栀子苷对正常大鼠急性肝、肾毒性的时-毒关系分析

目的:考察栀子苷对正常大鼠急性肝、肾毒性的时-毒关系,为栀子临床安全应用提供科学依据。方法:Wistar大鼠110只,随机分为正常组,给药后不同时间组(0.5,1,2,4,8,12,24,48,72 h组),除正常组灌服生理盐水外,其余组按剂量1.2 g·kg-1灌服栀子苷。按组在灌胃后相应时间眼眶静脉取血,离心取血清,检测血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST),碱性磷酸酶(ALP),丙氨酸氨基转移酶(ALT),总胆红素(TBIL),尿素氮(BUN),肌酐(Cr)活性,观察肝肾毒性损伤情况。结果:与正常组比较,在给药12 h后AST,ALP,ALT,TBIL,BUN,Cr明显升高(P0.05,P0.01),在给药24,48 h后AST,ALP,ALT,TBIL,BUN,Cr出现峰值,72 h后明显下降,240 h可见基本恢复正常。病理组织学检查出现不同程度的汇管区炎细胞浸润、肝细胞坏死、汇管区胆管轻度增生、纤维组织增生等病理变化。结论:栀子苷(1.2 g·kg-1)对正常大鼠存在急性肝、肾毒性且存在一定的时-毒关系。     

雷公藤多苷致大鼠肝损伤的“时-毒”关系及免疫毒性机制研究

目的:探讨雷公藤多苷致大鼠肝损伤的"时-毒"关系及免疫毒性机制。方法:根据给药时长设置5个时间组(1周、2周、3周、4周、5周),每周组下设试验组、恢复期组及正常对照组。采用雷公藤多苷临床常用剂量的等效剂量(6.25mg/kg)给予试验组和恢复期组大鼠灌胃。检测大鼠胸腺、脾脏指数,试剂盒测定血清ALT、AST,HE染色观察肝组织病理改变,LDH法测定NK细胞活性,MTT法测定T、B淋巴细胞活性,免疫组化法检测肝组织CD68表达水平,ELISA法测定肝组织TNF-α含量。结果:雷公藤多苷临床常用剂量的等效剂量(6.25mg/kg)可降低大鼠脾脏指数、胸腺指数,升高血清ALT、AST,导致肝组织病理改变,NK细胞活性下降,T、B淋巴细胞增殖转化能力下降,肝组织中CD68表达增加,肝组织中TNF-α含量增加,以上改变程度与给药时长呈正相关;恢复期大鼠ALT、AST及肝组织病理损伤均有不同程度的改善,其改善程度与用药时长呈负相关。结论:雷公藤多苷所致大鼠肝损伤具有一定的"时-毒"关系,其机制可能与NK细胞活性受到抑制及肝Kupffer细胞活化并诱导TNF-α的合成有关。     

附子水提物单次给药对小鼠心脏“量-时-毒”关系研究

目的: 通过心电图变化和血清生化指标的改变,研究附子水提物单次给药对正常小鼠心脏“量-毒”和“时-毒”关系的影响。 方法: 根据给药剂量和药后不同时间点对小鼠分组,单次灌胃给予一定剂量的附子水提物,观察给药前后小鼠ECG的变化,计算心、肝、肾的脏器指数,并检测血清中肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、B-型脑钠肽(BNP)和肌钙蛋白(CTn-I)的水平。 结果: “时-毒”关系研究表明:给小鼠灌胃一定剂量附子水提物5 min后,小鼠心率开始升高,60 min达到峰值后逐渐降低;QRS间期、R波幅度、T波时间和幅度、QT间期从药后5 min开始降低,60 min达到最低值后逐渐升高;血中CK,LDH,BNP和CTn-I从药后5 min开始升高,60 min达到峰值;各时间点小鼠脏体比值无显著变化。“量-毒”关系研究表明:随着单次给药剂量的逐渐增大,小鼠的心率逐渐升高,心电图QRS间期、T波时间和幅度、QT间期逐渐减小,小鼠血清CK,LDH,BNP和CTn-I水平也逐渐升高,均呈现一定的剂量依赖性;各剂量组小鼠脏体比值无显著变化。 结论: 小鼠于不同剂量和不同时间点单次灌胃给予一定剂量的附子水提物可造成不同程度的心脏损伤,并呈现一定的“量-时-毒”关系,其毒性峰效应时间点出现在药后60 min。     

