Toll样受体4介导的MyD88信号通路在脑缺血损伤中的作用

脑缺血损伤发生机制十分复杂,目前有多种相关学说,大量研究表明炎症反应是脑缺血损伤主要机制之一,然而炎性瀑布反应触发后更加剧了脑损伤的发展,其中炎性受体发挥了重要作用。研究表明Toll样受体4(TLR4)在脑缺血的发生、发展和继发性脑损伤中起重要作用,髓样分化因子88(MyD88)是TLR4信号转导通路中关键的衔接蛋白,能够启动下游炎性因子的转导。对TLR4介导的MyD88信号通路在脑缺血损伤中的作用进展做一综述。     

Toll样受体配体与脑缺血损伤机制的研究进展

脑卒中具有较高的致残率和病死率,研究证实炎症反应参与脑缺血损伤,其中Toll样受体(TLRs)在脑缺血再灌注损伤中具有重要作用。目前,缺血性脑卒中的机制复杂多样,文中介绍新近发现的TLRs配体在缺血预处理、缺血后处理和脑损伤关系的研究进展。     

Toll样受体4与脑出血的研究进展

<正>脑出血(intracerebral hemorrhage,ICH)具有高发病率、高死亡率和高致残率的特点,是临床上常见的急性危重病[1]。ICH常导致血肿部位及其周围组织水肿、缺氧,发生细胞凋亡、炎症反应等一系列继发性损伤[2],而炎症反应又可加重脑水肿,使病情进一步恶化。Toll样受体4(Toll-like receptor 4,TLR4)作为一种模式识别受体,能启动和放大炎症反应,与     

Toll样受体信号通路与缺血性中风炎症反应机制的研究进展

Toll样受体既是机体天然免疫信号受体,同时也是炎症信号受体,在脑缺血发生后通过MyD88依赖性途径和TRIF依赖性途径参与炎症级联反应。阻断或者激活相应的Toll样受体信号传导通路,可有效抑制脑缺血急性期炎症级联反应的发生、发展,减轻炎性损伤。干预Toll样受体信号传导通路是脑缺血后抗炎治疗的途径之一。     

Toll样受体2在脑缺血中作用的研究进展

Toll样受体2（toll—likereceptor2,TLR2）是目前已克隆的人类Toll样受体（toll—likereceptors,TLRs）家族中表达范围最广的分子,它不但可以识别入侵的病原体所产生的相关分子模式配体,也可以识别内源性危险信号,参与缺血性损伤等非病原微生物性炎症反应。有关TI,R2及其介导的信号转导在缺血性脑血管病中的作用日益引起人们的关注,深入研究TLR2在缺血性脑血管病中的作用,有可能为进一步揭示脑缺血的发病机制并为寻求有效的防治措施提供重要的理论基础。现对TLR2在脑缺血演变中的作用进行概述。     

Toll样受体4相关信号通路在缺血性脑卒中炎症损伤中的研究进展

缺血性脑卒中的发生发展机制目前尚未完全阐明, 但炎症损伤已被公认在其中起着重要作用。Toll样受体4(TLR4)相关信号通路的激活可促进缺血性脑卒中后相关促炎细胞因子和抗炎细胞因子的表达, 从而影响着缺血性脑卒中的进展及预后。笔者现围绕TLR4相关信号通路在缺血性脑卒中炎症损伤中的研究进展进行综述, 以期为可用于缺血性脑卒中治疗的靶向TLR4抗炎药物的研发提供一些思路及借鉴。     

