α-synuclein与帕金森病

α synuclein是路易小体的主要成分 ,可能通过破坏多巴胺存储与释放、增加氧化应激等机制 ,在多巴胺神经元变性中起作用。     

α-synuclein基因多态性与帕金森病

帕金森病（Parkinson disease，PD）是继阿尔茨海默病之后的最常见的与年龄相关的神经变性病，65岁以上人群约1％～2％患病。临床上以静止性震颤、肌强直、运动不能、姿势障碍为特征；病理上为黑质多巴胺能神经元选择性进行性缺失及胞质内包涵体路易小体形成为特征性改变，其他病理改变还包括蓝斑、基底核、下丘脑、大脑皮质、迷走神经背核、中枢及周围自主神经核的病变。病因至今未明，但认为可能与氧化应激、线粒体功能紊乱、活性氧产生过度、环境毒素、遗传因素有关，但没有单一因素可以完全解释发病机制，多数人认为可能是环境和遗传因素共同作用的结果。     

帕金森病发病机制研究进展：α-synuclein与氧化应激

帕金森病 (PD)是一种常见的老年神经变性疾病 ,它的发病机制与遗传因素和环境因素共同作用有关 ,但其内在的联系尚不十分清楚。α synuclein可能起到联系基因和环境因素在PD中的发病机制的作用 ,而多巴胺导致的氧化应激则可能是神经变性的共同途径。本文就α synuclein和氧化应激在PD发病机制中作用等方面的研究作一综述     

帕金森病发病机制中α-synuclein的研究进展

帕金森病(PD)一种常见的神经系统变性疾病,在其路易氏体(LB)中发现有大量的α-synuclein及其片断。研究α-synuclein的生理特点、致病机制及其影响因素将会对PD发病机制的认识和治疗提供理论依据。     

α-synuclein基因突变在英国散发性帕金森病病人中的作用

特发性帕金森病是一种常见的神经系统变性病,具有特征性的神经病理改变,终身发病率达2％。与残存神经元中的Lewy体有关的神经变性改变集中在黑质、基底核、脑神经运动核、下丘脑、大脑皮层和自主神经系统。导致这一神经变性的发病机制尚不明了,但越来越多的证据表明遗传易感性起着一定作用。     

α-synuclein与神经系统变性疾病

α -synuclein在神经组织中广泛存在 ,NACP是其人类同系物。α -synuclein基因的突变与家族性帕金森病(FPD)相关 ,而在PD的路易氏小体和Alzheimer病淀粉样斑块中也有大量的α -synuclein/NACP及其片断NAC存在。另外在其它神经系统变性疾病中也发现含α -synuclein的细胞内包涵体 ,提示不同原因引起的α -synuclein结构或功能异常可能与不同的神经系统变性疾病有关     

帕金森病相关皮肤病变的研究进展

<正>帕金森病(PD)是常见的CNS变性疾病,主要以静止性震颤、肌强直、姿势步态障碍和运动迟缓为主要表现。随着对PD认识的提高,人们逐渐认识到除了运动症状外,还伴随有很多非运动症状,如自主神经功能障碍、精神症状、睡眠障碍、感觉异常等。PD的皮肤病变属于非运动症状中的一种,由于它的非特异性以及临床上缺少客观的衡量标准,常常被忽视。     

Numb蛋白对α-synuclein蛋白寡泛素化水平的调控

目的探索Numb蛋白对α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)寡泛素化水平的调控。方法分别将EGFP-N1或EGFP-Numb与HA-α-syn共同转染SH-SY5Y细胞;采用细胞免疫荧光法检测α-syn蛋白和Numb蛋白的亚细胞共定位;使用免疫共沉淀的方法检测Numb蛋白与α-syn蛋白的相互结合;利用Western blot检测Numb蛋白对α-syn蛋白寡泛素水平的调控;在MPP+细胞模型中利用细胞免疫荧光检测Numb对α-syn包涵体形成的影响。结果 Numb与α-syn在细胞质中存在亚细胞共定位;Numb蛋白上调α-syn寡泛素化水平;Numb蛋白通过上调α-syn寡泛素水平促进MPP+诱导α-syn阳性包涵体形成。结论 Numb蛋白上调α-syn蛋白寡泛素水平并促进α-syn包涵体形成。     