吴茱萸水提组分多次给药对小鼠 肝毒性的"量-时-毒"关系研究

目的:研究吴茱萸水提组分多次给药致小鼠肝毒性的时毒、量毒关系。方法:取小鼠按不同时间点或不同剂量分组,分别给小鼠灌胃吴茱萸水提组分,观察小鼠死亡情况和毒性反应,分别于药后相应时间点检查血清肝功指标和肝脏组织谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性,计算肝、肾脏器指数,光学显微镜下观察肝组织形态变化。结果:小鼠血清和肝组织ALT,AST在给药后1 d开始升高,3 d肝毒性明显,可持续到7 d。与正常组比较,药后7 d之内,吴茱萸水提组分在0.63～5.0 g.kg-1可造成小鼠明显的肝毒性损伤,表现ALT,AST,碱性磷酸酶(AKP),总胆红素(TBI)升高,白蛋白(ALB)降低,肝体比值增高,病理组织学检测出现不同程度的肝细胞水肿和脂肪变性、间质充血,呈现一定的量毒、时毒关系;上述变化随剂量的增加而逐渐加重,与正常对照组比较有明显差异。结论:多次给小鼠灌服一定剂量的吴茱萸水提组分可造成明显的肝损伤,并呈现一定的肝毒性"量-时-毒"关系。     

基于Lable-free蛋白质组学技术研究大黄素致大鼠肝损伤作用机制

目的:探索连续4周服用大黄素对大鼠肝组织蛋白表达的影响。方法:选取以大黄折算临床剂量100倍的大黄素灌胃SD大鼠4周(HG1,HG2,HG3,HG4)为模型,采用Lable-free蛋白质组学方法检测肝组织蛋白表达,并对所得结果进行分析。结果:通过筛选,HG1、HG2、HG3、HG4组中分别有158个、650个、219个、378个差异蛋白,这些差异蛋白经GO分析发现主要与细胞和代谢过程相关。其中,4组中共有差异蛋白25个,GO分类表明25个蛋白中有10个为与催化活性相关的蛋白。大黄素的存在使α-2-HS-糖蛋白(热稳定性糖蛋白)表达上调,该蛋白的浓度与肝病的严重程度正相关;并且组织蛋白酶家族蛋—富含半胱氨酸的蛋白酶表达下调。结论:长期服用大黄素会增加肝损伤的概率,其可能是由于含半胱氨酸蛋白酶的表达下调,使组织功能出现紊乱,导致肝损伤的出现,并且这一结果在低剂量组中也得到了印证。     

吴茱萸水提组分单次给药对小鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的:研究吴茱萸水提组分单次给药致小鼠肝毒性的时毒、量毒关系。方法:取小鼠按不同时间点和不同剂量分组给药,观察小鼠死亡情况和毒性反应,检查血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST),计算肝、脾、胸腺脏器指数,光学显微镜下观察肝组织形态变化。结果:"时-毒"关系研究表明:小鼠单次灌服32.5 g/kg的吴茱萸水提组分后,血清ALT、AST值随时间不同均造成肝损害程度也不同,均可导致肝脏指数明显升高,小鼠血清ALT、AST均在给药后2 h达到高峰;肝组织病理学检查显示,吴茱萸水提组分可在给药8～72 h内对肝组织产生明显损伤。"量-毒"关系研究表明:与正常组比较,吴茱萸水提组分不同剂量组对肝组织产生不同程度的损伤,且随着剂量增大,ALT、AST升高显著,呈剂量依赖关系。结论:小鼠单次灌服吴茱萸水提组分可造成小鼠一定的急性肝损伤,其对肝损伤程度呈现有一定的"量-时-毒"关系。     

