舒尼替尼用于对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的作用研究

目的:探讨舒尼替尼用于对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌的效果及其作用机制.方法:选取2017年1月至2019年1月内蒙古自治区人民医院收治的非小细胞肺癌患者75例,对其肿瘤组织进行切除,提取肿瘤细胞后进行原代培养,提取细胞总RNA并测定其纯度以及浓度.采用四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测舒尼替尼对吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细...     

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌126例

目的 观察吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的临床疗效.方法 126例晚期NSCLC患者口服吉非替尼,至不可耐受时停药.结果 总有效率为30.1%,疾病控制率为81.7%.有效患者的中位缓解时间为6.6个月,全组的中位肿瘤进展时间为4.9个月,中位总生存时间为9.8个月,1年生存率为38.2%.腺癌患者的有效率、生存时间及TIP均显著高于鳞癌患者,女性患者的有效率和生存时间优于男性患者.脑转移患者的有效率为50%.主要不良反应为皮疹和腹泻,多数较轻并可逆.结论 吉非替尼治疗晚期NSCLC安全有效,易为患者接受.     

吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的疗效对比

目的探究吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的疗效。方法收集2013年3月至2016年3月我院收治的90例非小细胞肺癌患者进行研究,将上述患者随机分为两组,观察组接受吉非替尼治疗,对照组接受厄洛替尼治疗,比较两组患者临床治疗效果与不良反应情况。结果观察组治疗有效率(73.3%)、疾病控制率(93.3%)与对照组相比,组间差异无统计学意义(P>0.05)。观察组13例患者出现不良反应,概率为28.9%;对照组23例患者出现不良反应,概率为51.1%,组间差异具统计学意义(P<0.05)。结论吉非替尼与厄洛替尼治疗非小细胞肺癌的疗效相当,但前者不良反应较小,值得临床推广。     

晚期非小细胞肺癌一线吉非替尼治疗后的耐药时间分析

目的统计表皮生长因子受体(EGFR)突变阳性的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者选择吉非替尼一线治疗的耐药时间,收集临床资料,探讨吉非替尼耐药时间的影响因素。方法回顾性选取2015年1月至2019年10月中国医科大学附属盛京医院就诊的符合入选标准的患者110例,根据患者耐药时间分为耐药(耐药时间≤6个月)、中度敏感(6个月<耐药时间≤12个月)、敏感(耐药时间>12个月)3组,分析性别、年龄、吸烟史、癌胚抗原(CEA)、细胞角蛋白19片段(CY211)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、中性粒/淋巴细胞比值(NLR)、乳酸脱氢酶(LDH)、血红蛋白(Hb)、肿瘤最大径、是否有胸腔积液、器官转移情况(肺、骨、肝、肾上腺)、肿瘤TNM分期、EGFR突变类型与耐药时间的关系。结果110例患者中男31例,女79例;年龄33~86岁,平均年龄(60.85±9.98)岁;耐药组20例,中度敏感组54例,敏感组36例。单因素分析显示,年龄≥65岁、CY211、NLR≥4、高LDH、肝转移在不同耐药时间组间差异有统计学意义(P<0.05)。多因素Spearman相关性分析显示,年龄≥65岁与耐药时间呈正相关关系,年龄大者预示着耐药时间较长;CY211、NLR≥4、高LDH、肝转移与耐药时间呈负相关关系,高CY211、高NLR、高LDH、肝转移预示着耐药时间较短。多元有序Logistic回归分析显示,年龄<65岁、NLR≥4、肝转移是耐药时间短的独立危险因素。结论EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者选择吉非替尼一线治疗后的耐药时间与年龄、CY211、NLR、LDH、肝转移相关,其中年龄<65岁、NLR≥4、肝转移是耐药时间短的独立危险因素。     

吉非替尼治疗晚期复发非小细胞肺癌

目的 评价吉非替尼治疗晚期复发非小细胞肺癌的临床价值.方法 48例经病理确诊既往化疗失败的NSCLC患者,吉非替尼250mg口服,每日1次,连续用药至肿瘤进展或发生不可耐受的毒副作用.结果 48例均可评价疗效,总RR为22.9%,腺癌患者的有效率显著高于非腺癌患者(P=0.024),不吸烟者的有效率显著高于吸烟者(P=0.011),疾病控制率77.1%,中位PFS为4个月,中位生存期为8.9个月,常见的毒副作用是皮疹和腹泻.结论 吉非替尼治疗既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌,具有较好的疗效和安全性.     

吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展

肺癌是肿瘤死亡的最常见原因,其中85%为非小细胞肺癌,且大多数患者有晚期的表现,患者5年的生成率仅为1%~5%,近年研发成功的酪氨酸激酶抑制剂,开启了肿瘤小分子靶向治疗的新时代,尤其是由阿斯利康公司研制并推出的吉非替尼,为晚期NSCLC患者又提供了一种有效的治疗药物。本文对吉非替尼治疗非小细胞肺癌的临床研究进展进行综述,其中包括全球范围内吉非替尼单药二线、一线和维持治疗,以及联合化疗治疗非小细胞肺癌的临床研究进展。     

吉非替尼片剂

吉非替尼(Gefitinib)即合成的苯胺喹唑啉[4-(3，氯-4-氟苯胺)-7-甲氧基-6-(3-异构亚丙氧基)喹唑啉]o该药是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)阻断剂／酪氨酸激酶抑制剂，可用于治疗非小细胞肺癌。目前尚未有临床资料证实该药可显著延长患者生存时间。该药商品名为易瑞沙(Iressa)，由阿斯利康公     

吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

目的评价吉非替尼单药治疗晚期化疗后：进展的非小细胞肺癌的疗效和不良反应。方法108例经病理确诊既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者,吉非替尼250mg口服,每目1次,连续用药至肿瘤进展或发生不可耐受的不良反应。结果106例可评价,总有效率22．6％。女性的有效率高于男性（P=0．018）,腺癌的有效率高于非腺癌（P=0．040）,不吸烟者的有效率高于吸烟者（P=0．019）。疾病控制率73．6％,中位无进展生存期为5个月,中位生存期为9个月。不良反应主要是Ⅰ、Ⅱ度皮疹和腹泻。。结论吉非替尼治疗既往化疗失败的晚期非小细胞肺癌,具有较好的疗效和安全性。     

厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗失败的晚期非小细胞肺癌的疗效

目的评价厄洛替尼作为挽救方案治疗吉非替尼治疗失败的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及安全性。方法回顾性分析我院收治的96例采用厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗后进展或复发的NSCLC患者,随访1年,观察有效率(RR)、疾病控制率(DCR)、疾病无进展生存时间(PFS)及不良反应。结果其中CR0例,PR 10例(10.42%),SD 50例(52.08%),PD 36例(37.50%),RR为10.42%,DCR为62.50%。吉非替尼治疗失败后给予化疗,进展后再给予厄洛替尼治疗者PFS为4.4个月;未间隔化疗直接给予厄洛替尼治疗者PFS为3.3个月。SD组以厄洛替尼治疗,RR、PFS分别为23.96%(23/96)、3.2个月,DCR为88.54%(85/96),非SD组DCR为52.08%(50/96),前者DCR显著高于后者(P<0.05)。结论厄洛替尼挽救治疗吉非替尼治疗失败的NSCLC具有较好的临床获益率,尤其是可提高吉非替尼治疗失败的疾病控制率,效果显著,不良反应轻微。     

中药膏方在中晚期非小细胞肺癌维持治疗中的临床疗效研究

目的探讨保肺膏在中晚期非小细胞肺癌维持治疗中的临床疗效。方法选择2016年1月至2018年1月在辽宁省肿瘤医院和辽宁中医药大学第二附属医院治疗的中晚期非小细胞肺癌患者80例,随机分为治疗组及对照组,每组40例。对照组接受化疗治疗;治疗组采用保肺膏联合化疗治疗。比较两组患者的客观疗效、临床证候疗效、体力状况评分、体重变化、生存质量改善情况。结果治疗后,治疗组的客观疗效总缓解率(62.5%vs. 32.5%)、临床证候总缓解率(85.0%vs. 55.0%)、卡氏评分改善率(92.5%vs. 72.5%)、体重总改善率(92.5%vs. 65.0%)均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗后,两组生理状况评分均降低,但仅生理状况评分差异有统计学意义,且治疗组低于对照组(14.3±5.1 vs. 16.3±4.7),差异有统计学意义(P<0.05)。结论保肺膏可有效减轻中晚期非小细胞肺癌患者的临床症状,改善其生存质量。     

