糖尿病肾病发病机制及防治

糖尿病肾病 (ＤＮ)是糖尿病 (ＤＭ)肾脏微血管并发症 ,典型病理改变为肾小球硬化症。在美国 ,终末期肾病 (ＥＳＲＤ)约 1/3为糖尿病所致 ,且 75 %为 2型糖尿病病人。在欧洲 ,ＤＮ约占ＥＳＲＤ的 7 9%,日本约占 18%,而我国约为 5 %。一、ＤＮ的病因与发病机制在遗传因素与长期高血糖等环境因素相互作用下 ,肾小球血流量、滤过率 (ＧＦＲ)及压力增加 ,肾组织缺血、缺氧 ,蛋白非酶糖基化、多元醇途径活化及氧化应激。这些异常的长期存在导致肾小球系膜基质及基底膜合成增加及肾小球系膜基质及基底膜降解减少 ,最终导致肾小球硬化症。(一 )遗传…     

改变胰岛β细胞表面GAD的表达可控制NOD小鼠自身免疫性糖尿病的发病

本实验利用转基因小鼠,研究了β胰岛细胞上谷氨酸脱羧酶(ＧＡＤ)的表达与非肥胖糖尿病(ＮＯＤ)小鼠糖尿病发病的确切关系。将两种不同变异型的小鼠ＧＡＤｃＤＮＡ(ｒＧＡＤ65和ｒＧＡＤ67)的反义基因转移到ＮＯＤ小鼠的胚系细胞上,然后将这些干细胞植入雌性ＮＯＤ鼠,经传代得到六个表达ＧＡＤ反义基因的转基因ＮＯＤ小鼠品系。将此六系小鼠分为两组,第1组小鼠根据它们表达的转移基因数目的相对多少记为ＨＡＳＧＡＤＮＯＤ系、ＭＡＳＧＡＤＮＯＤ系和ＬＡＳＧＡＤＮＯＤ系;第二组中的三系小鼠依同样的标准记为ＨＫＡＳＧＡＤＮＯＤ系、ＭＫＡ…     

氨基胍减轻高糖培养系膜细胞的肥大程度与降低周期素激酶抑制物p27有关

Ｗｏｌｆ等发现无血清高糖培养导致系膜细胞 (ｍｅｓａｎｇｉａｌｃｅｌｌ,ＭＣ)停顿于Ｇ1〔1〕,ＭＣ肥大在糖尿病肾病 (ＤＮ)肾小球系膜区扩大中起重要作用〔2〕,氨基胍 (ａｍｉｎｏｇｕａｎｉｄｉｎｅ,ＡＧ)可改善ＤＮ早期的肾小球系膜区扩大〔3〕。现已明确细胞是否肥大和周期停顿均由细胞周期调节蛋白 (ｃｅｌｌｃｙｃｌｅｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｐｒｏｔｅｉｎ ,ＣＣＲＰ)控制〔4〕。其中周期素激酶抑制物 ｐ2 7是一种十分重要的ＣＣＲＰ ,在ＤＮ早期的ＭＣ肥大中起重要作用〔4 ,5〕。本研究旨在观察ＡＧ对高糖培养ＭＣ肥大程度及ＭＣ中 …     

高糖及血管紧张素Ⅱ对大鼠肾小球系膜细胞结缔组织生长因子表达的影响

糖尿病肾病 (ＤＮ)是糖尿病常见而且严重的慢性并发症 ,高血糖和血管紧张素Ⅱ (ＡｎｇⅡ )是导致ＤＮ肾纤维化最主要的两种物质 ,它们通过共同的信号传导途径参与了肾纤维化的发生发展〔1,2〕。近年来 ,国外研究发现结缔组织生长因子 (ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｅｔｉｓｓｕｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ,ＣＴＧＦ)对肾细胞增殖、表型改变及细胞外基质 (ＥＣＭ )具有较强调控作用 ,其异常表达在ＤＮ肾纤维化进程中起了重要作用。本研究拟用高糖和ＡｎｇⅡ刺激体外培养的系膜细胞 ,测定其ＣＴＧＦｍＲＮＡ的表达情况 ,以探讨高糖和ＡｎｇⅡ对系膜细胞…     