柴胡挥发油大鼠肝毒性“量-时-毒”关系研究

目的:研究柴胡挥发油多次灌胃致大鼠肝毒性的"量-时-毒"关系。方法:连续30天给Wistar大鼠灌胃不同剂量的柴胡挥发油,分别于药后71、52、1、30天检测大鼠血清ALT、AST活性、肝体比值和病理组织学变化。结果:连续30天灌胃(0.19～0.42)ml/kg的柴胡挥发油可造成大鼠肝毒性损伤,药后7天即可产生明显肝毒性,各剂量组血清ALT、AST活性明显升高,肝体比值增大(,0.26～0.42)ml/kg组肝脏出现轻微病理损伤。药后15～21天肝毒性表现最明显,血清ALT、AST活性显著升高,与空白组比较,各剂量组均呈现不同程度的显著性差异,且随剂量增加升高更明显;肝体比值显著增大;肝脏病理损伤严重。药后30天,大鼠出现死亡,ALT、AST活性及肝体比值较21天增加不明显。结论:柴胡挥发油致大鼠肝毒性损伤的剂量范围是(0.19～0.42)ml/kg,相当于生药量(92.6～204.7)g/kg,按柴胡口服液计约相当于70kg人日用量的(1.5～3.4)倍。     

柴胡总皂苷单次给药对小鼠肝毒性的“量-时-毒”关系研究

目的:研究柴胡总皂苷粗提物单次给药致小鼠肝毒性的时毒、量毒关系。方法:小鼠按不同时间点或不同剂量分组,观察小鼠死亡情况和毒性反应,检查血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)活性,计算肝、脾、胸腺脏器指数,光学显微镜下观察肝组织形态变化。结果:柴胡总皂苷粗提物31.25 g/kg剂量组对肝组织产生明显损伤,且随着剂量增大,ALT、AST升高显著,均在给药后4 h升高并达到高峰,48 h可恢复近正常值。光学显微镜下观察,柴胡总皂苷粗提物组小鼠肝组织出现不同程度的肝细胞水肿和脂肪变性,其中高剂量组甚至出现片状坏死、小叶结构不清。结论:小鼠单次灌服一定剂量柴胡总皂苷粗提物可造成急性肝损伤甚至死亡,并呈现一定的时毒、量毒关系。     

小柴胡汤治疗肝炎时出现肝损伤的“效-毒”作用网络分析与机制预测

目的运用网络药理学研究模式,基于小柴胡汤治疗肝炎过程中造成药物性肝损的临床不良反应伤(ADR)信息挖掘,探讨小柴胡汤治疗肝炎时产生肝损伤的"效-毒"作用靶点、通路和机制。方法以小柴胡汤为研究对象,借助整合药理学平台构建"效-毒"作用网络,预测分析其关键靶点和通路,应用Cytoscape软件对关键靶标所参与的通路整理分析,得到"效-毒"共同参与的通路及作用机制。结果小柴胡汤治疗肝炎时产生肝损伤的"效-毒"作用分析得出,在度值排名前100的候选靶标中共同靶标有HADHA、HADH、NSDHL、ADH1A、ALDH3A2、GCK等40个,小柴胡汤中共同参与"效-毒"作用的化学成分包括柴胡27个、人参74个、半夏13个、生姜8个、甘草32个、大枣39个、黄芩33个,共226个成分,共同作用于内分泌系统、神经系统、雌激素信号通路、趋化因子信号通路、内分泌和代谢疾病、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、神经退行性疾病7条通路参与"效-毒"过程。结论小柴胡汤治疗肝炎时产生肝损伤的"效-毒"作用可能与Ras/Raf/MEK/ERK、NF-κB、PI3K/AKT信号传导途径密切相关,通过调控细胞增殖、细胞凋亡、调控炎症因子的表达发挥作用。     

栀子水提物致大鼠肝脏毒性的时效与量效关系

目的探讨栀子Gardenia jasminoides Ellis水提物对大鼠的肝脏毒性作用及其特征。方法给药组大鼠分为灌胃给予栀子水提物低、中、高(3、10、30 g/kg)剂量组,同时设灌胃给予去离子水空白对照组。给药期间每天观察,分别于给药7、14、28 d后采血,测定大鼠血清丙氨酸转移酶(ALT)、天冬氨酸转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酸脱氢酶(GLDH)活性以及总胆汁酸(TBA)和总胆红素(TBIL)的含有量;摘取肝脏称重并计算肝脏指数;常规切片,HE染色,光镜下观察肝脏组织病理学改变。结果给药7 d后,栀子水提物高剂量组大鼠开始出现摄食量减少,体质量增长缓慢,血清ALT、AST、ALP、TBA、TBIL、GLDH较空白对照组显著升高,中、高剂量组大鼠肝脏指数较空白对照组显著增大;给药14 d后,高剂量组大鼠血清ALP、TBA和TBIL较空白对照组显著升高,中、高剂量组大鼠肝脏指数较空白对照组显著增大;给药28 d后,高剂量组大鼠ALT和TBA、中剂量组TBIL和GLDH以及低剂量组GLDH较空白对照组显著升高,所有给药组大鼠肝脏指数均显著升高。病理组织学检查发现,给药7、14、28 d后,中、高剂量组大鼠均出现肝细胞肥大,小叶间胆管增生及炎症细胞浸润等不同程度病变。结论大鼠重复灌胃给予栀子水提物引起肝脏的毒性随剂量增加而增加,在高剂量时不随着时间增加而增加。     