阿尔茨海默病老年斑及磷酸化tau蛋白的形成和发展与轴突病变相关(英文)

目的神经毒性β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)神经病理机制的两个关键阶段,然而关于它们在启动AD病程的重要性上仍存在争议。最近研究显示,轴突病变发生于AD的早期,然而轴突病变与老年斑(senile plaques,SPs)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)的发生发展之间的确切关系仍不清楚,本研究旨在揭示它们之间的联系。方法运用神经示踪技术结合免疫组织化学、免疫组织化学和免疫荧光双标技术,研究AD患者大脑中的轴突病变以及SPs和NFTs的形成情况。结果 AD患者的脑组织中呈现出一种新形式的轴突病变——"轴突漏",并伴随有大量肿胀的轴突和膨体。此外,轴突漏与β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化的形成及发展有关。结论轴突病变尤其是"轴突漏"可能是起始AD神经病理进程的一个关键事件。     

阿尔茨海默病老年斑及磷酸化tau蛋白的形成和发展与轴突病变相关(英文)

目的神经毒性β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)神经病理机制的两个关键阶段,然而关于它们在启动AD病程的重要性上仍存在争议。最近研究显示,轴突病变发生于AD的早期,然而轴突病变与老年斑(senile plaques,SPs)和神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)的发生发展之间的确切关系仍不清楚,本研究旨在揭示它们之间的联系。方法运用神经示踪技术结合免疫组织化学、免疫组织化学和免疫荧光双标技术,研究AD患者大脑中的轴突病变以及SPs和NFTs的形成情况。结果 AD患者的脑组织中呈现出一种新形式的轴突病变——轴突漏,并伴随有大量肿胀的轴突和膨体。此外,轴突漏与β-淀粉样蛋白沉积和tau蛋白过度磷酸化的形成及发展有关。结论轴突病变尤其是轴突漏可能是起始AD神经病理进程的一个关键事件。     

溶酶体自噬途径降解α-synuclein蛋白作用研究

目的 探讨α-synuclein蛋白细胞内溶酶体途径降解机制.方法 用神经生长因子NGF诱导分化PC12细胞作为研究多巴胺能神经元的细胞载体,应用鱼藤酮处理PC12细胞建立α-synuclein蛋白细胞模型.使用溶酶体途径降解抑制剂E64处理神经元样分化的PC12细胞,应用免疫荧光双标方法观察PC12细胞内硫黄素S、α-synuclein蛋白阳性聚集包涵体形成情况,比较各组的差异.结果 用E64处理鱼藤酮预处理过的PC12细胞后α-synuclein蛋白聚集且较多包涵体形成(15.36±0.85)%,与对照组相比差异有统计学意义(P＜0.05).结论 溶酶体自噬途径可能在α-synuclein蛋白降解、聚集和多巴胺神经元死亡过程中发挥重要作用.     