Toll样受体4及小胶质细胞在帕金森病中的作用

目的探讨Toll样受体4(TLR4)及小胶质细胞在帕金森病(PD)中的作用。方法将48只雄性C57BL/6J小鼠随机分为正常对照组、甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)组和TLR4抗体+MPTP组(TLR4抗体组)。用腹腔注射MPTP法制作PD小鼠模型。免疫组织化学法检测TLR4及CD11b的阳性细胞表达数,RT-qPCR法检测小鼠纹状体内TLR4 mRNA、TNF-αmRNA、IL-1βmRNA的表达。结果正常对照组、MPTP组及TLR4抗体组TLR4阳性细胞及CD11b阳性小胶质细胞数量差异有统计学意义(F=331. 758,F=131. 856;均P 0. 001)。MPTP组TLR4、CD11b阳性细胞数最高,对照组最低,三组间两两比较差异有统计学意义(均P 0. 001)。正常对照组、MPTP组及TLR4抗体组小鼠中脑TLR4 mRNA、TNF-αmRNA、IL-1βmRNA表达量差异有统计学意义(F=36. 385,F=299. 599,F=40. 191;均P 0. 001)。MPTP组TLR4 mRNA、TNF-αmRNA、IL-1βmRNA表达量最高,对照组最低,三组间两两比较差异有统计学意义(P 0. 05～0. 01)。结论 MPTP诱导的PD模型CD11b阳性细胞和炎症因子的表达明显上调,而这些上调可以通过TLR4特异性抗体部分阻断。TLR4及小胶质细胞与PD的神经炎症过程密切相关。     

Toll样受体4在乙醇所致的小胶质细胞激活中的作用

滥用乙醇可以导致脑损害以及神经系统退行性变,但是其对脑损害的神经性炎性反应方面机制的研究还不明确。近年相关研究结果显示小胶质细胞作为中枢神经系统的主要炎性细胞,在乙醇所致的神经性炎性反应中作用非常重要。Toll样受体4(TLR4)是固有免疫系统中的一个重要模式识别受体,在脑损害和神经系统退行性变中起到重要作用。乙醇通过TLR4信号通路激活小胶质细胞,诱导炎性反应介质释放和细胞死亡而导致脑损害,抑制TLR4信号通路可能对减轻乙醇所致的神经性炎性损害具有重要意义。本文对Toll样受体4在乙醇所致的小胶质细胞激活中的作用做一综述。     

溶血磷脂酸对THP-1细胞Toll样受体4／核因子-κB信号通路的影响

目的观察溶血磷脂酸（lysophosphatidieacid,LPA）对人单核细胞株THP-1细胞Toll-样受体4（tolllikereceptor4,TLR4）／核因子-κB（nuclearfactorkappaB,NF-κB）信号通路的影响,探讨LPA致动脉粥样硬化的机制。方法以不同浓度水平LPA（0～10μM）刺激人THP-1细胞4h,或以LPA1μM处理THP-1细胞不同时间（0-8h）,荧光定量RT—PCR法测定TLR4mRNA表达,Westernblot检测TLR4蛋白、核蛋白NF-κBp65表达变化。结果IJPA以剂量依赖和时间依赖的方式上调THP-1细胞TLR4基因和蛋白的表达,并同步诱导THP-1细胞NF-κBp65活化。结论LPA可显著上调THP-1细胞TLR4表达及促进NF-κB的活化,LPA致粥样硬化作用可能部分是由TLR4／NF-κB信号途径介导的。     

Toll样受体激动剂对癫痫大鼠模型癫痫发作和促炎抗炎因子水平的影响

目的观察Toll样受体激动剂预处理对癫痫大鼠模型急性发作相关症状和促炎抗炎因子表达水平的影响。方法32只雄性SD大鼠使用随机数字表法分为对照组、模型组和Toll样受体激动(TLR)激动剂预处理组(LPS组、聚丙烯酰胺3-半胱氨酸甘氨酸羟基Pam3cys组),每组8只。TLR激动剂预处理组提前24h给予TLR4激动剂LPS和TLR2激动剂Pam3cys处理,通过腹腔注射毛果芸香碱构建大鼠癫痫模型,对照组给予相同剂量的生理盐水,观察各组大鼠癫痫急性发作相关症状和海马组织促炎抗炎因子表达水平。结果模型组和TLR激动剂预处理组均成功构建癫痫模型,与模型组相比,LPS组和Pam3cys组大鼠癫痫急性发作出现的时间显著延后,脸部和嘴部痉挛、点头、单侧或双侧前肢痉挛及直立等症状发生频率均显著减少,癫痫4级和5级症状发生频率显著减少,差异均有统计学意义(P0.05)。与对照组相比,模型组海马组织中的促炎因子IL-6和IL-1 β表达显著升高,抗炎因子IL-10和TGF-β表达显著降低,差异均有统计学意义(P0.05)。TLR激动剂预处理组促炎因子IL-6和IL-1 β高于对照组但显著低于模型组,抗炎因子IL-10和TGF-β低于对照组但显著高于模型组,差异均有统计学意义(P0.05)。结论TLR激动剂预处理可缓解促炎抗炎因子表达失衡,延缓癫痫的发生,并减轻癫痫的严重程度。     

