肾移植术后西罗莫司的应用方案选择

本综述总结西罗莫司用于预防肾移植术后排斥反应的各种用药方案,从急性排斥发生率、肾功能、人/肾存活率4个方面综合比较各种用药方案同其他传统免疫抑制方案的优劣。综合比较显示,肾移植术后转换使用西罗莫司是最值得推荐的用药方案。在环孢素与西罗莫司联用（CsA＋SRL）过程中减、停环孢素也是可以考虑的方案,但要注意控制西罗莫司浓度。西罗莫司可以替换麦考酚酸酯,此时钙调神经蛋白抑制剂（CNI）应适当减量。起始低剂量西罗莫司与CNI联用（CNI＋SRL）,以及起始足量CNI＋SRL并维持、起始不含CNI以及术后移植肾功能延迟恢复（DGF）过渡期使用西罗莫司均应当避免。西罗莫司支持术后撤停激素,此种情况下推荐西罗莫司与他克莫司联用。需定期监测西罗莫司谷浓度,并多数情形下推荐使用首剂负荷剂量。     

肾移植受者应用西罗莫司治疗窗的临床研究

目的:探讨西罗莫司应用于国内肾移植受者的治疗窗范围。方法:采用多中心、开放性临床研究,来自国内4家移植中心的首次肾移植病人共100例。免疫抑制方案为西罗莫司联合环孢素和皮质激素的三联疗法。移植后48h内开始服用西罗莫司,首次负荷剂量为6mg·d-1,维持剂量为2mg·d-1,采用高效液相色谱法测定西罗莫司浓度。结果:100例病人西罗莫司总的全血谷浓度为(6.6±s2.8)μg·L-1,10及90百分位数浓度分别为3.2μg·L-1和10.26μg·L-1。肾移植后6mo内急性排斥发生率为10%(8/84),此8例病人急性排斥时的西罗莫司浓度明显低于非排斥时浓度(P<0.01)。主要不良反应为肝功能损害和高脂血症,三酰甘油浓度与西罗莫司浓度相关(r=0.276,P<0.01)。结论:西罗莫司浓度维持在4～8μg·L-1范围内较为合适,定期监测血药浓度,合理调整用量,可增加西罗莫司应用的有效性及安全性。     

西罗莫司治疗肾移植后排斥反应的疗效、不良反应与其血药浓度的相关性分析

目的:观察西罗莫司治疗肾移植后排斥反应时,其疗效、不良反应与血药浓度的相关性。方法:选择52名肾移植术后应用西罗莫司进行免疫抑制治疗的患者为研究对象,其中男性43人,女性9人。采用高效液相色谱(HPLC)法测定西罗莫司血药浓度,同时测定患者的肌酐清除率、肝功能指标、血常规等。结果:共收集西罗莫司血药浓度数据112份。西罗莫司的血药浓度与给药剂量/体重比呈正相关,与体重呈负相关,女性患者血药浓度明显高于男性患者(P<0.05),未发现西罗莫司血药浓度与年龄有明显相关性;西罗莫司的主要不良反应表现为肝功能损伤,将血药浓度分为<8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组的肝功能差异有统计学意义(P<0.05);西罗莫司的临床疗效确切,将西罗莫司稳态谷浓度分成<4ng·mL-1、4～8ng·mL-1和>8ng·mL-1组,不同血药浓度组其肌酐清除率和肾功能恢复情况差异有统计学意义(P<0.05)。结论:西罗莫司副作用主要表现为肝功能异常,其血药浓度与临床疗效和不良反应均有相关性,西罗莫司稳态谷浓度宜控制在4～8ng·mL-1范围内。     

预防肾同种器官移植排斥反应新药西罗莫司

综述了西罗莫司的药理学、药代动力学、临床疗效及不良反应。西罗莫司作为一种新型强效免疫抑制剂,预防肾移植术后急性排斥反应有确定疗效,并在保证疗效的同时可减少环孢素和皮质激素用量。西罗莫司也常被作为一种辅助药物,与环孢素和皮质激素合用预防肾同种器官移植排斥,为移植者的治疗提供了一种新的方案。     

西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响

目的探讨西罗莫司不同血药浓度对肾移植患者肝肾功能的影响。方法 45例肾移植术后服用西罗莫司治疗的患者,采用高效液相色谱法(HPLC法)检测西罗莫司的血液浓度,比较分析不同血药浓度下肝肾指标的变化情况。结果西罗莫司血药浓度≤8 ng/ml组患者的天门冬氨酸肌转酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、直接胆红素(DBIL)分别为(65.26±12.68)U/L、(70.19±13.66)U/L、(11.05±9.64)μmol/L,显著低于>8 ng/ml组,差异均具有统计学意义(P<0.05);西罗莫司血药浓度为4~8 ng/ml组患者的内生肌酐清除率(Ccr)为(82.64±17.32)ml/(min·70 kg),显著高于<4 ng/ml组、>8 ng/ml组,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论肾移植术后采用西罗莫司行免疫抑制治疗时,血药浓度控制在4~8 ng/ml最佳。     