僵人综合征和1型糖尿病的谷氨酸脱羧酶65的免疫反应性

僵人综合征 (ＳＭＳ)和 1型糖尿病 (ＤＭ)是截然不同的两种疾病 ,但却都与谷氨酸脱羧酶 (ＧＡＤ)异构体ＧＡＤ65的免疫反应有着密切联系。本文目的是探讨这两种疾病的ＧＡＤ在细胞和体液免疫上的差别。方法　研究对象为连续记载的 14名ＳＭＳ病人(其中 7人同时患ＤＭ)、17名ＤＭ病人及随机选中的37名健康对照者。取外周血标本进行 :( 1)Ｔ细胞增殖试验。 ( 2 )ＧＡＤ同型抗体的测定。 ( 3)人类白细胞抗原 (ＨＬＡ)分型及ＨＬＡＤＱ亚型测定。结果　外周血Ｔ细胞增殖试验表明ＳＭＳ和 1型ＤＭ患者的ＧＡＤ 65免疫优势表位差异较大。受检的Ｓ…     

转化生长因子β_1在早期糖尿病肾病大鼠血清中的含量及其意义

糖尿病肾病 (ＤＮ)早期的病理特点是肾脏肥大 ,肾小球基底膜增厚和以肾小球系膜区为主的细胞外基质 (ＥＣＭ)进行性积聚。分子生物学研究表明多种细胞因子参与其发病机制 ,其中转化生长因子 β1(ＴＧＦβ1)在ＤＮ发生、发展中起着关键性作用。近年来实验和临床研究表明糖尿病 (ＤＭ)状态下肾脏ＴＧＦβ1基因和蛋白表达增多〔1〕,但ＤＮ早期ＴＧＦβ1在血清中的改变报道不多 ,为此本实验采用多次腹腔注射链脲佐菌素 (ＳＴＺ)诱发大鼠早期ＤＮ的动物模型来观察其在血清中的含量 ,旨在阐明其对早期ＤＮ的影响 ,为尽早防治ＤＮ寻求治疗措施。一…     

肥胖和非肥胖2型糖尿病患者sICAM-1和sVCAM-1与氧化应激关系的比较研究

细胞粘附分子 (ｃｅｌｌａｄｈｅｓｉｏｎｍｏｌｅｃｕｌｅ,ＣＡＭ)在 2型糖尿病 (ＤＭ )及其并发症中的作用已得到充分的评价。ＣＡＭ与细胞所处的氧化还原状态密切相关 ,研究表明氧化应激在 2型ＤＭＣＡＭ变化中发挥一定的作用。肥胖可加重 2型ＤＭ血管并发症的发生 ,诱导ＣＡＭ增加。本研究拟通过对肥胖2型ＤＭ患者血清可溶性细胞间粘附分子 1(ｓＩＣＡＭ 1)、可溶性血管细胞粘附分子 1(ｓＶＣＡＭ 1)及氧化应激变化的观察 ,探讨肥胖对ＣＡＭ及氧化应激的影响。一、对象和方法1.对象 :选取 1998年 12月 1日至 1999年 12月 31日我院内分…     

谷氨酸脱羧酶抗体检测的临床意义

1型糖尿病 (ＤＭ )在发病机制上分免疫介导和特发性 ,绝大多数 1型ＤＭ是由免疫介导的胰岛 β细胞破坏造成的 ,而 2型ＤＭ发病主要为胰岛素(ＩＮＳ)抵抗和 (或 )ＩＮＳ分泌相对不足 ,在发病机制上两者不同。因此胰岛 β细胞免疫损伤的特异性指标成为区别 1型和 2型ＤＭ的重要标志。自 1990年Ｂｅａｋｋｅｓｋｏｖ等首次证实谷氨酸脱羧酶 (ＧＡＤ)为 1型ＤＭ胰岛β细胞免疫损伤的主要抗原后 ,ＧＡＤ抗体 (ＧＡＤ -Ａｂ)在 1型ＤＭ预测、诊断及免疫干预治疗中的作用正越来越受到重视 ,成为近年来ＤＭ研究的热点问题。1　ＧＡＤ的两种同工酶Ｇ…     

