评述氯喹的作用机制假说

早期临床实践发现，氯喹、奎纳克林、金鸡纳生物碱的抗疟作用只限于疟原虫生活史中能降解血红蛋白的阶段。红内期疟原虫对氯喹的敏感性与其血红蛋白的分解代谢程度一致。感染疟原虫的红细胞内，氯喹积聚的浓度远远超过未感染的红细胞内氯喹的浓度。Ｓｉｎｄｅｎ等［１］报...     

伯氏疟原虫氯喹敏感株和抗性株中的氯喹积聚和排出

目的探测进入抗氯喹疟原虫中的氯喹量较敏感株低的原因是受阻于感染的红细胞，还是疟原虫自身，以及抗氯喹疟原虫是否具有快速排出氯喹的特点。方法：给两株感染小鼠ｉｇ氯喹，用高压液相（外标法）检测感染红细胞和疟原虫中的氯喹量。结果：ｉｇ氯喹４．０６ ｍｇ／ｋｇ与４００ｍｇ／ｋｇ氯喹３ｈ后，敏感株感染红细胞和抗氯喹株感染红细胞中的氯喹量无明显差异，而抗氯喹疟原虫中的氯喹量，两个剂量组分别较敏感的低５４．０％与４２．１％（Ｐ＜０．００１）。比较ｉｇ氯喹３ｈ与７ｈ后疟原虫积聚的氯喹量，敏感株两者相同，抗性株７ｈ后不仅无明显减少，相反地上升（０．４５２±０．０７９ｎｍｏｌ／ｍｇ蛋白与０．５５９±０．１２４ｎｍｏｌ／ｍｇ）蛋白（Ｐ＜０．０２）。结论：进入抗氯喹疟原虫中的氯喹量低，其受阻部位是在疟原虫本身而不是在感染的红细胞，未发现抗氯喹疟原虫快速排出氯喹。     

伯氏疟原虫氯喹抗性株红细胞内期虫体在肝内的清除

探讨伯氏疟原虫氯喹抗性株红细胞内期虫体在宿主体内消亡的机制。电镜观察感染伯氏疟原虫 (Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍｂｅｒｇｈｅｉ)氯喹抗性 (ＲＣ)株和药物敏感 (Ｎ)株小鼠肝脏内白细胞和疟原虫的相互作用。结果表明 ,感染Ｎ株小鼠的肝脏内未见白细胞增生、浸润 ,感染ＲＣ株小鼠肝脏的门管区和血窦内可见大量单核 巨噬细胞和少量淋巴细胞及中性粒细胞增生、浸润 ,并伴有大量感染疟原虫的红细胞滞留。活化的单核 巨噬细胞和感染疟原虫红细胞的表膜相互粘附 ,大量和吞噬细胞直接接触或未接触的感染疟原虫红细胞内的虫体出现危机状态。偶见巨…     

恶性疟原虫FCR-3株在体外含HbC红细胞中生长及对氯喹的敏感性

近十年来,由于恶性疟原虫在体外红细胞中培养成功,已能研究疟原虫在不同宿主红细胞中的生长发育。过去认为含HbC的纯合子红细胞不适合疟原虫在体外生长发育。本文对宿主红细胞的性质、含HbC的红细胞对疟原虫代谢及氯喹敏感性的影响进行了研究。     

抗氯喹伯氏疟原虫ANKA株过度表达的54 kDa蛋白免疫电镜定位

抗氯喹伯氏疟原虫ANKA株过度表达的54kDa蛋白是我们首次发现的一种蛋白,本文应用免疫电镜技术对其在伯氏疟原虫ANKA株体内的定位进行了研究。结果表明54kDa蛋白主要散在分布于疟原虫滋养体及裂殖体胞质中;疟原虫寄生的红细胞中也有少量分布;抗氯喹伯氏疟原虫体内54kDa蛋白的含量远高于氯喹敏感伯氏疟原虫。本文结果有助于理解疟原虫的抗氯喹机制。     