吉非替尼对非小细胞肺癌细胞株H358增殖的影响及其作用机制

目的观察吉非替尼(gefitinib)对非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株H358增殖的影响,并对其分子机制进行探讨。方法体外培养人NSCLC细胞株H358,随机分为正常培养对照组和1μmol/L吉非替尼处理组,培养1、3、5d后,应用MTS法对2组细胞增殖速率进行分析;分别提取胞质、胞核蛋白,蛋白印迹法检测表皮生长因子受体(EGFR)的亚细胞定位变化情况;另外,对细胞中磷酸化-Akt(p-Akt)的表达进行检测,分析其对磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)/Akt信号通路的影响。结果 MTS结果表明,1μmol/L吉非替尼能显著抑制H358的增殖(P<0.01),并具有时间依赖性。蛋白印迹法检测结果显示,吉非替尼能够改变EGFR的亚细胞定位,减少其在胞核中的表达,此外,吉非替尼处理后H358细胞内p-Akt的蛋白表达受到抑制。结论吉非替尼能够显著抑制H358细胞的增殖,减少EGFR在细胞核中的表达,并抑制PI3K/Akt信号通路,这可能是其抗NSCLC的重要细胞及分子机制。     

Safety of gefitinib in non-small cell lung cancer treatment

ABSTRACT

Introduction: The development of EGFR TKI and the subsequent identification of activating EGFR mutations have dramatically changed how NSCLC is treated. With its recent approval by the US Food and Drug Administration, gefitinib adds to the list of recommended first-line treatments for lung cancer harboring EGFR mutations, which hitherto includes erlotinib and afatinib.

Areas covered: This review summarizes the pharmacological property, clinical efficacy, and safety of gefitinib in major clinical trials and post-marketing studies.

Expert opinion: Gefitinib is a well-tolerated treatment for advanced NSCLC. The most common adverse events are skin reaction and diarrhea, both of which are generally mild, noncumulative, and manageable. Other side effects such as interstitial lung disease and liver toxicity are less common but can be serious. Which EGFR TKI is the preferred first-line treatment is a matter of debate. Gefitinib and erlotinib have comparable efficacy, whereas afatinib may exert superior clinical activity over gefitinib. In terms of the most common toxicities of skin reaction and diarrhea, gefitinib may be the most tolerable of the three. Hence, despite being the earliest EGFR TKI developed, gefitinib continues to be one of the first-line treatments for advanced EGFR-mutated NSCLC, especially when skin and gastrointestinal toxicity is a concern.     

吉非替尼一线治疗并发脑转移非小细胞肺癌观察

目的 评价吉非替尼一线治疗并发脑转移的非小细胞肺癌的疗效和不良反应.方法 17例晚期肺癌接受吉非替尼250 mg/d,连服30 d为1个治疗周期.结果 17例可评价,客观有效率35.3%,疾病控制率70.6%,主要不良反应为痤疮df样皮疹、腹泻等,经相应处理后均能耐受.结论 吉非替尼一线治疗晚期非小细胞肺癌疗效较好,不良反应轻微,临床获益率高.     

晚期非小细胞肺癌的中西医结合药物治疗现状

近年来,肺癌在内科药物治疗方面有较大进展,传统化疗、分子靶向药物、靶向药物耐药的后续治疗,以及免疫疗法在晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的综合治疗中扮演着不可替代的角色,但也存在一些不足之处,如化疗及靶向药物的毒副作用和耐药等,5年生存率仍然很低。诸多临床工作者为尽可能的延长晚期NSCLC患者的生存时间、提高患者的生活质量而采用中西医结合的治疗手段,效果明显。该文就晚期非小细胞肺癌的中西医结合药物治疗现状作一综述。     

中药联合化疗在中晚期非小细胞肺癌治疗中减毒增效作用研究

目的探讨中药联合化疗在中晚期非小细胞肺癌治疗中的减毒增效作用。方法选择2016年1月至2018年1月辽宁省肿瘤医院及辽宁中医药大学附属第二医院收治的80例患者,随机分为治疗组及对照组。对照组40例,应用紫杉醇+卡铂方案化疗治疗;治疗组40例,应用中药联合化疗治疗。比较两组患者中医症状评分情况,T淋巴细胞亚群(CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+)及NK细胞,肿瘤标志物细胞角蛋白19片段(CYERA21-1)、鳞状细胞癌抗原(SCCA)、癌胚抗原(CEA)及毒副作用。结果治疗后,治疗组症状评分降低(P<0.01),而对照组症状评分升高(P<0.01),且组间比较差异有统计学意义(P<0.01)。治疗后,两组患者血红蛋白、白细胞及血小板值降低,且组间比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,治疗组CD3~+、CD4~+、CD4~+/CD8~+、NK细胞百分比均升高(P<0.05),且两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前,两组患者肿瘤标志物(CEA、SCCA、CYERA21-1)比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组上述指标水平均显著降低(P<0.05),组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。结论中药联合化疗具有减毒增效的作用,对于改善临床症状、减轻毒副作用有一定的效果。     