糖尿病肾病患者尿转化生长因子β1水平及其临床意义初探

糖尿病肾病 (ＤＮ)特征性的病理改变为肾小球毛细血管基底膜增厚和细胞外基质的过度积聚 ,最终导致肾脏硬化。转化生长因子 (ＴＧＦ) β在调节细胞增殖和细胞外基质的产生过程中起重要作用 ,是引起糖尿病性肾脏硬化重要因素之一〔1,2〕。高糖及糖基化终产物等均可促进肾脏产生ＴＧＦ β1〔3〕。本研究观察不同严重程度的ＤＮ患者尿中ＴＧＦ β1排泄水平的变化 ,并探讨其临床意义。一、对象和方法1.对象 :根据ＷＨＯ(1998)糖尿病诊断标准 ,选择我院2 0 0 0年 7月～ 2 0 0 1年 3月住院的 2型糖尿病 (ＤＭ )患者 5 8例 (男 2 8,女 3 0 ) ,年龄 …     

血小板α-颗粒膜蛋白140与2型糖尿病肾脏病变的关系

糖尿病肾脏病变 (ＤＮ)与血小板活性增强有关。近年来研究表明 ,血小板α 颗粒膜蛋白 (ＧＭＰ140 )是反映血小板活性的敏感指标。本研究测定了 34 9例 2型糖尿病患者血小板ＧＭＰ140 ,血和尿中α1和 β2 微球蛋白 (α1 ＭＧ、β2 ＭＧ) ,尿白蛋白 (Ａｌｂ)及尿免疫球蛋白Ｇ(ＩｇＧ) ,同时测定血小板计数(ＰＣ)和纤维蛋白原 (Ｆｇ) ;对 5 1例ＤＮ患者在治疗糖尿病的同时 ,应用抗血小板活性药物 ,并与 30例单纯治疗糖尿病的ＤＮ患者作对照 ,探讨血小板ＧＭＰ140含量变化与 2型糖尿病肾脏病变的关系。一、对象和方法1.对象 :将 34 9例 2型糖尿…     

槲皮素对糖尿病大鼠肾脏的保护作用及机制

肾组织内糖基化终末产物 (ＡＧＥｓ)积聚及转化生长因子 β(ＴＧＦ β)上调与糖尿病肾病 (ＤＮ )的发病有密切关系〔1,2〕。近来一些研究发现 ,黄酮类化合物槲皮素对实验性糖尿病大鼠ＤＮ具有治疗作用〔3〕,但机制未明。本研究目的为观察槲皮素对实验性糖尿病大鼠肾组织ＡＧＥｓ及ＴＧＦ β含量的影响 ,探讨槲皮素对ＤＮ的治疗作用及其机制。一、材料与方法1.动物模型建立 :Ｗｉｓｔａｒ大鼠 5 0只 ,除正常对照组 (Ｎ组 ,5只 )外给予链脲佐菌素 (ＳＴＺ ,Ｓｉｇｍａ) 5 0ｍｇ/ｋｇ体重单次腹腔注射。 1周后凡血糖超过 16 .7ｍｍｏｌ/Ｌ者作…     

伴或不伴无症状性心肌缺血的糖尿病病人心脏自主神经病变的预示价值

很多有严重冠脉狭窄的糖尿病 (ＤＭ)病人是无症状的 ,在无心脏症状和体征但有心血管病危险因素的ＤＭ病人 ,发现 1 0 %～ 2 9%有无症状性心肌缺血 (ＳＭＩ)。非选择的ＤＭ病人中3 0 %～ 70 %发现心脏自主神经病变 (ＣＡＮ)。本研究的目的是评估有心血管病危险因素但无症状的ＤＭ病人ＳＭＩ和ＣＡＮ对心脏事件的预示价值。方法　所有ＤＭ病人符合以下标准 :①无心肌梗死或心绞痛 ;②休息时ＥＣＧ正常 ;③ 1型ＤＭ病程 >1 5年 ,2型ＤＭ病程 >5年 ;④有至少 2项心血管病危险因素 :血脂异常 ,ＢＰ >1 4 0 /80ｍｍＨｇ( 1ｍｍＨｇ =0 1 3 3ｋＰ…     

