线粒体转运系统和降解系统的研究进展

线粒体蛋白稳态的维持需要线粒体转运系统和降解系统协同调控,其功能障碍是代谢疾病的病因之一。转运系统障碍使核编码的线粒体蛋白无法进入线粒体,降解系统障碍则使细胞无法及时清除异常蛋白,最终导致线粒体损伤。在糖尿病患者的心肌细胞线粒体中,转运系统和降解系统失调引起的电子传递链(ETC)活性降低、活性氧(ROS)生成增加和产能减少是糖尿病心肌病(DCM)发生发展的主要原因。     

Nox4在同型半胱氨酸介导的动脉粥样硬化中作用的研究

同型半胱氨酸（Hcy）是心血管疾病的独立危险因子之一。Hcy能够诱导细胞活性氧（ROS）的生成增多引起内皮损伤从而导致动脉粥样硬化（AS）发生发展。内皮细胞中ROS主要来源于Nox4（NADPH oxidases 4）。NLRP3在冠状动脉粥样硬化及主动脉硬化中高表达。NLRP3是AS中IL-1家族细胞因子产生的关键介质,特别是当细胞内产生的大量ROS,可导致caspase-1前体大量剪切成具有生物活性的caspase-1 P10片段,推动下游IL-1β和IL-18等炎症因子的成熟及分泌,使内皮细胞功能受损,引起细胞炎症损伤及凋亡,正反馈加重血管损伤。本文主要探讨Nox4在Hcy介导的内皮细胞炎症及凋亡的作用,Hcy导致的AS提供可能的机制。     

外源性H_2S通过线粒体的分裂和融合调控高糖血管平滑肌细胞的增殖

<正>目的:血管平滑肌细胞的增殖是2型糖尿病患者心血管并发症的主要诱因。线粒体分裂和融合失衡可能与细胞增殖相关。高血糖可诱导过量的ROS产生,这可能引起线粒体的分裂。我们假设外源性H2S降低ROS的产生,抑制线粒体分裂,降低血管平滑肌细胞的增殖。方法和结果:2型糖尿病患者肾动脉和db/db小鼠主动脉中H2S的水平低于对照组,能够使PCNA     

熊果酸通过影响线粒体功能诱导TC-1肿瘤细胞自噬性死亡

目的探讨线粒体失能和线粒体自噬在熊果酸诱导TC-1癌细胞自噬相关性死亡中的作用。方法同一批TC-1癌细胞分成对照组和熊果酸(UA)处理组,通过透射电镜(TEM)观察以及PI染色标记死细胞;利用流式细胞术检测线粒体膜跨电位(Δψm)及细胞内ATP和ROS水平变化;分光光度法检测线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ的活性;利用吖啶橙(AO)染色来检测自噬;荧光显微镜下观察线粒体与自噬标志蛋白LC3的位置关系;Western blot法检测线粒体自噬相关蛋白PINK1和Nix表达;以及检测对照组和UA处理组在小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)和自噬缺乏(Atg5-/-)的MEFs中ROS水平变化。结果 UA 30μmol/L作用TC-1细胞6 h后,可见大量细胞的线粒体出现了显著异常;UA不仅降低线粒体膜电位和ATP水平(P0.05),而且抑制线粒体复合酶Ⅰ~Ⅳ的活性(P0.05),且均呈现时间与剂量依赖;UA还降低TC-1肿瘤细胞和小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)内的ROS水平,但是在自噬缺乏(Atg5-/-)的MEFs中ROS水平未受影响(P0.05);吖啶橙(AO)染色发现UA还可增加自噬溶酶体的数量,并呈剂量依赖;经UA处理的细胞,无论是自噬相关蛋白LC3与线粒体共定位,还是参与损伤线粒体清除的线粒体自噬相关蛋白PINK1和Nix均表达增高。结论 UA通过诱导线粒体自噬清除部分ROS并导致线粒体功能损伤;线粒体失能与线粒体自噬至少部分参与UA诱导的TC-1肿瘤细胞自噬性死亡。     

ROS介导的自噬及其在相关疾病中的作用

传统观念认为,活性氧类(reactive oxygen species,ROS)只是一类损伤细胞的毒性物质,近年的研究发现ROS作为一种信号分子参与细胞的增殖、分化及凋亡等多个生理过程.自噬是一种溶酶体依赖性的细胞内大分子物质和细胞器的降解过程,不仅在生理情况下发挥重要作用且参与一些疾病的发生发展[1-3].最新的研究表明ROS,特别是线粒体源性ROS,作为信号分子参与自噬的调节.本文集中讨论了ROS和自噬的关系以及ROS介导的自噬在疾病发生发展中的作用,从而为疾病的治疗提供新的靶点和策略.     