广东汉族人群Toll样受体4基因多态性与颅内外动脉粥样硬化及脑梗死的关系

目的 探讨广东汉族人群Toll样受体4(TLR4)基因A299G和C399T多态性与颅内外动脉粥样硬化及脑梗死的关系.方法 住院及门诊的广东汉族患者200例,根据临床表现、头颅影像学、全脑血管造影、颈动脉彩超或经颅多普勒超声(TCD)检查结果及伴有的脑卒中危险因素分为5组,(1)脑梗死并颅内外动脉粥样硬化性狭窄组(40例),(2)脑梗死无颅内外动脉粥样硬化性狭窄组(40例),(3)颅内外动脉粥样硬化性狭窄而无脑梗死组(40例),(4)有≥3种脑血管病危险因素而无颅内外动脉粥样硬化性狭窄及脑梗死组(40例),(5)正常对照组(40例).采用DNA测序法检测各组TLR4基因中A299G和C399T的基因型和等位基因频率.结果 各组均未见TLR4基因中A299G和C399T多态性的存在.结论 广东汉族人群TLR4基因A299G和C399T多态性可能与颅内外动脉粥样硬化及脑梗死无相关性.     

Nod样受体蛋白3炎性小体在脑缺血再灌注损伤中的研究现状

缺血再灌注损伤作为缺血性卒中的主要病理生理过程,能够引发固有免疫应答,导致无 菌性炎症。越来越多的研究表明,固有免疫在脑缺血再灌注损伤中发挥着重要的作用,其中Nod样受 体蛋白3（nod-like receptor protein 3,NLRP3）作为模式识别受体能够在机体受到损伤时识别损伤相关 分子模式,形成炎性小体,引发炎症因子趋化及炎性损伤。本文对NLRP3炎性小体的结构、功能、信 号通路及其在脑缺血再灌注损伤中作用的研究进展进行介绍。     

SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤机制中的研究进展

神经鞘磷脂及其代谢产物--神经酰胺、鞘氨醇（sphingosine,Sph）、鞘氨醇-1-磷酸 （sphingosine-1-phosphate,S1P）作为重要的信号传递分子在细胞增殖、存活、凋亡及炎症免疫等病理生 理过程中发挥重要作用,鞘氨醇激酶（sphingosine kinase,SphK）是催化Sph生成S1P的关键酶。脑缺血再 灌注损伤涉及兴奋性毒性、神经炎症及氧化应激、自由基生成、血脑屏障损伤、细胞死亡等多种机 制。本文主要阐述SphK1及S1P的功能特点,及脑缺血再灌注损伤涉及的机制,并进一步阐明目前关于 SphK1/S1P信号通路在脑缺血再灌注神经细胞损伤中的作用及可能的分子机制。     

去骨瓣减压术对大鼠局灶性脑缺血细胞凋亡的影响

目的:探讨去骨瓣减压术对局灶性脑缺血细胞凋亡的影响。方法:改良Koizumi法制作脑缺血动物模型,6 h后在缺血侧行去骨瓣减压术,采用 TUNEL法测定减压术后4、8、16、24 h皮质和纹状体区细胞凋亡变化,并采用流式细胞仪测定术后4和 24 h细胞凋亡的改变。结果:在术后第24小时,去骨瓣减压组皮质区凋亡细胞比例与对照组相比显著减少(P<0.05和P<0.01),而两组纹状体区凋亡细胞比例在各时间点均无显著性差异(均P>0.05)。结论:皮质区细胞凋亡的减少可能是去骨瓣减压术对局灶性脑缺血保护作用的重要机制之一。     