帕金森病相关蛋白的蛋白质组学研究进展

随着蛋白质组学概念的提出以及研究方法的不断进步,蛋白质的研究得以迅猛发展。本文就与帕金森病(PD)相关的蛋白质组学研究现状作一介绍。     

帕金森病相关蛋白的作用研究进展

<正>帕金森病(Parkinsondisease,PD)是第二常见的神经变性疾病。其主要临床特征是静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等;主要病理改变是中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死,残存神经元中Lewy小体形成。5-10%帕金森病患者有家族史。虽然,大部分帕金森病病例为散发型,但阐明家族性帕金森病的分子机理对于整个帕金森病发病机制的研究有着重大的意义。本文就目前已经明确的帕金森病相关蛋白的作用机理作一综述。一、α-synucleinSCNA(PAPK1)是第一个被发现的与常染色体显性遗传帕金森病有关的基因,其编码蛋白α-synuclein。α-synuelein是一种高度保守的蛋白质,高度耐热,为小分子酸性蛋白质,含有140个氨基酸。α-synuclein的序列可以分为三个结构域高度保守的氨基端包含11个氨基酸不完全的6拷贝重复,中间部分是被称为非口-淀粉样蛋白(NAC)的疏水结构域,羧基端没有固定的结构原件。α-synuclein在中枢神经系统内(特别是突触前膜)丰富表达,定位于核周。它是一种可溶的,天然伸展的蛋     

帕金森病与脑白质病变

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人,以运动障碍为主要表现的中枢神经系统变性疾病.脑白质病变(WMLs)是一用来描述脑室周围、皮质下白质及半卵圆中心区脑白质的斑点状或片状改变的影像学术语.PD与WMLs的关系尚存在争议,本文就PD患者WMLs的发生率、病理机制、影像学特征以及其对PD认知功能和运动障碍的影响进行综述.     

α-synuclein budding yeast model

Parkinson's disease (PD) is a common neurodegenerative disorder that results from the selective loss of midbrain dopaminergic neurons. Misfolding and aggregation of the protein α-synuclein, oxidative damage, and proteasomal impairment are all hypotheses for the molecular cause of this selective neurotoxicity. Here, we describe a Saccharomyces cerevisiae model to evaluate the misfolding, aggregation, and toxicity-inducing ability of wild-type α-synuclein and three mutants (A30P, A53T, and A30P/A53T), and we compare regulation of these properties by dysfunctional proteasomes and by oxidative stress. We found prominent localization of wild-type and A53T α-synuclein near the plasma membrane, supporting known in vitro lipid-binding ability. In contrast, A30P was mostly cytoplasmic, whereas A30P/A53T displayed both types of fluorescence. Surprisingly, α-synuclein was not toxic to several yeast strains tested. When yeast mutants for the proteasomal barrel (doa3-1) were evaluated, delayed α-synuclein synthesis and membrane association were observed; yeast mutant for the proteasomal cap (sen3-1) exhibited increased accumulation and aggregation of α-synuclein. Both sen3-1 and doa3-1 mutants exhibited synthetic lethality with α-synuclein. When yeasts were challenged with an oxidant (hydrogen peroxide), α-synuclein was extremely lethal to cells that lacked managanese superoxide dismutase Mn-SOD (sod2Δ) but not to cells that lacked copper, zinc superoxide dismutase Cu,Zn-SOD (sod1Δ). Despite the toxicity, sod2Δ cells never displayed intracellular aggregates of α-synuclein. We suggest that the toxic α-synuclein species in yeast are smaller than the visible aggregates, and toxicity might involve α-synuclein membrane association. Thus, yeasts have emerged effective organisms for characterizing factors and mechanisms that regulate α-synuclein toxicity. Author to whom all correspondence and requests should be addressed.     