肾移植术后患者全血西罗莫司浓度监测结果分析

目的:探讨肾移植术后患者全血西罗莫司浓度的治疗窗以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响。方法:采用微粒子发光免疫分析技术（MEIA）测全血西罗莫司谷浓度。对3年来294例次肾移植术后患者全血西罗莫司浓度,以及西罗莫司对血常规、肝肾功能、血脂和尿蛋白的影响进行分析。结果:294例次全血西罗莫司浓度中有206例次（70%）在3～8ng·ml^-1范围内。肾移植6个月后,全血西罗莫司浓度测定值随移植时间延长而降低。服用西罗莫司后的尿蛋白数值升高,与服用之前相比差异有统计学意义（P<0.05或0.01）。结论:全血西罗莫司谷浓度治疗窗:术后1～3个月为4～6ng·ml^-1,第4～6个月为3～6ng·ml^-1,>6个月为3～5ng·ml^-1。     

肾移植术后免疫抑制治疗方案的研究进展

肾移植术后免疫抑制治疗是改善移植肾和肾移植受体生存率的重要手段,但目前常用的钙调神经蛋白抑制剂(CNI)、皮质激素等免疫抑制剂的个体化差异和不良反应严重影响了免疫抑制治疗的效果。针对这些问题,国内外研究者提出了CNI节减方案、激素撤减方案和CYP3A5基因多态性指导用药等肾移植术后免疫抑制治疗方案。CNI节减方案包括免用CNI方案、撤用CNI方案、换用CNI方案和减用CNI方案,常见以依维莫司、西罗莫司、贝拉西普替换CNI。改进肾移植术后免疫抑制治疗方案能够更好地保护移植肾并提高肾移植受体的生存率。     

肾脏移植受者常用免疫抑制剂治疗药物监测进展

钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor,CNI）环孢素（cyclosporin A,CsA）和他克莫司（tacmlimus,Wac）、次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（inosine monophosphate dehydmgenase,IMPDH）抑制剂霉酚酸酯（mycophenolate mofetil,MMF）及哺乳类雷帕霉素靶蛋白抑制剂西罗莫司（sirolimus,SRL）是E1前肾移植术后4种常用免疫抑制剂。     

肾移植患者西罗莫司的群体药动学研究

目的:建立中国肾移植患者西罗莫司的群体药动学模型,为实施个体化用药提供理论支持。方法:选择47名肾移植术后采用西罗莫司+泼尼松+环孢素或他克莫司或霉酚酸酯(MMF)三联免疫抑制治疗的患者为研究对象,回顾性收集47名患者服药后的101个西罗莫司稳态血药浓度及相应的试验室检查数据,运用Winnonmix药动学软件,采用非线性混合效应模型(NONMEM)分析体重、年龄、性别、给药剂量、合并用药、肌酐清除率等对药动学参数的影响。最终模型的验证采用Jackknife法进行内部验证。结果:西罗莫司符合无滞后时间的一级消除动力学一室模型。固定效应结果量子,合用MMF和体重可影响药物清除率。最终模型公式为:CL/F(L·h-1)=11.01×0.14MMF+0.089×W。CL/F和Vd/F的群体典型值分别是11.01L·h-1和3616L,个体间变异分别为62.82%和85.07%。观测值和预测值间的残差(SD)和相关系数(r)分别是1.0ng·mL-1和0.94。结论:所建立的群体药动学模型能较好地估算服用西罗莫司的肾移植患者的个体及群体药动学参数,对指导临床个体化用药具有重要意义。     

西罗莫司在肝移植患者中应用的系统性评价

目的:运用循证药学方法评价西罗莫司在肝移植患者中的有效性及安全性。方法:检索2000-2009年的中国期刊网全文数据库(CNKI)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据医药信息系统、中国生物医学文献服务系统(CBM)、SpringerLink和PubMed等发表的西罗莫司在肝移植患者中应用的中、外文献,进行循证药学分析,采用RevMan4.2.2软件进行Meta分析。结果:共检索到文献2884篇,有7篇文献纳入研究。Meta分析显示,肝移植术后使用西罗莫司与否在患者存活情况和移植肝存活情况方面的作用差异无统计学意义(P=0.69),但使用西罗莫司可以减少急性排斥反应的发生(P=0.04),改善患者肾功能(P<0.00001)。结论:西罗莫司可以减少肝移植术后患者急性排斥反应的发生,改善肾功能,但未改善移植肝存活率。     

