硫唑嘌呤的药物不良反应及合理用药概述

硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)是6-巯基嘌呤的咪唑衍生物,为嘌呤代谢阻断药。1961年,硫唑嘌呤作为免疫抑制药应用于临床,使同种肾移植术成为可能。目前,AZA用于与皮质类固醇或其他免疫抑制药联用,防止器官移植患者发生的排斥反应,并可减少肾移植患者对皮质类固醇的需求。AZA应用于临床已有50年,其药物不良反应日益受到医药工作者的关注,本文对AZA的药物不良反应和合理用药注意事项作一概述。1药物简介AZA的作用机制是其在体内分解为6-巯基嘌呤,后者在细胞内转化成6-巯基嘌呤核苷酸,阻碍嘌呤的合成,从而抑制了去氧核糖核酸或核苷酸的生成,阻止参与免疫识别和免疫放大的细胞增生。AZA具有抑制细胞免疫和体液免疫的作用。通常AZA与皮质类固醇和(或)其他免疫抑制     

短期小剂量硫唑嘌呤致粒细胞缺乏临床分析

硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)近10余年来作为免疫抑制剂亦被广泛用于自身免疫性疾病和器官移植后的抗移植排斥反应的治疗.本研究报道3例短期使用小剂量AZA治疗自身免疫性疾病时出现粒细胞缺乏的病例,并结合近10年国内文献报道的6例资料较全的类似病例进行综合分析,以期总结短期小剂量AZA导致严重骨髓抑制的临床特点,并结合文献总结AZA导致粒细胞缺乏的原因和预防措施.     

硫唑嘌呤、甲氨蝶呤用于治疗炎症性肠病的药物经济学分析和前瞻性遗传药理学试验

目的:在新西兰高加索人种中对使用硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)治疗没有免疫抑制的中到重度炎症性肠病(inflammatoryboweldisease,IBD)患者进行成本-效果分析,并且分析了对AZA新陈代谢能力差的患者进行前瞻性基因型或者表型检测是否具有成本有效性。方法:建立药物经济学模型,在为期1年的时间内对1000例IBD患者进行治疗成本和效果(质量调整生命年,QALYs)之间的比较。从其他的文献资料内获得了AZA以及MTX的有效性和耐受性情况。根据新西兰药物和医疗服务价格估算出药物(2004年价格)以及治疗副作用所需要…     

2例NUDT15基因型为TT型的患者服用硫唑嘌呤致白细胞减少

2例自身免疫病患者在服用免疫抑制剂硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）后出现了白细胞减少。患者A：诊断为干燥综合征（Sj■gren''s syndrome,SS）的22岁女性,在服用AZA 50 mg·d-1, 于22天后复查血常规示白细胞计数为1.6×109/L,考虑AZA导致的白细胞减少。患者B：诊断为系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）的26岁女性,在使用AZA 15天后出现明显脱发、牙龈肿痛、口腔溃疡,查血常规示白细胞计数1.5×109/L,考虑AZA导致的白细胞减少。2例予以促进白细胞增加、积极控制原发病及辅以对症处理等治疗后好转。2例与AZA代谢相关的巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT*3）基因型均为活性正常的TT型,而核苷酸焦磷酸酶15（NUDT15 R139C）基因型为完全突变的TT型,导致酶活性减低。由于,TPMT在亚洲人群的突变频率低,因此其预测亚洲人群服用AZA导致的白细胞减少效能有限。新近研究提示,NUDT15的基因多态性与亚洲人群服用AZA后出现的白细胞减少密切相关。因此,建议医师在使用巯嘌呤类药物前检测患者NUDT15基因型来预测白细胞减少的风险,保障患者用药安全。     