α-synuclein fission yeast model

Despite fission yeast's history of modeling salient cellular processes, it has not yet been used to model human neurodegeneration-linked protein misfolding. Because alpha-synuclein misfolding and aggregation are linked to Parkinson's disease (PD), here, we report a fission yeast (Schizosaccharomyces pombe) model that evaluates alpha-synuclein misfolding, aggregation, and toxicity and compare these properties with those recently characterized in budding yeast (Saccharomyces cerevisiae). Wild-type alpha-synuclein and three mutants (A30P, A53T, and A30P/A53T) were expressed with thiamine-repressible promoters (using vectors of increasing promoter strength: pNMT81, pNMT41, and pNMT1) to test directly in living cells the nucleation polymerization hypothesis for alpha-synuclein misfolding and aggregation. In support of the hypothesis, wild-type and A53T alpha-synuclein formed prominent intracellular cytoplasmic inclusions within fission yeast cells in a concentration- and time-dependent manner, whereas A30P and A30P/A53T remained diffuse throughout the cytoplasm. A53T alpha-synuclein formed aggregates faster than wild-type alpha-synuclein and at a lower alpha-synuclein concentration. Unexpectedly, unlike in budding yeast, wild-type and A53T alpha-synuclein did not target to the plasma membrane in fission yeast, not even at low alpha-synuclein concentrations or as a precursor step to forming aggregates. Despite alpha-synuclein's extensive aggregation, it was surprisingly nontoxic to fission yeast. Future genetic dissection might yield molecular insight into this protection against toxicity. We speculate that alpha-synuclein toxicity might be linked to its membrane binding capacity. To conclude, S. pombe and S. cerevisiae model similar yet distinct aspects of alpha-synuclein biology, and both organisms shed insight into alpha-synuclein's role in PD pathogenesis.     

TauN368和磷酸化α-synuclein在3种帕金森病动物模型脑区的表达

目的探讨3种不同帕金森病(Parkinson disease,PD)动物模型黑质、纹状体和海马中磷酸化α-synuclein(S129)[以下简称为p-α-syn(S129)]和天冬酰胺内切酶(asparagine endopeptidase,AEP)特异性切割产生的tauN368片段的表达水平。方法建立慢性1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四羟吡啶(MPTP)诱导的PD小鼠模型(n=10)、鱼藤酮诱导的小鼠PD模型(n=10)以及鱼藤酮诱导的大鼠PD模型(n=10)共3种模型,每种模型均设立对照组(n=10)。采用酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)免疫染色评估不同PD动物模型黑质多巴胺能神经元损伤情况,采用Western blot方法检测各组动物中脑黑质、纹状体、海马p-α-syn(S129)和tauN368的表达。结果 3种PD动物模型中脑黑质致密部TH阳性神经元数目均较对照组明显减少,提示造模成功。Western blot检测结果显示,MPTP诱导的小鼠PD模型黑质、纹状体及海马tauN368表达均较对照组升高(P0.05),黑质和海马p-α-syn(S129)表达无统计学差异(P0.05);鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质及纹状体p-α-syn(S129)和tauN368表达均较对照组增加(P0.05),而海马p-α-syn(S129)和tauN368表达与对照组比较均未见统计学变化(P0.05);鱼藤酮诱导的大鼠PD模型黑质、纹状体及海马p-α-syn (S129)表达较对照组增加(P0.05),而黑质和海马tauN368的表达无统计学差异(P0.05)。结论鱼藤酮诱导的小鼠PD模型黑质和纹状体同时存在tauN368和p-α-syn(S129)的差异性表达,提示该模型可能是研究PD发病中tauN368和α-synuclein相互作用机制的理想动物模型。     

帕金森病发病机制的相关蛋白研究进展

帕金森病(Parkinson disease,PD)是一种常见的神经变性疾病,由于中脑黑质多巴胺能神经元进行性变性坏死,造成多巴胺(dopamine,DA)生成障碍,残存的多巴胺神经元胞浆中出现淀粉样蛋白包涵体(Lewy小体)。主要临床特征是静止性震颤、肌强直、运动减少和姿势平衡障碍等。大部分病人是散发的,部分和环境因素、遗传及年龄有关。现在认为,遗传的易感性在未知环境因素的触发下是导致PD出现临床症状的关键因素。     

Fe3+与PC12细胞α-synuclein蛋白聚集关系的研究

近年研究表明，α-synuclein蛋白的聚集可能在帕金森病(Parkinson disease，PD)的发病中起到重要作用，因此，了解该蛋白发生聚集的原因对进一步明确PD的发病机制有重要意义。体外实验发现，氧化应激可以使重组的野生型α-synuclein蛋白发生聚集；众所周知，PD患者中脑部位铁水平增高，铁能够介导氧化还原反应造成氧化应激状态，因此，我