海风藤提取物对脑缺血保护作用的实验研究

目的:探讨血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂海风藤提取物对鼠脑缺血半暗带神经细胞凋亡的影响,并与传统的PAF受体拮抗剂银杏苦内酯相比较。方法:采用流式细胞分析和TUNEL方法,观察各实验组鼠脑缺血半暗带神经细胞的凋亡,并结合电镜观察缺血神经细胞超微结构的改变。结果:假手术组仅有极少量神经细胞凋亡;缺血90min再灌注12、24h缺血半暗带神经细胞凋亡明显增多;海风藤提取物、银杏苦内酯治疗组于相同时限内细胞凋亡较缺血/再灌组显著减少。结论:海风藤提取物与传统PAF受体拮抗剂银杏苦内酯均能明显减少缺血半暗带神经细胞的凋亡数量,减缓缺血区神经元损害,具有显著的脑保护作用。     

老龄大鼠局灶性脑缺血后CyclinD1表达与小胶质细胞活化、神经元凋亡间关系的研究

目的:探讨老龄大鼠局灶性脑缺血后CyclinD1表达与小胶质细胞活化、神经元凋亡之间的内在关系。方法:建立光化学诱导的老龄大鼠局灶性脑缺血模型,利用原位分子杂交、IsolectinB4免疫组织化学和原位末端标记等方法,检测缺血4、24 h和3、5 d组大鼠脑组织中的CyclinD1 mRNA阳性细胞、小胶质细胞和凋亡细胞的时空分布规律。结果:CyclinD1 mRNA阳性细胞、小胶质细胞和凋亡细胞皆分布于缺血灶周围,发布空间相互重叠。CyclinD1 mRNA在多种形态细胞中表达,以胶质细胞最为多见,其表达高峰与小胶质细胞活化高峰一致。在各时间点的病灶周围皆发现TUNEL阳性细胞,其高峰时点提前于CyclinD1 mRNA阳性细胞及小胶质细胞活化高峰。结论:CyclinD1可能参与了缺血后小胶质细胞的活化及神经元的凋亡过程。     

3-硝基丙酸预处理对大鼠局灶性脑缺血神经元凋亡的影响

目的 :探讨小剂量线粒体毒素 3 硝基丙酸 ( 3 nitoppropionicacid ,3 NPA)预处理对大鼠局灶性脑缺血脑梗死体积 ,脑缺血半暗带神经元凋亡的影响 ,阐明 3 NPA预处理诱导脑缺血耐受的机制。方法 :大鼠腹腔注射 3 NPA 3d后制作大脑中动脉闭塞模型 ,采用TTC染色、TUNEL法和流式细胞术 ,观察 3 NPA预处理对缺血 2h再灌注 2 4h脑梗死体积、神经元凋亡的影响。结果 :缺血 2h再灌注 2 4h ,3 NPA预处理组脑梗死体积变小 ,神经元凋亡减少 ,与对照组比有显著性差异。结论 :3 NPA预处理可以诱导脑缺血耐受 ,抑制神经元凋亡可能是其机制之一     

皮质扩散性抑制对大鼠局灶性脑缺血后细胞凋亡的影响

目的:确定皮质扩散性抑制(ＣＳＤ)对大鼠脑缺血的保护作用时间窗及对细胞凋亡的影响。方法:氯化钾诱发ＳＤ大鼠ＣＳＤ,改良Ｌｏｎｇａ法大鼠缺血模型,测定脑梗死体积和细胞凋亡及其相关基因的表达。结果:经ＣＳＤ预处理后１、３、５、７和１０ｄ再缺血时,皮质梗死体积均小于对照组,其中以３ｄ最明显。主要分布在梗死灶边缘区内层的凋亡细胞,ｂｃｌ－２和Ｂａｘ表达有所下降(Ｐ＜０．０５);ｂｃｌ－２/ｂａｘ比率升高(Ｐ＜０．０５)。结论:ＣＳＤ的保护作用时间窗为１－１０ｄ,经ＣＳＤ处理后再缺血时,细胞凋亡受到抑制。