嘌呤类药物代谢酶HGPRT和IMPDH的研究进展

抗代谢药硫唑嘌呤（azathioprine,AZA）在临床上常用于器官移植、急性白血病、自身免疫疾病和慢性炎症性肠病的治疗。由于该药治疗窗狭窄,易出现肝脏损害、血液毒性及胃肠紊乱等不良反应,从而导致治疗中断或失败,近年来,随着基因组学和分子药理学等相关学科的深入研究,人们意识到药物个体间的差异与遗传相关,且研究影响药物代谢和效应的基因特征,可为个体化用药提供指导,从而使药物使用的安全性、有效性、经济性得到提高。为了提高AZA治疗效果和安全性,深入研究AZA代谢酶十分有意义。AZA口服吸收后,代谢途径见图1。     

硫唑嘌呤的药理作用和临床应用研究进展

硫唑嘌呤（AZA）及其代谢产物6-巯基嘌呤（6-MP）,作为临床常用的免疫抑制药,用于治疗自身免疫性疾病、慢性炎症反应性疾病（如多发性硬化症、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、原发性胆汁硬化症、炎症性肠炎）及移植后免疫抑制.其有效活性成分为代谢产生的6-硫基鸟嘌呤三磷酸（6-TGTP）,其主要作用机制包括：① 通过抑制嘌呤核苷酸的生物合成,从而达到抑制DNA、RNA的合成,下调B细胞、T细胞功能;② 6-TGTP替代体内的GTP与Rac1（Rac GTP酶）结合,抑制Vav的鸟嘌呤转换活性,阻断Rac 1活性,抑制Rac1下游靶基因（如MEK、 NF-κB, and bcl-xL）表达,激活线粒体途径凋亡,从而引起激活的T细胞的凋亡,减轻炎症反应[1,2].临床上广泛用于器官移植后抗急性排斥反应、炎症性肠病、自身免疫性肝炎等,但服用AZA患者中大约有20%～30%出现不良反应,常见的有造血系统损害、肝脏损害、感染、胰腺炎、胃肠道反应、肿瘤等.目前多数学者认为不良反应的发生与参与AZA体内代谢过程的各种酶的变异性有重要关系,因此对各种酶的基因多态性研究,有利于临床实施个体化给药,减少不良反应.     

免疫抑制药在炎性肠病治疗中的作用

炎性肠病虽然病因不明,但已知其发病机制中免疫功能紊乱是其最重要的因素,故可认为是一免疫相关性疾病。以硫唑嘌呤(AZA)为代表的免疫抑制药正受到越来越多的关注。AZA在炎性肠病诱导缓解、维持缓解的治疗中有着重要作用。虽然各家报道AZA的疗效不一,且存在一定的毒副作用,但总体上长程治疗的疗效较为满意,其在炎性肠病治疗中的重要地位已获广泛认可。     

中国肾移植患者红细胞内嘌呤类药物活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度监测及影响因素分析

目的：研究服用硫唑嘌呤（AZA）中国肾移植患者红细胞（RBC）内活性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGNs）分布特征及影响因素，为临床合理应用嘌呤类药物提供依据。方法：以89例中国肾移植患者为研究对象，关联分析年龄、性别、体质量、AZA剂量和TPMT活性对RBC内6-TGNs浓度的影响，并应用SPSS v20.0软件进行多元线性回归分析。结果：89例中国肾移植患者RBC内6-TGNs浓度呈非正态分布（P<0.000 1），6-TGNs浓度中位数为167.60（四分位间距，108.10~300.80） pmol/8×10⁸ RBC，个体间差异约24.3倍。关联分析显示患者年龄、性别、体质量、TPMT活性对6-TGNs浓度均无显著影响（P>0.05）；而AZA剂量与6-TGNs浓度间呈显著正相关性（r_s=0.307 1，P<0.01）。多元线性回归分析显示，RBC内6-TGNs浓度与AZA剂量间呈显著正相关（P<0.001），与TPMT活性呈显著负相关（P<0.05）。结论：AZA剂量和RBC内TPMT活性协同影响嘌呤类药物活性代谢物6-TGNs浓度，进而影响该类药物临床疗效和毒性反应。     