生栀子、焦栀子50%和95%乙醇洗脱部位药效学比较研究

目的:对炮制前后变化明显的组分50%和95%乙醇洗脱部位(简称部位)进行药效学比较研究,为阐明栀子的炮制原理和栀子饮片的合理应用提供科学依据。方法:采用抗炎、镇静、凝血及化学性肝损伤等指标,观察生栀子、焦栀子50%和95%部位作用的差别。结果:生栀子、焦栀子50%和95%部位对小鼠炎症反应有较好的抑制作用,对小鼠镇静作用不明显,对四氯化碳造成的肝损伤没有保护作用,焦栀子95%部位有明显的促进血液凝固的作用。结论:生栀子、焦栀子两个洗脱部位抗炎作用较好,对镇静和肝损伤作用不明显。焦栀子95%部位凝血作用明显,有较好的止血功效。     

栀子保肝利胆作用及其肝毒性研究

传统中药栀子在临床中广泛用于急、慢性肝病的治疗.但是,近20多年来不断有报道栀子及其主要成分具有一定的肝毒性.作者在国内外文献调研的基础上,对其保肝利胆作用及肝毒性问题进行了较深入的探讨,以期为栀子相关药物的临床合理应用及其新药研发提供一定的参考.     

栀子对大鼠肝毒性的实验研究

目的：探讨栀子不同化学部位的肝毒性作用。方法：灌胃给药3 d后,观察大鼠外观、行为及体重变化；称量肝脏重并计算肝指数；测定大鼠血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）活性及总胆红素（TBIL）含量；对肝脏组织进行光镜的病理学观察。结果：3.08 g·kg^-11的水提物、1.62 g·kg^-1的醇提物、0.28 g·kg^-1的栀子苷导致肝重增加,肝指数增大,与空白比较P<0.05,P<0.001；ALT,AST活性增高,TBIL含量增加,与空白比较P<0.05,P<0.001；光镜下可见明显的肝细胞肿胀、坏死,大量炎症细胞浸润等形态改变。结论：栀子水提物、醇提物、栀子苷具有肝毒性,栀子苷是栀子肝毒性的主要物质基础。     

栀子及其活性成分栀子苷防治糖尿病作用机制研究进展

目前糖尿病的治疗以口服西药为主,疗效迅速,但临床中多有不良反应以及未能有效的防治并发症的报道,不适于长期使用,易产生耐药性。中医药治疗糖尿病,即中医理论所述的消渴症,历史悠久。近年来,不少学者以中药提取物或分离的活性成分为研究对象,以期开发出治疗、预防糖尿病的新型药物。因此,在这一领域出现了大量的研究报道。中药栀子及其环烯醚萜类活性成分栀子苷有着显著的降糖效果,并对糖尿病并发症有一定的治疗作用,应给予足够的重视。该文就栀子及栀子苷防治糖尿病的疗效及作用机制的研究进展进行了综述。     

栀子降尿酸有效部位研究

目的:确定栀子降尿酸作用有效部位.方法:用系统溶剂法提取分离得到4个部位,分别为石油醚部位、乙酸乙酯部位、正丁醇部位和水液部位,采用氧嗪酸钾盐诱导的小鼠急性高尿酸血症模型,研究栀子总提物和4个部位对高尿酸血症小鼠血清尿酸水平和肝脏黄嘌呤氧化酶的影响.结果:栀子总提物组、乙酸乙酯组和水组具有较好的降尿酸作用,栀子总提物组、石油醚组和水组能够较好的抑制黄嘌呤氧化酶的活性.栀子总提取物和各部位提取物对正常小鼠血清尿酸水平没有显著影响.结论:栀子乙酸乙酯提取部位和水液部位为降尿酸活性部位,其降尿酸作用部分机制是通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性.     