游动放线菌ATCC 12065生物转化强效免疫抑制剂西罗莫司

游动放线菌ATCC 12065生物转化强效免疫抑制剂西罗莫司后产生与西罗莫司不同的4个未知组分(未知组分1,2,3,4),HPLC保留时间分别为25.41min,34.13min,48.46min和52.24 min(西罗莫司的保留时间为26.62min)。经UV、HPLC及LC-MS分析表明,转化产物为西罗莫司衍生物。未知组分1和未知组分2的分子量为916,比西罗莫司的分子量多2;未知组分3和未知组分4的分子量900,比西罗莫司的分子量少14。     

儿童患者西罗莫司血药浓度监测及临床应用分析

目的:探讨西罗莫司在儿童患者中的血药浓度,考察血药浓度与相关实验室指标的关系,为西罗莫司的合理应用提供更多的临床依据.方法:选择54例使用西罗莫司治疗的患儿,记录基本信息、西罗莫司全血谷浓度(CSRL)、肝功能和中性粒细胞计数(NEU)等相关信息.结果:儿童患者西罗莫司血药浓度为(8.7±5.9) ng/mL,16.7...     

减少钙调素抑制剂改善移植肾功能

目的:了解减少或停用钙调素抑制剂能否改善肾移植后慢性移植物肾病(CAN)患者的肾功能。方法:1999年1月-2001年6月期间,将病理诊断为CAN(I级)肾功不全的96例肾移植患者随机分为A、B二组。A组(52例):在1~2周内将其钙调素抑制剂(CNI)减少至原剂量的三分之一或完全停用,同时适当增加硫唑嘌呤或霉酚酸酯的用量;B组(44例):CNI未作大幅度减量,仅适当增加硫唑嘌呤或霉酚酸酯的用量。对两组患者进行至少3年的随访,比较其移植肾功能、观察两组急性排斥反应有无差异等。结果:3年后A组有32例(61.8%)患者移植肾功能得以好转或不再继续恶化,而B组除4例(9.1%)移植肾功能维持在原有水平外,其他患者肾功能均进行性恶化。两组急性排斥反应发生率差异无显著性。结论:大幅度减少甚至停用钙调素抑制剂可使部分肾移植后慢性移植物肾病患者的肾功能得以改善或者防止其进行性恶化。这种药物调整是安全的。     

常用免疫抑制剂人血中定量监测方法研究进展

免疫抑制剂在临床上主要用于治疗自身免疫性疾病和预防脏器移植排斥。免疫抑制剂的使用需要进行治疗药物监测,其检测结果通常作为临床医生调整用药剂量的重要依据之一。本文就目前临床常用的免疫抑制剂他克莫司、环孢素、霉酚酸酯、糖皮质激素及新型免疫抑制剂西罗莫司和依维莫司在人血中浓度的检测方法作一综述,以供参考。     

移植肾功能延迟恢复患者早期应用前列地尔临床观察

目的 评估前列地尔在肾移植术后移植肾功能延迟恢复(DGF)患者早期应用对促进移植肾功能恢复的效果.方法 回顾性分析肾移植术后发生移植肾功能延迟恢复应用前列地尔患者16例,与同期未使用前列地尔的DGF患者14例进行比较,比较两组间术后尿量、血肌酐(SCr)、移植肾血流阻力指数、急性排斥反应的发生率及1年人/肾生存率.结果 应用前列地尔的患者术后尿量明显大于对照组(P ＜0.05);SCr浓度、移植肾血流阻力指数均明显低于对照组(均P ＜0.05);两组急性排斥反应发生率差异无统计学意义(P＞0.05).结论 肾移植受者术后DGF患者早期应用前列地尔有利于促进移植肾功能的恢复.     

中国肾移植病人西罗莫司基因多态性研究

目的研究肾移植术后病人MDR1和CYP3A5基因多态性与免疫抑制剂西罗莫司临床个体化给药剂量的关系。方法采用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段多态性(RFLP)的方法对105例健康受试者和50例肾移植术后的病人进行MDR1和CYPA5基因分型。使用高效液相色谱(HPLC)测定病人的西罗莫司血药浓度。比较不同基因型之间的西罗莫司的血药浓度与每公斤体重的剂量比值(c/D)的差异。结果健康受试者和肾移植病人的CYP3A5 A6986G SNPs,CYP3A5*3的发生频率分别为72.9%和71%;MDR1 C3435T SNPs的发生频率分别为51.0%和44.0%,差异均无显著意义(P>0.05)。肾移植*1/*3型病人的c/D比(362±108)μg·L~(-1)per mg·kg~(-1)和*3/*3型病人的c/D比(375±123)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异无显著意义(P>0.05),但两者c/D值均明显高于*1/*1型病人(199±65)μg·L~(-1) per mg·kg~(-1),差异具有显著意义(P<0.05)。而MDR1不同基因型对c/D的差异无显著意义。结论肾移植病人的CYP3A5基因多态性与西罗莫司血药浓度具有相关性,*1/*3型和*3/*3型病人拟取得相似的血药浓度要比*1/*1型病人服用更低剂量的西罗莫司。研究肾移植病人的CYP3A5基因型,有利于肾移植病人术后西罗莫司个体化用药方案的制定。     

