防治糖尿病并发症的新思路——干预过氧化物产生过量

在高血糖致血管损伤的过程中,线粒体电子传递链过氧化物产生过量是晚期糖基化终末产物形成、蛋白激酶C激活、多元醇通路和氨基己糖通路活性增高的共同机制.阻止过氧化物的生成或干预其作用将是糖尿病并发症防治的重要方向,其中转酮醇酶激活剂、多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂和各种新型抗氧化剂备受关注.     

线粒体功能障碍与糖尿病肾病相关信号通路关系研究进展

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病患者死亡的主要原因，也是终末期肾脏病的主要原因，其发病机制复杂，是国内外的研究热点。线粒体作为供能的主要场所，对DKD的发生发展具有至关重要的作用。本文通过检索、分析相关文献，综述了线粒体功能障碍与DKD相关信号通路[NOX信号通路、BNIP3/NIX信号通路、转化生长因子（TGF）-β1/Smads信号通路、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活子1α(PGC-1α)信号通路、Notch信号通路]的关系，以期为防治DKD、延缓其进入终末期肾脏病提供新的治疗靶点及策略。     

糖尿病心肌病治疗策略的研究进展

糖尿病心肌病(DCM)是一种以心肌细胞肥大、凋亡和纤维化的进展为主要特征的特殊心肌病,表现为心肌结构和功能的异常。与DCM潜在的病理生理变化相关的分子机制包括丝裂原激活的蛋白激酶、过氧化物酶体增殖物激活受体、5型磷酸二酯酶、核转录因子红系2相关因子、氧连接的N-乙酰葡糖胺、蛋白激酶C、小分子核糖核酸和外泌体通路的异常等,这些信号通路有望作为治疗的潜在靶点。现对DCM在分子通路方面的机制及潜在治疗策略的最新进展进行综述,以期为DCM的治疗提供一定的指导。     

抵抗素研究进展

抵抗素是由脂肪组织特异分泌的一种多肽类激素,其存在及其单核苷酸多态性可能是联系肥胖与胰岛素抵抗的重要信号分子.抵抗素基因表达的调节可能通过磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt、丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路和CAAT/增强子结合蛋白(EBP)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)转录因子完成.抵抗素通过作用于胰岛素靶器官导致胰岛素刺激的葡萄糖代谢出现异常.除了对胰岛素作用的影响,抵抗素还与脂肪细胞的分化、免疫、炎症、心血管疾病存在联系.     

肝纤维化中肝星状细胞内主要信号转导通路

肝纤维化是肝脏对各种慢性刺激进行损伤修复反应时,以胶原为主的细胞外基质(ECM)在肝内大量沉积的病理过程.活化的肝星状细胞(HSC)是肝纤维化时产生ECM的主要细胞.细胞因子、氧化应激以及ECM的改变等外部因素通过一定的细胞内信号转导通路激活HSC.了解HSC活化的信号转导通路能从根本上为治疗肝纤维化提供更多更有效的思路和方法.目前研究较多的信号途径有TGF-β/Smad通路、MAPK通路、PI3K通路、JAK/STAT通路、NF-κB通路、过氧化物酶体增殖物激活受体通路等.本文简要综述了肝纤维化时HSC中主要的细胞内信号转导通路.     

Epac-Rap1与糖尿病肾病

Epac-Rap1通路是蛋白激酶A经典通路以外cAMP重要的效应通路,它在肾脏中的广泛表达,能够增强肾脏血管内皮细胞的屏障功能,影响细胞的连接、黏附和迁移,对肾脏的生理活动起到不可或缺的作用.近年研究表明,Epac-Rap1信号通路激活下游信号级联系统,通过促进细胞肥大、介导肾间质纤维化、上调炎性反应细胞因子的表达,促进糖尿病肾病的病理生理改变.相关研究为理解糖尿病肾病状态下Epac-Rap1通路的作用拓宽了视野,有助于发现分子水平治疗糖尿病肾病的新靶点.     

信息动态

多种分子机制可以导致心肌肥厚,其中能量代谢紊乱是重要的分子机制之一,介导这一机制的关键是单磷酸腺苷激活的蛋白激酶(AMPK)能量代谢通路.近年来发现与心肌能量代谢密切相关的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPA Rs)通路,介导炎症与纤维化的核转录因子(NF)-κB通路以及神经体液调节因子相关P13K/AKT/GSK3β信号通路都和单磷酸腺苷激活的蛋白激酶密不可分.     