Wnt信号通路转录上调EGFR促进非小细胞肺癌 吉非替尼耐药

目的 探讨Wnt信号通路和表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌（NSCLC）吉非替尼耐药中的作用 及其机制。方法 运用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）和免疫印迹实验（Western blot）检测EGFR在亲代HCC827细 胞与吉非替尼耐药细胞（HCC827/R）中的表达;免疫组化染色检测耐药前后3对NSCLC肿瘤组织中EGFR的表达。 双荧光素酶报告基因实验（Luciferase）检测亲代 HCC827 细胞与耐药 HCC827/R 细胞 Wnt 信号通路活化情况;在 Jaspar数据库中预测EGFR基因启动子区上TCF/LEF转录因子结合位点;染色质免疫共沉淀实验（Chip）和Luciferase 实验检测转录因子对基因表达的调控;功能阻断实验检测Wnt信号通路/EGFR途径介导吉非替尼耐药的作用。结 果 与亲代HCC827细胞相比较,HCC827/R细胞的EGFR在mRNA和蛋白水平表达均明显增高（P＜0.05）。免疫组 化染色结果显示在 3 例吉非替尼耐药前后 NSCLC 配对肿瘤组织样品中有 2 例耐药后 EGFR 表达较耐药前增加。 Luciferase实验结果显示,与亲代细胞比较,Wnt/β-catenin信号通路在耐药HCC827/R细胞中异常活化（P＜0.05）。生 物信息学分析预测到EGFR基因启动子区-1476~-1468区域存在Wnt/β-catenin信号通路下游转录因子TCF3/TCF4 结合位点,Chip和Luciferase实验证实Wnt/β-catenin信号通路可转录上调EGFR表达。功能阻断实验结果显示当利 用Wnt3a刺激亲代HCC827细胞的同时敲低EGFR,吉非替尼对细胞的抑制率较单独利用Wnt3a刺激细胞时的细胞 抑制率得到恢复（P＜0.05）。结论 Wnt/β-catenin信号通路转录上调EGFR促进NSCLC的吉非替尼耐药,其为提高 NSCLC吉非替尼靶向治疗效果提供了新的实验依据。     

Functional characterization of gefitinib uptake in non-small cell lung cancer cell lines

Gefitinib, an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, has been developed and approved for treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).In this study, we investigated the uptake of gefitinib in gefitinib-sensitive and -resistant NSCLC cell lines. The transport system was temperature-dependent, indicative of an active process and sodium- and potential-independent. Moreover, high cell densities and low extracellular pH significantly reduced the uptake of gefitinib. Inhibitors of the human organic cation transporter 1 (hOCT1) significantly decreased gefitinib uptake; however, gefitinib was not a substrate for hOCT1 or hOCT2 in overexpressing HEK293 cells. Interestingly, gefitinib significantly reduced uptake of the hOCT prototypical substrate MPP suggesting that gefitinib may exert an inhibitory effect on the intracellular accumulation of drugs transported by hOCT1 and hOCT2.After 15 min of treatment at 1 μM (the maximum plasma concentration of gefitinib obtained at the clinically relevant dose) gefitinib accumulated within the cell in resistant-cell lines at concentrations similar or even higher than in gefitinib-sensitive cells tending to rule out an alteration in drug uptake as a mechanism of resistance to gefitinib treatment.Moreover, our results suggest that the extrusion of lactate by crowded cells may contribute in decreasing the pH, which in turn can influence the uptake of gefinitib and as a result the inhibition of EGFR autophosphorylation.     

Everolimus restores gefitinib sensitivity in resistant non-small cell lung cancer cell lines

The epidermal growth factor receptor (EGFR) is a validated target for therapy in non-small cell lung cancer (NSCLC). Most patients, however, either do not benefit or develop resistance to specific inhibitors of the EGFR tyrosine kinase activity, such as gefitinib or erlotinib. The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a key intracellular kinase integrating proliferation and survival pathways and has been associated with resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors. In this study, we assessed the effects of combining the mTOR inhibitor everolimus (RAD001) with gefitinib on a panel of NSCLC cell lines characterized by gefitinib resistance and able to maintain S6K phosphorylation after gefitinib treatment.Everolimus plus gefitinib induced a significant decrease in the activation of MAPK and mTOR signaling pathways downstream of EGFR and resulted in a growth-inhibitory effect rather than in an enhancement of cell death. A synergistic effect was observed in those cell lines characterized by high proliferative index and low doubling time. These data suggest that treatment with everolimus and gefitinib might be of value in the treatment of selected NSCLC patients that exhibit high tumor proliferative activity.