从氯喹抗性产生看疟原虫的诱导变异

疟原虫对氯喹抗性的产生机制 ,一直存在争论 ,主要有两种观点[1,2 ] ,一种认为疟原虫抗药虫株天然存在。氯喹长期大量的应用起着选择 (筛选 )作用 ,将敏感个体或群体杀灭 ,遗留先天性抗药虫株。另一种观点则认为疟原虫获得氯喹抗药性是对后天环境变化的适应。长期维持氯喹刺激 ,会诱导疟原虫产生抗药性。究竟哪一种观点正确呢 ?本文提出探讨。疟原虫对氯喹抗药性的基本特征疟原虫在长期接触氯喹后会逐渐产生耐药性[1～ 3] ,不同种 (甚至不同株 )的疟原虫对氯喹的反应性并不完全相同。归纳现有的资料 ,人疟原虫(主要是恶性疟原虫 )的抗药性特…     

氯喹敏感和氯喹抗性伯氏疟原虫感染的血红蛋白分解代谢和宿主-疟原虫血红素的平衡

由疟原虫所致的宿主红细胞血红蛋白分解代谢可释放出原虫所需的氨基酸前体,但亦释放大量有潜在毒性的血红素。裂殖体杀灭剂氯喹与游离血红素紧密结合,并浓集于原虫食物泡内。为了进一步了解宿主-原虫的血红素代谢,本文比较了伯氏疟原虫氯喹敏     

氯喹抗药性的分子药理学作用研究进展

氯喹是治疗和预防疟疾最有价值的药物。它的药理学作用靶点是血阶段疟原虫的食物消化泡。其作用过程普遍认为氯喹与疟原虫消化血红蛋白后所释放的血红素结合 ,形成一种复合物—氯高铁血红素 ( Hemin) ,因此阻止了疟原虫消化血红蛋白 ,形成无毒的疟色素 ( Hemozoin) [1,2 ]。通过这样的过程 ,产生一种游离基团 ,破坏疟原虫食物消化泡内的各种酶 ,如磷酸脂酶、蛋白酶和胞膜 [3 ,4 ]。然而 ,抗氯喹恶性疟原虫是如何改变了这一过程却知之甚少。随着分子生物学技术的不断发展 ,对其药理学作用的认识也不断加深。本文对氯喹抗药性的分子药理学作…     

氯喹及其它红内期裂殖体杀灭剂的作用机理

随着恶性疟原虫对氯喹抗性的产生及扩散,药物作用机理的研究对寻找、设计新药极有意义。目前有两种解释氯喹作用机理的理论。Fitch指出:氯喹等是通过阻碍铁卟啉原Ⅸ(FP)形成疟色素而发挥抗疟作用的。疟色素中含有大量FP,红内期裂殖体杀灭剂的选择性抗疟作用常常与疟色素的形成有关。对氯喹有抗性的鼠疟原虫往往不产生疟色素,或当接触氯喹时便停止产生。迄今为止仅发现氯喹有间接抑制血红蛋白降解的作用。实验证明,FP和FP-氯喹复合物对纯化的恶性疟原虫酸性蛋白酶有抑制作用,推     