Nrf2/ARE通路与糖尿病相关动脉粥样硬化

氧化应激和炎性反应是糖尿病致动脉粥样硬化的两个主要危险因素,Nrf2/ARE通路是体内调控氧化应激的关键通路.激活Nrf2/ARE通路可保护血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及胰岛β细胞免受氧化损伤,并可增加胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗.Nrf2/ARE通路对糖尿病动脉粥样硬化的防治具有重要意义.     

成纤维细胞生长因子-21与糖尿病

成纤维细胞生长因子-21(FGF-21)是成纤维细胞家族成员之一,其受体可能为FGFR-1和FGFR-2,与受体的结合可能需要βKlotho,过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)α对FGF-21的分泌起重要的调节作用.FGF-21可通过蛋白激酶B(Akt)信号转导途径抵抗细胞因子和糖脂毒性诱导的β细胞凋亡,通过非胰岛素信号依赖通路降低血糖,并且能改善脂代谢、刺激胰岛素分泌,且与PPARγ信号转导途径存在相互协同作用,显示出潜在的糖尿病治疗作用.     

胰岛素受体底物-2对胰岛β细胞的作用

胰岛素受体底物-2(IRS-2)是胰岛素/胰岛素样牛长因子信号通路的重要介导者,可促进B细胞复制、新生及牛存,与β细胞存活、胰岛素抵抗及凋亡密切相关.完整的IRS-2信号途径为胰岛B细胞牛存所必需,是调节外周胰岛素信号和β细胞数量及功能的重要通路.IRS-2信号通路受损导致获得性β细胞数量不足和β细胞功能不良是2型糖尿病发病的主要因素.不断深化对IRS-2通路的认识,可以为糖尿病的治疗提供新的治疗靶点.     

PPAR-γ激动剂与β2肾上腺素能受体的脱敏

β2受体激动剂是治疗支气管哮喘的主要药物之一,但长期甚至短期使用都会导致β2受体的脱敏。过氧化物酶体增殖物激活受体γ对新陈代谢和炎症反应过程的基因表达调控起关键性的作用,多个研究表明过氧化物酶体增殖物激活受体γ信号通路和β信号通路之间存在相互影响。     

活性氧簇及抗氧化治疗与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是最严重的糖尿病并发症之一.目前,越来越多的证据证明了活性氧簇(ROS)在DN的发生和发展中扮演着重要的角色.本文简述了DN中ROS调节的信号通路,包括高糖介导ROS产生的机制、ROS活化信号转导通路、ROS与糖尿病肾脏基质的重构;抗氧化治疗对DN作用的评价以及ROS在DN发病机制中有争议的观点等几个问题.糖尿病患者体内存在的多种代谢紊乱都会导致氧化应激、ROS增加,使一些信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路活化增加而导致DN的发生和发展.这为抗氧化治疗是否能成为预防和治疗DN的新策略提供了一定依据.     

Rho/Rho激酶信号通路与糖尿病肾病

糖尿病肾病(DN)是糖尿病重要的微血管并发症之一,其发病机制是多种因素共同作用的结果.近年来发现Rho/Rho激酶(Rho/ROCK)信号通路与多种组织重构如血管、心肌、肾纤维化等相关.高糖能够刺激肾脏细胞内Rho/ROCK信号通路的激活,后者通过调控转录因子的DNA结合活性上调多种基因的表达,从而引起各种炎性反应及肾小球纤维化,而应用此信号通路选择性抑制剂后可明显改善DN的发生和发展,从而认为Rho/ROCK信号转导通路可能在DN的发病机制中起关键作用.     

β细胞凋亡与2型糖尿病

2型糖尿病β细胞凋亡增加.首先β细胞内胰淀素沉积,通过细胞膜毒性作用导致细胞凋亡.其次高血糖通过调节β细胞Bcl家族水平、白介素(IL)-1β/核因子-κB和己糖胺介导的路径,游离脂肪酸通过神经酰胺、Caspase、Bcl-2、过氧化物体增殖物活化受体介导的路径诱导β细胞凋亡.此外,高糖和游离脂肪酸还存在共同通路--氧化应激,且二者具有协同效应.了解2型糖尿病胰岛β细胞凋亡的机制,对深入认识糖尿病的发病机制和致病过程,更好地防治2型糖尿病具有重要意义.     