关注药物安全性

不同实验室采用的测定西罗莫司浓度的方法在结果上不可互换保健工作者应意识到不同测定方法的西罗莫司（sirolimus,Rapamune）全血浓度差异很大,故不可根据不同测定方法而调整西罗莫司剂量．否则可导致同种异体移植器官排斥或产生毒性。     

咪唑立宾致高尿酸血症继发肾结石和急性肾衰竭

1例37岁男性肾移植患者术后给予他克莫司、西罗莫司及甲泼尼龙抗排斥治疗, 移植肾功能恢复良好, 血肌酐130 μmol/L左右, 血尿酸350 μmol/L左右。肾移植术后2年6个月, 因患者出现双下肢水肿, 将西罗莫司换为咪唑立宾。服用咪唑立宾21 d后患者出现恶心、纳差、尿量减少(1 500 ml/24 h), 症状逐渐加重。实验室检查示血肌酐635 μmol/L, 血尿酸1 750 μmol/L;移植肾彩色多普勒超声(彩超)示移植肾多发结石, 彩色血流信号减少。诊断为移植肾急性肾衰竭, 高尿酸血症, 移植肾结石。考虑与服用咪唑立宾有关, 停用该药, 换为西罗莫司, 并给予血液透析、降尿酸、碱化尿液等治疗。6 d后, 患者无恶心、纳差, 尿量3 000 ml/24 h, 血肌酐247 μmol/L、血尿酸207 μmol/L, 移植肾彩超未见结石, 彩色血流信号丰富;13 d后, 血肌酐156 μmol/L, 血尿酸123 μmol/L。     

药物相互作用致三酰甘油升高1例

目的 报道并分析西罗莫司致高三酰甘油血症1例,提高临床重视西罗莫司对血脂代谢的影响。方法 1例肝移植病人使用西罗莫司后引起高三酰甘油血症的关联性评价及查阅文献印证。结果 住院第7日查血生化示:总胆固醇2.80 mmol/L,三酰甘油7.74 mmol/L;西罗莫司血药浓度为20 ng/mL;立即停用西罗莫司。住院第14日西罗莫司血药浓度为7 ng/mL,住院第21日复查血生化示:总胆固醇2.75 mmol/L,三酰甘油4.77 mmol/L。结论 该肝移植术后病人并发高三酰甘油血症很可能是西罗莫司引起。在应用西罗莫司时,应严密监测病人血脂情况,一旦出现三酰甘油值增加,应及时调整西罗莫司给药方案以期维持其血药浓度在基线范围内,从而降低其对血脂代谢的影响。     

西罗莫司对鱼藤酮诱导PC12细胞凋亡的抑制作用

目的观察西罗莫司干预鱼藤酮诱导PC12细胞凋亡的作用,以探讨西罗莫司用于治疗帕金森病的可能性及机制。方法 PC12细胞处理分为正常对照组、鱼藤酮50nmol.L-1组和西罗莫司25,50,100和200μg.L-1组。PC12细胞加入西罗莫司25,50,100和200μg.L-1预处理12h后,再加入鱼藤酮50nmol.L-1作用24h。采用4′,6-二脒-2-苯基吲哚(DAPI)免疫荧光实验检测细胞凋亡形态变化;AnnexinⅤ-FITC/PI染色法检测细胞凋亡率;罗丹明123检测线粒体膜电位;吖啶橙荧光染色法检测自吞噬体形成;Western印迹法检测胱天蛋白酶3和微管相关蛋白轻链3(LC3)表达。结果与鱼藤酮模型组比较,西罗莫司50,100和200μg.L-1组细胞凋亡率分别降低了20.6%,35.4%和40.2%(P<0.05,P<0.01);西罗莫司25,50,100和200μg.L-1组可以升高鱼藤酮导致的线粒体膜电位降低,分别为1.8,2.2,2.4和3.2倍。西罗莫司100μg.L-1预处理促使LC3由Ⅰ型向Ⅱ型转变,胱天蛋白酶3的20ku活性片段降低16.2%。结论西罗莫司通过增强失调线粒体的自吞噬降解作用,降低线粒体相关的促凋亡因子的释放和激活,进而抑制依赖胱天蛋白酶凋亡途径的激活而对鱼藤酮诱导的细胞凋亡具有保护作用,提示西罗莫司有治疗帕金森病的可能。