微生物来源的具有抗真菌活性的免疫抑制剂

免疫抑制剂是一类通过不同途径非特异性地抑制机体免疫功能的药物.1983年FDA批准抗真菌抗生素环孢素A（CyclosporinA,CsA）作为免疫抑制剂应用于实体器官移植抗排斥反应,应用于抑制骨髓移植受体的GVHD和自身免疫性疾病的治疗.CsA的广泛应用使器官移植发生了一场革命.之后,又有4～5个微生物产生的抗真菌抗生素作为新型强效免疫抑制剂应用于临床.本文主要介绍几种从由抗真菌活性抗生素转变而来的免疫抑制剂.     

药物代谢酶基因多态性对嘌呤类药物反应的影响

硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)和6-硫鸟嘌呤(6-TG)等嘌呤类药物在临床应用已50余年,至今仍然作为免疫抑制药用于器官移植、自身免疫性疾病和慢性炎症性肠病(IBD)的治疗,或作为抗肿瘤药用于急性淋巴细胞性白血病(ALL)的化疗。该类药物治疗窗窄,严重不良反应如骨髓抑制、肝脏损害和胰腺炎等发生率较高。约1/3患者因不良反应导致治疗无效,约1/5患者中断用药。因此,如何减少不良反应发生,成为该类药物临床应     

痰热清注射液辅助抗菌药物治疗老年肺部感染患者的临床疗效

目的 研究将痰热清注射液联合抗菌药物应用于老年肺部感染患者中的作用与效果.方法 100例老年肺部感染患者,随机分为对照组及观察组,每组50例.对照组应用抗菌药物治疗,观察组应用痰热清注射液联合抗菌药物治疗.比较两组的发热消退时间、咳嗽消退时间、肺部湿啰音消退时间、治疗效果及功能独立性.结果 观察组发热消退时间(3.64...     

哌拉西林复合制剂致药物热的临床表现

目的了解哌拉西林复合制剂致药物热的临床表现,为临床准确诊断药物热提供参考。方法对2007-2010年我院收集的47例哌拉西林复合制剂致发热患者的用药天数、累积用药剂量和实验室检查变化进行统计分析。结果哌拉西林复合制剂导致药物热可伴有嗜酸性粒细胞增加,其致药物热发生的高峰期约在用药后8～14 d,大多数患者发生药物热时哌拉西林的累积用药剂量为1.6～2.7 g.kg-1。结论嗜酸性粒细胞的变化作为诊断药物热的参考依据,药物热的发生与用药时间、累积用药剂量具有一定的相关性。     

5-杂氮-2'-脱氧胞苷调控HOXA10对子宫内膜异位症患者在位内膜容受性的影响

目的:研究甲基化转移酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-2'deoxycytidine,AZA)对子宫内膜异位症患者在位子宫内膜容受性的影响.方法:体外原代培养内异症子宫内膜上皮细胞,AZA作用24 h后,亚硫酸氢盐测序法(Bisulfite Sequencing)检测HOXA10的甲基化水平的变化;实时定量PCR和Western Blot方法检测HOXA的转录和蛋白水平的变化.结果:AZA作用24h后,子宫内膜上皮细胞HOXA10的甲基化水平下降;同时HOXA10的表达增加.结论:AZA可通过抑制内异症子宫内膜上皮细胞中HOXA10的高甲基化,上调HOXA10的表达,从而促进子宫内膜容受性的建立.     