血管紧张素Ⅱ受体阻断剂替米沙坦改善糖、脂代谢及抗动脉粥样硬化的作用机制及应用进展

替米沙坦是一种新近的、长效血管紧张素lI受体阻断剂,它选择性抑制血管紧张素Ⅱ的1型受体有激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)的作用,从而改善胰岛素抵抗及代谢综合征中的糖、脂代谢紊乱.它不仅能够阻断血管紧张素Ⅱ介导的动脉粥样硬化的通路,也能激活PPARγ通路以防止动脉粥样硬化.     

TGF-β及其信号转导网络与糖尿病肾病

糖尿病肾病最重要的病理改变是肾小球系膜区细胞外基质(ECM)的过度沉积.转化生长因子-β(TGF-β)通过多种途径参与了ECM过度沉积的过程,并可介导足细胞的凋亡,通过诱导上皮-间充质转分化作用使上皮细胞具有产生ECM蛋白的能力,最终导致肾小球硬化.Smad信号通路、丝裂原活化蛋白激酶通路和蛋白激酶C在上述过程中发挥了不同的作用.阻断上述通路可能成为糖尿病肾病治疗的新途径.     

糖尿病肺损伤与氧化应激的相关研究

研究发现氧化应激是导致糖尿病并发症的重要机制,糖尿病肺损伤的现象也被逐渐认识,并证实氧化应激参与了糖尿病肺损伤的过程.在糖尿病肺组织中,活性氧(ROS)水平增高,并通过激活多种信号传导通路,导致肺组织细胞损伤；活性氮(RNS)激活NO/ONOO-信号传导通路,导致肺内NO、过氧亚硝基阴离子(ONOO-)等合成增多,造成脂质、蛋白质、核酸等生物大分子物质过氧化、硝基化,细胞结构及功能改变,从而引起肺组织的损害.     

Toll样受体4与2型糖尿病及其并发症

介导先天免疫和炎性反应的Toll样受体(TLR)4参与了炎性反应性疾病的发病.炎性反应在2型糖尿病(T2DM)及其并发症的发生、发展中具有重要作用.TLR4信号通路的激活与胰岛素抵抗(IR)有关,而IR是T2DM及其大血管病变的重要病理生理基础,TLR4信号通路激活后炎性反应因子释放增加,与糖尿病微血管病变及神经病变密切相关.抑制TLR4信号通路的激活可能会防治T2DM及其并发症的发生、发展.     

基于网络药理学探讨侯氏黑散治疗缺血性脑卒中的作用机制

目的基于网络药理学探讨侯氏黑散治疗缺血性脑卒中的作用机制。方法采用检索中药系统药理数据库与分析平台(TCMSP)检索侯氏黑散的14味药(牡蛎为动物药,未纳入分析范围)中所有化学成分,筛选活性成分及作用靶点;通过GeneCards检索缺血性脑卒中疾病靶点;利用Venny工具绘制韦恩图,找出交集靶点;应用STRING构建蛋白-蛋白互作(PPI)网络图;通过DAVID数据库对交集靶点进行基因本体(GO)功能富集分析和京都基因与基因组百科全书(KEGG)通路富集分析。结果共筛选到155个中药活性成分、164个作用靶点,缺血性脑卒中相关靶点3173个,从而得到药物-疾病的共同靶点121个。富集于分子功能、生物过程和细胞组分及47条信号通路,包括NOD样受体信号通路、胰岛素信号通路、钙信号通路等。预测侯氏黑散居前5位的主要活性成分是前列腺素内过氧化物合酶2、槲皮素、山奈酚、前列腺素内过氧化物合酶1、热休克蛋白90,主要通过调节白细胞介素6(IL-6)、血清对氧磷酶1(PON1)、前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS2)、白细胞介素2(IL-2)、趋化因子(CCL2)等靶点,调控NOD样受体信号通路、胰岛素信号通路等达到治疗缺血性脑卒中的目的。结论侯氏黑散通过多成分、多靶点、多通路治疗缺血性脑卒中。     

AMPK与糖尿病肾脏疾病

糖尿病肾脏疾病(DKD)的发病机制十分复杂,其发生、发展是在遗传背景基础上多因素综合作用的结果,目前认为高血糖是引起DKD进展的主要原因,炎性反应和氧化应激加速了DKD的病理过程.腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是“细胞能量调节器”,在调节糖、脂代谢方面起重要作用.AMPK作为一个重要的信号通路,通过参与细胞蛋白质合成、机体炎性反应和氧化应激等过程,在延缓DKD的发生、发展中发挥了重要作用.