应。升高Gly的浓度不能翻转Zn2+的抑制作用,表明Zn2+有单独的结合位点。Zn2+对NMDA受体的抑制作用需要两个结合位点参与,其一是高亲和力、非电压依赖性结合位点,其二是低亲和力呈电压依赖性的结合位点。(5)多胺作用位点:多胺对NMDA的电流有多重影响。多胺的增强效应可分为:非Gly依赖性刺激作用(饱和Glu和Gly会引起全细胞电流增加);Gly依赖性刺激作用(在Gly浓度亚饱和的情况下,精胺能增加NMDA受体与Gly的亲和力,对NMDA电流有刺激效应)。多胺的抑制效应也可分为电压依赖性通道抑制作用,以及Glu受体亲和力降低作用。其中,Gly是Glu为开放受体通道所必需的,多胺对通道开放起正性调节作用,而Zn2+和Mg2+则起负性调节作用。此外,这些位点之间还存在着复杂的交互作用,NMDA受体通道是由复杂多样的因子所调节的。NMDA受体是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点,中枢系统中广泛参与学习记忆、突触可塑性、缺血性脑损伤及神经退行性疾病等多种生理病理过程。本文以NMDA受体的作用位点为切入点,阐明NMDA受体的调节作用,以期为神经系统相关疾病的研究提供理论指导。     

NMDA受体及其拮抗剂的研究进展

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是一种离子型谷氨酸受体,在中枢神经系统兴奋性的突触传递、可塑性和兴奋毒性中起着关键作用,与机体的记忆、学习和情绪密切相关.本文从结构分布和生理活性这两方面详细总结了N-甲基-D-天冬氨酸受体各亚型的特点,介绍并汇总了目前研究较多的N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,为N-甲基-D-天...     

记忆网络中的N-甲基-D-天冬氨酸受体

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体属谷氨酸离子型受体,其与突触的可塑性和学习记忆密切相关。中枢神经系统中与学习记忆相关的,如以胆碱受体、谷氨酸受体、腺苷A1受体等为代表的诸多受体及递质,以谷氨酸(Glu)/GABA为代表的氨基酸能神经通路,以长时程增强(LTP)等为代表的脑内神经电活动,以脑源性神经营养因子(BDNF)等为代表的基因蛋白遗传信息改变,甚至许多神经退行性疾病中Glu的神经毒性,等等,都与NMDA受体相关,通过NMDA受体功能的改变调控学习记忆功能,进而对整个中枢神经系统产生影响。换句话说,如果把学习记忆的信息传递系统看做一个庞大的信息网络,那么NMDA受体就是学习记忆相关神经网络中一个相对中心的关键位点。因此,以探讨NMDA受体在学习记忆错综复杂网络中的关联为切入点,以微观深入研究为基础、以宏观视野分析为引领,全方位评价NMDA受体在学习记忆网络中的作用,或许可以引领未来脑功能及相关疾病系统的研究。     

川芎嗪对拟AD小鼠脑胆碱乙酰基转移酶和NMDA受体的影响

目的探讨川芎嗪(TMP)对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠脑胆碱乙酰基转移酶(ChAT)和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的影响。方法 56只小鼠随机分为五组:正常对照组(A组,10只)、D-半乳糖(D-gal)模型组(B组,10只)、TMP低、高剂量组(C、D组,各12只)和哈伯因阳性对照组(E组,12只)。Morris水迷宫测试学习记忆功能,同时进行大脑皮层、海马ChAT活性测定和NMDA受体结合试验。结果与A组相比,B组学习记忆能力和海马NMDA受体含量均下降(P<0.01);TMP可明显改善模型小鼠的学习记忆能力,增强皮层和海马ChAT活性,上调海马NMDA受体数目(P<0.05)。结论 TMP可明显提高模型小鼠的学习记忆功能,这可能与增强ChAT活性及保护NMDA受体有关。     

小鼠NMDA受体NR2B亚基短发夹RNA干扰真核表达载体的构建与鉴定

目的设计并构建小鼠N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体2B亚基(NR2B)短发卡RNA干扰真核表达载体并鉴定。方法根据NMDA受体NR2B mRNA编码序列设计并合成针对NR2B的特异性RNA干涉片段,将其克隆入pYr-1.1质粒载体,构建NR2B短发夹RNA(shRNA)真核表达载体pYr-1.1-GRIN2B-shRNA,并对其进行酶切和测序鉴定。结果酶切和测序结果均证明NMDA受体NR2B shRNA已经插入质粒载体pYr-1.1。结论 NMDA受体NR2B shRNA真核表达载体pYr-1.1-GRIN2B-shRNA构建成功。     

伏核区长时程增强需要包含NR2A和NR2B的NMDA受体

N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA)受体在谷氨酸能突触传递效率的几种长时程变化中起着至关重要的作用.伏核(NAc)是脑中NR2B高表达及依赖NMDA产生长时程增强(LTP)的区域.     

激动NMDA受体甘氨酸位点可改善皮质酮致海马长时程增强损伤

目的研究N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点与皮质酮(CORT)致长时程增强(LTP)损伤之间的关系。方法应用雄性BALB/c小鼠,采用皮下注射CORT50 mg·kg~(-1)造模,60 min后进行电生理实验。NMDA受体甘氨酸位点激动剂300 nmol/只D-丝氨酸,300 nmol/只L-丝氨酸,100 nmol/只甘氨酸(侧脑室注射)和100 mg·kg~(-1)D-氨基酸氧化酶抑制剂MPC(腹腔注射)在CORT前30 min注射,1 mg·kg~(-1)NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂L-701,324在D-丝氨酸和MPC前30 min腹腔注射。结果与正常小鼠相比,CORT可显著损伤小鼠海马的LTP(P<0.01),D-丝氨酸、L-丝氨酸、甘氨酸和MPC均可显著改善CORT引起的海马LTP损伤(P<0.01),甘氨酸位点拮抗剂L-701,324可阻断D-丝氨酸和MPC对CORT致海马LTP损伤的改善作用(P<0.01)。结论激动NMDA受体甘氨酸位点可改善CORT致海马LTP损伤,提示CORT引起的LTP损伤可能与NMDA受体功能下降相关。