嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤分子生物学研究进展

嗜铬细胞瘤和副神经节细胞瘤中大约有10%属于遗传性疾病.遗传性嗜铬细胞瘤主要为:多发性内分泌腺瘤病2型(MEN 2)、von Hippel-Lindau病(VHL)、纤维神经瘤病Ⅰ型(NFⅠ)、遗传性副神经节瘤以及遗传性嗜铬细胞瘤.迄今为止,已了解的与嗜铬细胞瘤有关的基因为RET基因、VHL基因和SDHx基因.本文对上述基因以及散发的嗜铬细胞瘤分子生物学研究做一综述.     

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的致病基因主要包括与多发性内分泌腺瘤综合征2型相关的RET基因、与von Hippel-Lindau病相关的VHL基因、与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征相关的SDHx基因、与纤维神经瘤病1型相关的NF1基因.在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,约有27.4%属于遗传性肿瘤;在无家族史的散发性嗜铬细胞瘤患者中,上述基因突变的携带者占7.5% ～27%.因此,基因筛查已经成为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊断的一个重要部分.文章对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因筛查现状及选择作一综述.     

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的遗传筛查

嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的致病基因主要包括与多发性内分泌腺瘤综合征2型相关的RET基因、与von Hippel-Lindau病相关的VHL基因、与副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征相关的SDHx基因、与纤维神经瘤病1型相关的NF1基因。在嗜铬细胞瘤/副神经节瘤中,约有27.4%属于遗传性肿瘤;在无家族史的散发性嗜铬细胞瘤患者中,上述基因突变的携带者占7.5%～27%。因此,基因筛查已经成为嗜铬细胞瘤/副神经节瘤诊断的一个重要部分。文章对嗜铬细胞瘤/副神经节瘤的基因筛查现状及选择作一综述。     

嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术策略

目的: 分析嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术的策略和总结经验教训。方法: 回顾性分析2016年8月至2021年2月北京大学第三医院泌尿外科7例嗜铬细胞瘤和副神经节瘤实施二次手术的临床资料,其中男性 4 例、女性 3 例,平均(44.1±11.5)岁(28~60岁),右侧6例,左侧1例。二次手术的原因包括:(1)肿瘤切除后复发的病例2例;(2)肿瘤体积大并与血管关系密切,首次手术未能成功切除肿瘤的病例3例;(3)术前未诊断出嗜铬细胞瘤和副神经节瘤而没有进行药物准备,首次手术中出现血压剧烈波动而中止手术的病例2例。所有病例都进行了影像学评估、儿茶酚胺检查和充分肾上腺素能α受体阻滞剂的药物准备。手术方式包括经腹开放手术4例、机器人辅助腹腔镜手术1例、后腹腔镜手术2例。应用的创新技术包括翻肝技术、下腔静脉切断再吻合技术、左肾静脉切断技术。结果: 肿瘤平均大小 (8.0±3.2) cm (3.6~13.9 cm)。二次手术距首次手术的中位时间9个月(四分位数间距:6, 19个月)。二次手术中位手术时间407 min(四分位数间距:114, 430 min),中位出血量1 500 mL(四分位数间距:20, 3 800 mL)。5例手术成功,1例术中仅做探查未能成功切除肿瘤,围手术期死亡1例。术中输血5例,中位输注悬浮红细胞800 mL(四分位数间距:0, 2 000 mL),术后淋巴漏1例,保守治疗自愈。切断左肾静脉及下腔静脉切除再吻合病例,术后肾功能正常。术后平均住院天数(7.2±3.3) d (4~13 d)。存活6例患者中位随访33.5个月(四分位数间距:4.8, 48.0个月),手术未成功病例仍带瘤生存,余病例尚无复发。结论: 首次开放手术不能成功切除和复发的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤二次手术难度大,出血多,手术风险高,存在手术失败和围手术期死亡风险,需要根据具体的情况采用不同的手术方式和策略。     

嗜铬细胞瘤诊治现状和进展

1886年有研究从胚胎神经管嵴的嗜铬细胞中分离出了分泌儿茶酚胺的罕见肿瘤细胞——嗜铬细胞瘤[1].2004年世界卫生组织将来源于肾上腺髓质分泌儿茶酚胺的肿瘤定义为嗜铬细胞瘤(phaeochromocytomas,PHEO),将来源于肾上腺外(通常位于胸腔、腹腔和盆腔[2])交感神经节分泌儿茶酚胺的肿瘤定义为副神经节瘤(paragangliomas,PGL).现将PHEO诊治现状和进展作一综述.     

血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质检测正常的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床特点

目的: 分析散发嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)患者中血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)正常者的临床特点,MNs已作为PPGL的首选检测方法在临床中广泛应用,MNs正常的PPGL较少见。方法: 选择2015年3月—2020年1月于北京大学第一医院行泌尿外科手术,病理确诊为PPGL的散发患者共104例,所有患者均有术前血浆游离型MNs检测结果,其中8例(7.69%)MNs正常。回顾MNs正常患者的就诊原因,临床表现,术前检测血浆游离型MNs、3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine, 3-MT)、血儿茶酚胺和嗜铬粒蛋白A(chromograninA, CgA)的结果,影像学表现,术前诊断,术前用药准备,术中血压波动情况及肿瘤组织病理学特点,并与同期MNs升高的PPGL患者相比较。对MNs正常患者进行术后随访。结果: MNs正常的8例PPGL患者中,最常见的临床症状为多汗(3/8)、腰腹痛(3/8)、头痛(2/8)、心悸(2/8)和疲乏(2/8)。对比MNs正常组和升高组患者的其他生化检验结果,血3-MT、儿茶酚胺诊断阳性率组间差异无统计学意义,血浆CgA诊断阳性率在MNs正常组显著下降(2/5 vs.41/43,P=0.005)。两组患者增强CT出现典型表现的比例差异无统计学意义。在8例MNs正常患者中,6例因明确的PPGL既往史,或典型的症状及CT表现,3-MT、CgA升高,PET-CT阳性等原因诊断为PPGL,2例误诊为无功能腺瘤或原发性醛固酮增多症。全部MNs正常患者均应用α受体阻滞剂术前准备,其中1例出现术中平均动脉压<60 mmHg。8例术后随访的中位时间为1.5(0.5~4.5)年,增强CT检查均未见新发肿瘤证据。2例MNs正常患者术后复查3-MT和(或)CgA降至正常。结论: 对于出现PPGL典型症状的肾上腺或腹膜后肿瘤患者及有PPGL既往史患者,MNs检测正常不能作为排除PPGL的充分依据。血3-MT、儿茶酚胺、CgA及影像学检查或对PPGL的诊断有帮助。怀疑MNs正常的PPGL患者推荐应用α受体阻滞剂术前准备,但应避免过量。MNs正常患者的术后随访应重点监测术前阳性的生化指标。     