系膜增生性肾炎患者肾组织白细胞介素-13基因表达及其意义

以往的研究表明 ,致炎细胞因子如白细胞介素 (ＩＬ) 1、肿瘤坏死因子 (ＴＮＦ)等参与系膜增生性肾炎 (ＭｓＰＧＮ)的发病过程。ＩＬ 13是近年发现的一种抗炎细胞因子 ,其主要生物学效应是抑制单核、巨噬细胞产生致炎细胞因子。ＩＬ 13在ＭｓＰＧＮ分子病理机制中的作用迄今国内尚未见报道。我们采用原位杂交技术 (ＩＳＨ)检测ＭｓＰＧＮ患者肾组织内ＩＬ 13ｍＲＮＡ表达量的变化 ,分析ＭｓＰＧＮ患者不同程度系膜增殖及肾小管间质病变的肾组织内ＩＬ 13ｍＲＮＡ表达水平的差异 ,以及其与肾功能、2 4ｈ尿蛋白排泄之间的关系 ,则有助于更深入…     

载脂蛋白E基因多态型揭示LDL在NIDDM肾病发生中的作用

[英 ]/ＢｏｉｚｅＲ…∥ＮｅｐｈｒｏｌＤｉａｌＴｒａｎｓｐｌａｎｔ 1 998,1 3 72～ 75 脂质异常是否与非胰岛素依赖型糖尿病(ＮＩＤＤＭ)肾病有关仍存在争论。作者比较载脂蛋白Ｅ(ａｐｏＥ)基因型在ＮＩＤＤＭ肾病患者和无蛋白尿的ＮＩＤＤＭ病人中的分布情况。对象与方法　本研究调查 1 3 4例ＮＩＤＤＭ肾病病人的ａｐｏＥ基因型。其中尿白蛋白排出率 (ＵＡＥ)≥ 2 0ｍｇ/ｄ为Ｎ +组 ;ＵＡＥ <2 0ｍｇ/ｄ为Ｎ -组。Ｎ +组和Ｎ -组病人的年龄、糖尿病持续时间和性别均无差异。 1 3 2名健康志愿者为对照组。提取血中白细胞的ＤＮＡ ,…     

一氧化氮合酶与重症肌无力中枢损害关系

研究表明 ,重症肌无力 (ＭＧ)患者乙酰胆碱受体抗体(ＡＣｈＲａｂ)的病理作用除累及神经肌接头处乙酰胆碱受体(ＡＣｈＲ)外 ,还可波及到中枢神经系统[1,2 ] 。据报道一氧化氮合酶 (ＮＯＳ)参与ＭＧ患者发病过程[3] 。本研究通过对ＭＧ中枢损害大鼠脑、胸腺及血中ＮＯＳ的测定 ,探讨其在ＭＧ患者中枢神经系统损害中的作用。1 材料和方法 :取 5例临床症状典型 ,血ＡＣｈＲａｂ阳性的全身型ＭＧ患者血清各 10ｍｌ,另取 2例健康人血清各 10ｍｌ,提取ＩｇＧ ;成年雄性ＳＤ大鼠 5 6只 ,体重 2 0 0～ 2 5 0ｇ。随机分为正常组、对照组及实验组 ,脑…     

细胞间黏附分子-1在肾小球炎症过程中的作用及霉酚酸酯的保护效应

为探讨细胞间黏附分子 1(ＩＣＡＭ 1)在肾小球炎症过程中的作用 ,我们观察肿瘤坏死因子α(ＴＮＦα)对ＭＣ与巨噬细胞黏附的影响 ,以及新型免疫抑制剂霉酚酸酯 (ＭＭＦ)的保护效应。一、材料和方法1 材料 :采用雄性ＳＤ大鼠 ,体重 2 0 0～ 2 5 0ｇ ,购自上海西普尔必凯实验有限公司 ;抗ＩＣＡＭ 1单克隆抗体由美国Ｒａｂｂ教授惠赠 ;ＭＭＦ由罗氏公司惠赠。2 系膜细胞、巨噬细胞培养 :按经典方法培养、鉴定大鼠肾小球系膜细胞和巨噬细胞 ,选 4～ 6代细胞用于本实验。3 细胞增殖的测定 :采用细胞增殖测定试剂盒 ,通过四唑盐ＭＴＳ经细胞线…     