胸腺肽α1辅助化疗对乳腺癌患者免疫功能的影响

胸腺肽α1是一种生物反应调节剂,被广泛应用于各种疾病的诊断及治疗。我们采用胸腺肽α1辅助化疗,以探讨其乳腺癌患者免疫功能及化疗药物不良反应的影响。     

霉酚酸酯治疗弥漫增生性狼疮肾炎疗效观察

狼疮肾炎是系统性红斑狼疮的主要死亡原因之一 ,也是继发性肾脏疾病中主要的疾病。随着激素及免疫抑制剂的应用 ,使许多患者病情得到缓解 ,延长了患者生存时间 ,提高了患者生活质量 ,但临床上常因药物的副作用而受到限制 ,霉酚酸酯 ( MMF)作为一种新型免疫抑制剂 ,其最早应用于     

硫唑嘌呤治疗炎症性肠病的疗效及骨髓抑制相关不良反应分析研究

目的探讨影响硫唑嘌呤(AZA)治疗炎症性肠病(IBD)的疗效和骨髓抑制相关不良反应的因素。方法以2017年11月-2019年6月期间消化内科收治的IBD住院患者为研究对象,收集患者基本临床资料、6-硫鸟嘌呤核苷酸(6-TGN)血药浓度以及各项生化指标,统计分析疾病活动度、患者性别、年龄、6-TGN浓度等因素对于AZA疗效和骨髓抑制相关不良反应的影响。结果　本研究共纳入131例IBD患者,入院时处于缓解期和活动期患者经AZA治疗后,白蛋白(ALB)、D-二聚体差异具有统计学意义(P<0.05),且处于缓解期患者的治疗有效率显著高于活动期患者(P<0.001);男性和女性患者的ALB、红细胞沉降率(ESR)水平的差异具有统计学意义(P<0.05),且女性患者治疗无效率更高(P=0.042);同时低6-TGN浓度组患者治疗无效率也较高。女性患者白细胞减少症发生率比男性患者高(P=0.046);发生白细胞减少的患者年龄显著偏高(P=0.004);随着6-TGN浓度的升高,白细胞水平显著降低(P=0.031),白细胞减少症发生率逐渐增高。Logistics回归分析显示疾病活动度是影响AZA疗效的关键因素,年龄是AZA致白细胞减少症发生的危险因素。结论处于疾病活动期的患者疗效较差,年龄大的患者更易出现以白细胞减少为代表的骨髓抑制相关不良反应,临床需更加关注中老年、病情较重患者的AZA安全用药,及时测定6-TGN血药浓度,避免骨髓抑制相关不良反应的发生并优化IBD治疗效果。     

克隆病的药物治疗进展

克隆病(CD),又称局部性肠炎,与溃疡性结肠炎同属炎症性肠病。其病因学及发病机理尚未明了,临床治疗颇为棘手。目前,对CD治疗采取综合措施,包括药物、要素饮食或肠外高营养、外科手术、对症及心理性治疗等。药物治疗根据国际性研究已进一步标准化,首选药物是皮质类固醇类、水杨酸偶氮磺胺吡啶(SASP)及5-氨基水杨酸(5-ASA),第二线药物包括灭滴灵以及免疫抑制剂如硫唑嘌呤(AZA)、6-巯基嘌呤(6-MP)等。现对药物治疗CD的研究近况作一概述。     

肾移植受者硫嘌呤甲基转移酶基因多态性与硫唑嘌呤不良反应关系的研究

目的:探讨硫嘌呤甲基转移酶(thiopurine S-methyltransferase,TPMT)表型和基因多态性与硫唑嘌呤(AZA)所致不良反应的关系。方法:应用高效液相色谱法(HPLC)测定150例肾移植患者红细胞TPMT活性,采用等位基因特异性的PCR和限制性片断长度多态性的方法检测TPMT*2、*3A、*3B和*3C四种基因型,分析TPMT活性和基因多态性与AZA所致不良反应的关系。结果:30例(20%)患者由于发生了不良反应而停用AZA或减少了AZA的用量,其中12例患者发生了血液毒性,另外18例发生了肝脏毒性。将未发生不良反应的患者作为对照组,其红细胞TPMT活性范围为16.63~68.25 U,平均为(38.43±11.59)U。发生了血液毒性的患者红细胞TPMT活性平均为(24.16±9.84)U,明显低于未发生不良反应的患者(P=0.0003)。另外18例发生了肝脏毒性的患者TPMT活性离散度较大,与对照组比较差异无统计学意义(P=0.145)。本研究未发现TPMT活性缺乏者。共发现7例(4.7%)TPMT*3C杂合子患者,这7例患者均为TPMT中等活性13.04~19.21 U,平均为(...     