雷帕霉素通过诱导细胞自噬在细胞和动物模型中治疗神经退行性疾病的新思路

目的 使用雷帕霉素保护神经退行性疾病损伤模型中神经元的线粒体从而降低神经元的损伤.方法 建立帕金森氏症（PD）细胞和动物的损伤模型,在损伤模型中加入雷帕霉素,经染色后于激光共聚焦显微镜下观察雷帕霉素诱导细胞自噬作用、对线粒体膜极性变化的作用、对细胞内活性氧（ROS）的清除作用以及NF-κB的入核情况.结果 雷帕霉素能诱导细胞自噬在MPP＋诱导的细胞损伤中,并能维持线粒体的正常形态、降低线粒体膜电位的变化、降低细胞ROS水平并减少NF-κB的入核.此外,雷帕霉素在MPTP诱发的斑马鱼和小鼠PD模型中对神经元有显著保护作用.结论 雷帕霉素能通过诱导细胞自噬作用于线粒体从而保护神经元免于神经退行性疾病的损伤,加强对线粒体的保护是一种治疗神经退行性疾病的新思路.     

流体剪切力调节血管内皮细胞自噬的研究进展

细胞自噬作为细胞的一种防御和应激调控机制,参与维持细胞的代谢平衡。在血管内皮细胞中,自噬是影响内皮细胞功能的一个重要因素。流体剪切力也是影响血管内皮细胞形态和功能的重要因素之一。而血管内皮细胞生理功能的维持在整个心血管系统的正常运转中起着重要的作用。我们主要对血管内皮细胞的功能,细胞自噬和流体剪切力对血管内皮细胞功能的调节作用,以及流体剪切力对血管内皮细胞自噬的调节作用等方面进行综述。     

低氧诱导因子-1α在糖尿病肾病中作用机制的研究进展

低氧诱导因子-1α (HIF-1α)是一种核转录因子。在高糖低氧条件下,HIF-1α表达增加,诱导其下游靶基因VEGF、HO-1和BNIP3的表达,通过影响血管生成、细胞外基质沉积、铁代谢及线粒体自噬参与糖尿病肾病(DKD)的发生发展。此外,HIF-1α通过促进细胞因子的产生,参与DKD炎性反应并导致肾脏纤维化。     

线粒体自噬在心肌缺血/再灌注损伤中的作用研究进展

心肌缺血/再灌注损伤(MI/RI)时，可通过多种分子机制激活线粒体自噬。适度的线粒体自噬有助于维持线粒体膜电位，保护细胞膜结构和功能，从而减少MI/RI的发生。当线粒体功能出现紊乱，受损的线粒体不能充分清除或者线粒体自噬过度激活时，都会使MI/RI更严重。     

糖代谢紊乱致肾小球内皮细胞损伤机制进展

糖尿病肾病是糖尿病的重要慢性并发症之一,高糖状态下肾脏小球内皮细胞的损伤与糖尿病肾病的发生、发展有密切的联系.高糖可以导致肾脏的多种活性物质,包括血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、内皮生长因子(VEGF)、活性氧(ROS)、糖基化终末产物(AGEs)等发生改变,而这些变化都可引起内皮细胞的功能障碍,进一步参与糖尿病肾脏损害的发生和发展.     

丁苯酞可减轻缺氧缺糖条件下血管内皮细胞的线粒体损伤

 目的:探讨丁苯酞（DL-3-n-butylphthalide, NBP）对缺氧缺糖(oxygen-glucose deprivation, OGD)条件下内皮细胞中线粒体的保护作用及相关机制。方法:对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)予以OGD损伤,使用 MitoTracker Green对线粒体进行定位并观察线粒体形态的变化。使用MitoSOX Red标记线粒体内的活性氧簇（reactive oxygen species,ROS）,免疫荧光法观察NBP对OGD条件下细胞线粒体内ROS产生的影响。使用SOD活性试剂盒检测NBP对OGD条件下HUVECs内SOD活性的影响。结果:NBP明显减少了OGD诱导后内皮细胞中线粒体的断裂,抑制了线粒体内ROS的生成,提高了OGD诱导后细胞内SOD的活性。结论:NBP可能是通过保护OGD条件下内皮细胞线粒体的功能和增加细胞内ROS清除,减少线粒体内ROS生成,最终减轻了线粒体损伤。     