中药栀子的研究与开发概述

综述了近10年来中药栀子的研究和综合开发利用情况。栀子黄色素在食品、医药、饲料、化妆品等行业有广泛的应用。栀子蓝色素可与其他红黄品系的色素调和产生一系列蓝绿变化的色素。中药栀子在消化系统中具明显的胆囊收缩作用和排石利胆作用,对重症急性胰腺炎大鼠具明显的降脂质过氧化物作用和增强胰腺炎时机体的免疫能力,具有保护肝脏和抑制肝癌细胞作用以及对胃机能呈抗胆碱性的抑制作用;在心血管系统中具中枢降压作用、防治动脉粥样硬化及抗血栓作用;还具有中枢镇静镇痛解热作用、抗炎和治疗软组织损伤作用等。栀子中京尼平苷制成的新型复方农业增产剂应用前景广阔。     

不同产地栀子的质量研究

目的：研究不同产地栀子的质量。方法：采用高效液相色谱法，对栀子中栀子苷的含量进行测定。结果：大部分产地栀子的栀子苷含量高于《中国药典》标准，最高含量为4．28％，最低为1．01％。结论：大部分产地的栀子为合格药材，其中湖南和江西产的栀子中栀子苷含量较高。     

栀子-连翘药对清热、利胆作用研究

目的：观察栀子-连翘药对配伍前后对发热型大鼠清热、利胆方面的影响,证明其配伍可以明显增强清热、利胆作用。方法：采用背部皮下注射干酵母混悬液法建立大鼠发热模型。制备栀子、连翘、栀子-连翘药对水提取物冻干粉,临用前水溶解灌胃给药。将SD大鼠随机分为正常组、模型组、阳性药对照组及中药给药组,中药给药组分为栀子、连翘单药给药组及栀子-连翘药对给药组。中药提取物溶液浓度为10 mL·kg^-1（相当于单味药生药量3 g·kg^-1）,阳性药对照组给药浓度为10 mL·kg^-1,空白组、模型组灌胃给予等量的生理盐水。除正常组大鼠外,各组大鼠背部皮下注射15%的干酵母悬液10 mL·kg^-1,建立大鼠发热模型。电子体温计记录大鼠0、1、4、5、6、7、8 h体温,同时收集1-1、1-2、2-4、4-6、6-8、8-12、12-24 h胆汁,观察配伍前后发热大鼠的体温和胆汁量变化。结果：栀子、连翘及其药对配伍均具有一定的降低大鼠体温的作用,二药配伍后降温效果优于单用栀子或连翘;栀子-连翘药对能够降低发热大鼠的体温（P<0.05或P<0.01）,对正常大鼠的体温有一定影响;栀子与连翘配伍具有一定的促进发热大鼠胆汁分泌的作用,二药配伍后胆汁分泌效果明显优于单用栀子（P<0.05）。结论：栀子与连翘配伍在大鼠发热模型上的降温能力优于单药应用,但无显著性差异;而在促进胆汁分泌方面具有显著性差异,说明该药对配伍后利胆作用增强。     

栀子化学成分研究(Ⅴ)

目的:研究栀子果实中的化学成分。方法:采用各种柱色谱方法分离纯化,通过理化常数测定和光谱分析鉴定化合物的结构。结果:从栀子的果实中分离并鉴定了10个化合物,分别为山栀子苷(1),去乙酰车叶草苷酸(2),8-羟基-十五烷二酸(3),肌醇(4),densispinin D(5),3,4-二羟基哌啶酸(6),3-羟基哌啶酸(7),α-D-吡喃葡萄糖基-(1→1')-3'-氨基-3'-去氧-β-D-吡喃葡萄糖苷(8),β-D-吡喃木糖基-(1→6')-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(9),β-D-吡喃半乳糖基-(1→6')-O-β-D-吡喃葡萄糖苷(10)。结论:化合物2~10均为首次从该植物中分离得到。     

栀子及其制剂中栀予甙的高压液相色谱分析

用高压液相色谱法测定栀子中栀子甙的方法。ODS柱,0.05mol/L磷酸氢二钠-甲醇(80:20)(pH6.86)为流动相,以峰面积测定栀子甙的含量。测定了三个产地和不同部位的生药及三个制剂中的栀子甙。