阿扎胞苷联合HAG或半量HAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床效果

目的 探讨阿扎胞苷联合HAG方案（高三尖杉酯碱+阿糖胞苷+重组人粒细胞集落刺激因子）或半量HAG方案治疗老年急性髓系白血病（AML）的疗效与安全性。方法 回顾性分析南京医科大学附属淮安第一医院2016年1月至2021年10月32例采用阿扎胞苷联合HAG方案（AZA+HAG组）和阿扎胞苷联合半量HAG方案（AZA+半量HAG组）化疗的老年AML患者的临床资料,包括11例复发及21例初治患者。评价治疗方案的安全性与疗效,观察指标包括临床特征、治疗反应、不良反应、患者无复发生存期（RFS）与总生存期（OS）。结果 AZA+HAG组与AZA+半量HAG组的完全缓解率（CRR）、总反应率（ORR）、1疗程微小残留病（MRD）转阴率比较,差异无统计学意义（P> 0.05）。两组出血、感染、过敏反应、消化道反应、脏器功能不全、脱发、骨髓抑制及化疗相关死亡发生率比较,差异无统计学意义（P> 0.05）。AZA+HAG组与AZA+半量HAG组的中位RFS分别为13、28个月,两组的中位OS分别为13、21个月,两组RFS、OS比较,差异无统计学意义（P=0.701,P=0.983）。初治与复...     

小样本探讨黄嘌呤脱氢酶和鸟苷酸合成酶基因多态性对硫唑嘌呤所致骨髓抑制和脱发的影响

摘要：目的 研究黄嘌呤脱氢酶(Xanthine dehydrogenase,XDH)和鸟苷酸合成酶(Guanosine monophosphate synthetase,GMPS)基因多态性对硫唑嘌呤(Azathioprine,AZA)所致骨髓抑制和脱发的影响,探讨上述位点联合NUDT15 rs116855232检测对预测AZA所致骨髓抑制的价值。方法 回顾性分析曾经服用或正在服用AZA治疗自身免疫性疾病患者,收集静脉血采用直接测序法测定GMPS rs61750368、rs61750369,XDH rs2295475、rs1884725、rs17011368、rs566362和NUDT15 rs116855232基因型。依据不良反应进行分组,分析上述基因型与AZA所致骨髓抑制和脱发的相关性,NUDT15 rs116855232作为对照位点。结果 共纳入80例患者,2组在年龄、日剂量、疗程、BMI以及6-硫鸟嘌呤核苷酸浓度均无显著性差异(P＞0.05)。Logistic回归分析表明,AZA所致骨髓抑制与XDH rs229547突变相关(P=0.003, OR=3.10, 95% CI: 1.45~6.25),该基因预测骨髓抑制敏感度为69.6%,特异度为63.2%,ROC曲线AUC为0.66;NUDT15 rs116855232突变也和AZA所致骨髓抑制相关(P=0.008, OR=3.46, 95% CI: 1.21~9.93);其余位点基因型暂未发现与骨髓抑制和脱发相关。rs116855232野生型且rs2295475突变型的患者对比两位点野生型的患者,其骨髓抑制的危险值升高(OR=6.53, P=0.004),而两位点同时突变者骨髓抑制的危险值更高(OR=51.67, P＜0.001)。结论 在中国自身免疫性疾病患者中XDH rs2295475突变可能为AZA诱导骨髓抑制的独立危险因素,尽管预测准确度较低但仍有预测价值。尤其XDH联合NUDT15 rs116855232监测,可能会弥补NUDT15 野生型者对骨髓抑制预测不足的风险,提高NUDT15突变型对骨髓抑制预测的准确性,但以上结果还更多临床研究验证。