导入酵母NDI1基因减少鱼藤酮诱导的分化型帕金森病细胞模型的损伤

目的 探讨导入酵母NDI1基因能否替代人功能缺陷的线粒体复合体Ⅰ,为复合体Ⅰ功能障碍所致散发型帕金森病(PD)的基因治疗提供研究基础。方法 将表达酵母NDI1的重组腺相关病毒(rAAV-NDI1)感染鱼藤酮诱导的分化型帕金森病细胞模型。设DMSO+空载、鱼藤酮+空载、鱼藤酮+NDI1共3组。用Western blot、免疫荧光染色、氧耗测定、ATP含量测定、ROS测定等方法检测细胞病理学、线粒体功能方面指标。结果 鱼藤酮+NDI1组较鱼藤酮+空载组，细胞形态明显改善，细胞存活率显著上升(P<0.05),pS129 α-突触核蛋白、全细胞自噬显著下降(P<0.05,P<0.001);复合体Ⅰ依赖性氧耗显著升高(P<0.01),细胞总ATP合成、线粒体氧化磷酸化偶联的ATP合成显著上升(P<0.01),线粒体ROS、线粒体自噬显著降低(P<0.01,P<0.001)。结论 导入酵母NDI1基因可以在鱼藤酮诱导的分化型帕金森病细胞模型中，替代性弥补复合体Ⅰ的功能缺陷，对细胞病理学、线粒体功能的损伤具有改善作用。     

线粒体自噬在器官纤维化疾病中作用的研究进展

线粒体自噬是一种选择性降解细胞中损伤或多余线粒体的特异性自噬现象,使细胞在应激损伤时能够维持线粒体数量和质量的稳定,从而维持细胞的正常表型和功能。其分子机制途径较为复杂,主要涉及PINK1/Parkin途径、NIX和BNIP3、FUNDC1等。线粒体自噬的异常与多种疾病密切相关,而调节不同阶段线粒体自噬分子机制在疾病发展中的作用已被重视。现就近年线粒体自噬在多种器官纤维化病变中的研究进展综述如下。     

核苷类逆转录酶抑制剂对血管生成和淋巴管生成的作用和机制研究

目的:鸡尾酒疗法使得HIV阳性病人面对的临床挑战从免疫缺陷转移到心血管疾病等慢性疾病。然而,鸡尾酒疗法在生理性血管生长中的作用并不清楚。本文研究了鸡尾酒疗法骨干药物——核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)对血管和淋巴管生成的影响。方法:利用体外细胞生长检测研究内皮细胞的凋亡、增殖和迁移,体内耳部和胶栓模型研究血管/淋巴管生成,Western blot检测信号通路,免疫荧光显微镜技术检测膜受体内吞。结果:药理浓度下,3种不同类型的NRTIs药物(TDF、AZT和3TC)在体内和体外都可以通过影响内皮细胞的增殖与迁移抑制血管和淋巴管生成。相对应的,NRTIs显著抑制了血管内皮中VEGFR2和FGFR1信号通路以及淋巴管内皮中VEGFR3信号通路,并且NRTI对受体酪氨酸激酶(RTK)信号通路的调控具有专一性。但是,3种NRTIs对RTK信号通路的负调控作用机制不同:AZT通过抑制RTK蛋白的成熟;而TDF和3TC则通过抑制RTK受体进入EEA1内吞小泡调控RTK的内吞。另一方面,我们发现NRTIs直接引起线粒体功能的紊乱,导致内皮细胞产生过量的线粒体来源ROS。线粒体ROS清除剂Mn TMPy P可以有效逆转NRTIs导致的内皮细胞血管生成和淋巴管生成的功能障碍。结论:NRTIs引起细胞线粒体中产生过量的ROS,从而损伤内皮细胞的RTK信号通路,最终负向调控血管生成和淋巴管生成。     

脓毒症时心肌能量代谢障碍机制的研究进展

心肌能量代谢障碍是导致脓毒症时心肌损伤的重要因素,但其确切的机制目前尚未完全阐明。正常情况下,线粒体是心肌能量代谢的主要场所,脂肪酸和葡萄糖氧化代谢生成的三磷酸腺苷是心脏能量的主要来源。脓毒症时,线粒体结构损伤、呼吸功能障碍、Ca2+超载、生物合成改变、自噬以及脂肪酸摄取、转运、氧化减少和葡萄糖代谢异常等导致了心肌能量代谢障碍,进而引起心肌结构损伤和功能障碍。本文主要对线粒体结构和功能异常、糖脂质代谢紊乱与脓毒症心肌能量代谢障碍关系的研究进展进行了综述。     