伯氏疟原虫氯喹敏感株和抗性株在疟色素形成和致病性上的差异

目的：研究伯氏疟原虫氯喹敏感株（Ｎ）和抗性株（ＲＣ）在疟色素形成和致病性上的差异。方法：用伯氏疟原虫氯喹敏感株和抗性株分别感染ＩＲＣ小鼠。实验分为５组：正常对照组（ＮＣ）,氯喹治疗对照组（ＣＣ）,Ｎ株感染组（Ｎ）,ＲＣ株感染组（ＲＣ）和ＲＣ株感染加氯喹治疗组（ＲＣＣ）,比较各组间末梢血中疟原虫的形态、原虫血症、肝脏组织学及超微结构的改变。结果：Ｎ组肝细胞损害较严重,细胞内线粒体肿胀融合,溶酶体增多,肝血窦内疟原虫少见。ＲＣ组炎症反应较突出,主要为单核细胞浸润以及枯否细胞活跃,大滋养体和裂殖体在肝血窦滞留;肝细胞损害较轻,表现为线粒体增生、肿胀及空泡化。Ｎ株疟原虫富含内食物泡,其内有疟色素颗粒,被寄生红细胞结构较完整;而ＲＣ株疟原虫外食物泡较多,位于疟原虫外围的红细胞胞质内,被寄生的红细胞呈蜂窝样改变,食物泡内无疟色素。结论：ＲＣ株疟原虫可能改变了原敏感株（Ｎ株）对血红蛋白的摄取和消化方式,从而阻碍了疟色素形成;Ｎ株和ＲＣ株疟原虫可能因诱导宿主免疫反应的明显差异,导致ＲＣ株较Ｎ株致病力为弱     

氯喹抗药性的分子药理学作用研究进展

氯喹是治疗和预防疟疾最有价值的药物。它的药理学作用靶点是血阶段疟原虫的食物消化泡。其作用过程普遍认为氯喹与疟原虫消化血红蛋白后所释放的血红素结合，形成一种复合物一氯高铁血红素(Hemin)，因此阻止了疟原虫消化血红蛋白，形成无毒的疟色素(Hemozoin)。通过这样的过程，产生一种游离基团，破坏疟原虫食物消化泡内的各种酶，如磷酸脂酶、蛋白酶和脑膜。然而，抗氯喹恶性疟原虫是如何改变了这一过程却知之甚少。随着分子生物学技术的不断发展，对其药理学作用的认识也不断加深。本文对氯喹抗药性的分子药理学作用研究进展做了概述。     

6株恶性疟原虫体外培养的特征比较

本文对6株恶性疟原虫的特征,包括对培养的适应性,在体外产生配子体的能力以及在培养的前后它们对氯喹的敏感性等进行了研究。虫株的分离采取改良的蜡烛缸技术,转种培养后96小时如果原虫血症增加10倍者视为适应体外培养。配子体血症以检查每100个感染红细胞中的配子体数表示。并以体外微量试验法测定这些虫株对氯喹的敏感性。结果,FAN-5株及FRN-1株恶性疟原虫易于适应体外培养。前者对氯喹始终保持敏感,但不产生明显的配子体血症。相反,     

氯喹在试管内对间日疟原虫红细胞内期无性体发育的影响

本实验的目的主要是:1)研究间日疟原虫红细胞内期无性体在试管中的发育情况;2)观察加入氯喹后对其发育有无抑制作用;3)找出可以作为鉴别原虫正常发育和药物抑制作用的定量指标的原虫形态特征或判断标准;4)得以了解应用这种方法测定间日疟原虫红细胞内期无性体对氯喹的敏感性的可能性。以13例出现间日疟无性体原虫血症者的血液作试验。在诊断并鉴定虫种后,用抗疟药治疗之前,从患者静脉采血。体外试验的方法与Riechmann等介绍的方法相似,即     

诱导食蟹猴疟原虫对氯喹产生适应性的初步研究

本研究用食蟹猴疟原虫—猴模型进行。初步结果表明,引自越南的食蟹猴疟原虫对氯喹可产生适应性,它较易于子孢子感染后经诱导而产生。适应性表现为受感染猴原虫再现时,再给服氯喹,随后原虫转阴,但在短间隔期内又见原虫再现。已对氯喹产生了适应性的食蟹猴疟原虫,血传转种给另外的健康猴,排除了红外期引起的复发,原虫再现的现象继续发生。适应氯喹而引起的原虫再现易误认为都是红外期引起的复发。     

恶性疟原虫氯喹抗性的研究进展

恶性疟原虫氯喹抗药性的产生是一个多基因、多因素作用的复杂过程。该文通过对恶性疟原虫氯喹抗性产生机制以及与抗性相关的pfmdr1基因、pfcrt基因和cg2基因等的研究进展进行综述。探讨氯喹抗性产生的机制，为恶性疟原虫氯喹抗性机制的研究及新药设计提供参考。     