IgA肾病分子病因学的研究

ＩｇＡ肾病 (ＩｇＡＮ)是最常见的肾小球疾病 ,发病率约占我国原发肾小球肾炎的 2 5 %～ 33%,其中约1/3的患者肾功能进行性恶化 ,发展为终末期肾功能衰竭。ＩｇＡＮ的病理特点是肾小球系膜细胞 (ＭＣ)增生及系膜基质增加 ,并在系膜区和 (或 )肾小球毛细血管袢出现以ＩｇＡ为主的免疫球蛋白及补体成分的沉积。ＩｇＡＮ发病机制还不完全明了。既往研究认为 ,是由于粘膜免疫引起的免疫复合物肾炎。这个推断的依据是 :(1)ＩｇＡＮ的发病或发作始于呼吸道或消化道粘膜感染后 ;(2 )应用肠道粘膜免疫方法成功复制了系膜ＩｇＡ沉积的动物模型 ;(3)部…     

非胰岛素依赖型糖尿病肾病肾组织中EGF、EGF－R和IGF－1R的检测及其意义

应用免疫组织化学定量分析的方法，对１２例胰岛素非依赖型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）肾病患者肾活检组织中胰岛素样生长因子－１（ＩＧＦ－１）受体、表皮生长因子（ＥＧＦ）和表皮生长因子受体（ＥＧＦ－Ｒ）进行了观察，并结合患者的病程、糖尿病肾病分期和肾功能进行了比较。ＮＩＤＤＭ肾病患者肾小管上ＥＧＦ和ＥＧＦ－Ｒ的量明显高于正常人，部分患者肾小球ＥＧＦ也呈阳性反应。正常人和ＮＩＤＤＭ肾病患者肾小管上ＩＧＦ－１受体的量则无明显差异。提示肾小管上ＥＧＦ和ＥＧＦ－Ｒ含量增加可能参与ＮＩＤＤＭ肾病的发病过程，而肾小球内ＥＧＦ的出现与系膜细胞和系膜基质增生有关。     

GAD预防NOD鼠胰岛炎和糖尿病的机理研究：———胰岛细胞Bcl—2,PCN …

目的 应用自制猪脑ＧＡＤ研究其预防ＮＯＤ鼠胰岛炎和糖尿病作用及其作用。方法 ＮＯＤ鼠动物模型、病理形态学研究及胰岛细胞Ｂｃｌ－２、ＰＣＮＡ免疫组化研究。结果 ＧＡＤ能 明显地减轻ＤＯＤ鼠胰岛炎发生程度和糖尿病发生率，ＧＡＤ能诱导或维持胰岛β细胞Ｂｃｌ－２蛋白表达水平，且ＧＡＤ在维持ＮＯＤ鼠早期胰岛β细胞增殖与凋亡动态平衡方面可能有重要作用；胰岛β细胞增殖主要与β细胞本身增生代偿能力有关，与ＧＡＤ无     

谷氨酸脱羧酶预防NOD小鼠胰岛炎的机制

谷氨酸脱羧酶 (ＧＡＤ)预防ＮＯＤ小鼠胰岛炎和糖尿病(ＤＭ) 〔1,2〕的机制尚未阐明。本研究探讨ＧＡＤ在预防ＮＯＤ鼠胰岛炎过程中 ,对胰岛 β细胞凋亡和Ｆａｓ及其配体ＦａｓＬ及ｂｃｌ ｘ表达的影响。一、材料和方法ＮＯＤ小鼠 ,ＧＡＤ ,动物实验及胰岛炎的检测方法均同先前报道〔1〕。细胞凋亡染色试剂盒、抗Ｆａｓ、抗ＦａｓＬ、抗ｂｃｌ ｘ抗体、生物素标记羊抗鼠ＩｇＧ(1/30 0 )和ＡＢＣ试剂 (1/5 0 0 )均由武汉博士德公司提供 ,二氨基联苯胺由瑞士进口分装。1.β细胞凋亡计数 :用ＴＵＮＥＬ原位末端标记法染色凋亡细胞 ;用ＡＢＣ免…