脂毒性与胰岛微血管内皮细胞损伤的研究进展

 摘要 胰岛是高度血管化的微器官,胰岛微血管内皮细胞作为胰岛微循环系统最主要的组成成分,与胰岛内分泌功能关系密切,直接参与糖尿病胰岛功能衰竭的发生发展过程,是糖尿病防治的新靶点。近年来,脂毒性在2型糖尿病中的作用日益引起人们的重视,其可通过促进氧化应激、影响血管舒缩功能、诱导细胞凋亡等多种途径直接损伤胰岛微循环内皮细胞,影响胰岛细胞功能。本文就胰岛微血管内皮细胞在胰岛功能中的重要作用、脂毒性对胰岛微血管内皮细胞的影响及其分子机制进行综述,为糖尿病的基础与临床研究提供新的视角和靶点。     

激活TRPV1上调UCP2改善血管内皮线粒体功能即拮抗冠状动脉粥样硬化

<正>目的:动脉粥样硬化是冠状动脉性心脏病的主要病因。线粒体活性氧(ROS)导致的内皮功能损伤是动脉粥样硬化的重要发病机制之一。解偶联蛋白2(UCP2)具有改善线粒体功能障碍导致的血管内皮氧化应激的作用。辣椒素激活TRPV1上调UCP2可以改善代谢相关的血管功能损害。但其是否能通过改善内皮细胞线粒体功能,拮抗冠状动脉粥样硬化还不清楚。     

自噬对糖尿病慢性并发症的影响

自噬是机体处于物质与能量代谢障碍时由细胞初级溶酶体处理内容性底物的重要生理过程,是机体主要的防御机制之一.它在延缓糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变、糖尿病心肌病变及糖尿病大血管病变等慢性并发症的发生发展方面具有重要的作用.     

线粒体自噬最新研究进展

活性氧由线粒体产生且作用于线粒体.在压力环境下,选择性降解损伤的线粒体,并维持正常的线粒体数量对维持细胞的正常结构、生长起重要作用.线粒体通透性改变、过氧化氢酶失活等诸多影响因素都会促进线粒体自噬的发生.最近研究发现PINK1-Parkin信号通路,Mfn1、Mfn2和OPA1等蛋白与线粒体关系紧密,调控线粒体的融合、分裂、自噬.线粒体自噬可能导致神经退行性疾病,主要的神经退行性疾病包括帕金森病(Parkinson's disease,PD)、肌萎缩侧索硬化症(Alzheimer's disease,AD)、亨廷顿舞蹈病等(Huntington's disease,HD),这些与线粒体的动态改变有关.     

脊髓损伤中线粒体自噬的作用及进展

背景：脊髓损伤是一种严重的中枢神经系统疾病,其特点是神经元再生能力弱,病理过程复杂。线粒体自噬是具有高度选择性的自噬,能够降解受损的线粒体,在能量供应、细胞代谢以及神经元存活等方面发挥重要作用。目的：探讨线粒体自噬的发生机制以及药物对线粒体自噬的影响,为脊髓损伤的治疗提供新的靶点。方法：在中国知网、万方数据库以“脊髓损伤,线粒体自噬,自噬,线粒体”为检索词,在PubMed数据库以“Spinal cord injury,Mitophagy,Autophagy,mitochondria”为检索词,检索线粒体自噬与脊髓损伤相关作用及机制的文章。结果与结论：(1)线粒体自噬水平的调节对脊髓损伤的治疗具有关键作用,其调控机制比较复杂,主要包括PINK1/Parkin、Nix/BNIP3L、FUNDC1、Atg蛋白等,除此之外,还发现GIT1调控途径、下调miRNA-124诱导途径等。(2)在治疗方面,雷帕霉素、乙酰左旋肉碱、红景天苷、桦木酸、麦芽酚等可以通过适当激活线粒体自噬抑制细胞凋亡,改善脊髓损伤;相反,罗格列酮则是通过抑制线粒体自噬改善脊髓损伤。这说明激活或抑制线粒体自噬都有可能会改善脊髓...