苯并(g)喹啉类衍生物的合成及其抗疟作用的研究

作者以往曾合成和研究了4-氨基取代的苯并(g)喹啉类化合物,其中芳香族取代的化合物所显示的抗疟作用接近于氯喹的作用。其后作者又合成了4个有脂肪族侧链的4-氨基苯并(g)喹啉类衍生物,并进行了动物实验。用啮齿动物的柏氏疟原虫及鸡的鸡疟原虫测试化合物的抗疟作用。这类化合物对红细胞内无性生殖期疟原虫的作用与氯喹标准制品的作用相仿。每一种制剂在实验动物中     

抗疟药的作用方式

氯喹、奎宁、阿的平以及有关药物仅对降解血红蛋白的疟原虫才有效。这一事实促使人们检测血红蛋白降解产物高铁原卟啉I(?)(FP)在氯喹作用方式中的作用。实验显示FP对氯喹有一种恰如其分的亲和性(解离常数大约为10~(-8)M)并且对氨酚喹、阿的平、奎宁和甲氟喹有特异性,所以FP被认为是抗疟药的高亲和性受体。而且FP及其氯喹复合物可削弱细胞膜维持阳离子梯度的能力,对正常红细胞、伯氏疟原虫和恶性疟原虫都有溶解作用。溶解所需的FP量还不到红细胞血红蛋白所含血红素的0.1%。最近的实验表明,疟原虫内的FP和胞浆中的某些血红素螯合物形成暂时性的无毒性复合物。其复合物中的FP能与氯喹发生反应。因此氯喹和有关药物可能是通过脱去血红蛋白螫合物中的FP并形成有毒性作用的药物——FP复合物而发挥抗疟作用的。此外,从血红蛋白中释放的FP,无论是自发的还是由氧化性药物引起的,都可导致溶血和保护海因茨体(Heinz body)溶血性贫血病人免受疟疾感染。     

西咪替丁抗疟作用的研究：Ⅱ.西咪替丁对鼠疟的影响

西咪替丁４ｄ抑制法抗鼠疟作用结果显示：在剂量为５０ｍｇ／ｋｇ．ｄ，１００ｍｇ／ｋｇ．ｄ和２００ｍｇ／ｋｇ．ｄ时，该药对伯氏疟原虫氯喹敏感株，抗性株及约氏疟原虫氯喹敏感株感染小鼠的红内期疟原虫，均有明显的抑制作用，３组平均抑制率分别为６４．９５％，７７．９７％和５８．１６％。ＣＭＤ对伯氏疟原虫氯喹抗性株的抑制作用显著高于伯氏疟原虫氯喹敏感析和约氏疟原虫氯喹敏感株。     

抗药性疟疾的流行病学

过去二十年中,多数有疟疾传播的国家报道恶性疟原虫对氯喹抗性,随即在许多国家又出现对其它抗疟药的抗性。本文集中说明在化学治疗方面疟原虫的抗药性。乙胺嘧啶和氯胍恶性疟对乙胺嘧啶的抗性进展迅速。首次报告见于1953年,现已广泛分布。乙胺嘧啶的抗性主要以对无性期原虫的作用衡量,然而现在已有红细胞前期产生抗性的报告。早已发现红内期原虫对氯     

红细胞提取物对疟原虫在体外生长繁殖的作用

本研究中所用的诺氏疟原虫是以恒河猴保存的虫种,所用的两株恶性疟原虫(氯喹敏感株和抗氯喹株)是以夜猴保存的虫种。诺氏疟原虫的体外培养用基本简化培养基,而恶性疟原虫的体外培养基用改进的Harvard培养基。红细胞提取物的制备是在室温下,将猴血用733g离心10分钟,除去血浆、淡黄色外层和少量压积红细胞,将剩下的细胞放在-70℃快速冰冻,而后在室温下融解。经冰冻