血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质检测正常的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤的临床特点

目的: 分析散发嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)患者中血浆游离型甲氧基肾上腺素类物质(metanephrines,MNs)正常者的临床特点,MNs已作为PPGL的首选检测方法在临床中广泛应用,MNs正常的PPGL较少见。方法: 选择2015年3月—2020年1月于北京大学第一医院行泌尿外科手术,病理确诊为PPGL的散发患者共104例,所有患者均有术前血浆游离型MNs检测结果,其中8例(7.69%)MNs正常。回顾MNs正常患者的就诊原因,临床表现,术前检测血浆游离型MNs、3-甲氧基酪胺(3-methoxytyramine, 3-MT)、血儿茶酚胺和嗜铬粒蛋白A(chromograninA, CgA)的结果,影像学表现,术前诊断,术前用药准备,术中血压波动情况及肿瘤组织病理学特点,并与同期MNs升高的PPGL患者相比较。对MNs正常患者进行术后随访。结果: MNs正常的8例PPGL患者中,最常见的临床症状为多汗(3/8)、腰腹痛(3/8)、头痛(2/8)、心悸(2/8)和疲乏(2/8)。对比MNs正常组和升高组患者的其他生化检验结果,血3-MT、儿茶酚胺诊断阳性率组间差异无统计学意义,血浆CgA诊断阳性率在MNs正常组显著下降(2/5 vs.41/43,P=0.005)。两组患者增强CT出现典型表现的比例差异无统计学意义。在8例MNs正常患者中,6例因明确的PPGL既往史,或典型的症状及CT表现,3-MT、CgA升高,PET-CT阳性等原因诊断为PPGL,2例误诊为无功能腺瘤或原发性醛固酮增多症。全部MNs正常患者均应用α受体阻滞剂术前准备,其中1例出现术中平均动脉压<60 mmHg。8例术后随访的中位时间为1.5(0.5~4.5)年,增强CT检查均未见新发肿瘤证据。2例MNs正常患者术后复查3-MT和(或)CgA降至正常。结论: 对于出现PPGL典型症状的肾上腺或腹膜后肿瘤患者及有PPGL既往史患者,MNs检测正常不能作为排除PPGL的充分依据。血3-MT、儿茶酚胺、CgA及影像学检查或对PPGL的诊断有帮助。怀疑MNs正常的PPGL患者推荐应用α受体阻滞剂术前准备,但应避免过量。MNs正常患者的术后随访应重点监测术前阳性的生化指标。     

嗜铬细胞瘤及副神经节瘤不同生化表型的CT征象对比研究

目的 分析生化阴性嗜铬细胞瘤及副神经节瘤（pheochromocytomas and paragangliomas,PPGLs）的电子计算机断层扫描（computed tomography,CT）征象是否有别于生化阳性PPGLs,同时了解生化阳性PPGLs不同表型的CT征象是否存在差异。方法 回顾性分析131例PPGLs患者的术前腹部增强CT图像,包括肿瘤位置、大小、形态、囊变坏死、液-液分层、钙化、向心结节状强化、肿瘤内粗大血管、强化包膜、绝对廓清率及相对廓清率。根据生化水平,将患者分为生化阳性组和阴性组,阳性组进一步分为去甲肾上腺素型、肾上腺素型及多巴胺型。比较各组及各表型间的CT征象差异。结果 相较于生化阴性组,阳性组PPGLs更大（Z=-2.064,P=0.039）、囊变坏死（χ²=6.610,P=0.010）及向心结节状强化（χ²=3.909,P=0.048）的比例更高;相较于去甲肾上腺素型,肾上腺素型PPGLs更大（Z=-2.036,P=0.042）、强化包膜比例更高（χ²=7.242,P=0.007）。结论 肿瘤大小、囊变坏死及向心结节状强化的CT征象有助于术前诊断生化阴性PPGLs,肿瘤大小及强化包膜有助于解释去甲肾上腺素型及肾上腺素型PPGLs不同临床表现产生的机制。     

膀胱副神经节瘤病理观察二例

报道二例膀胱原发性副神经节瘤，进行了光镜，组化及电镜观察。瘤细胞浆内均证实有神经分泌颗粒。结合文献对肿瘤一般情况作了叙述，并讨论了诊断恶性的可靠依据。本组病例说明组织化学与电镜在病理诊断上有相互补充的作用。对此类肿瘤的命名提出了看法。     

嗜铬细胞瘤的超微结构

在81例嗜铬细胞瘤病理分析的基础上,作了10例良性嗜铬细胞瘤(benign pheochromocytoma,BP)和2例恶性嗜铬细胞瘤(malignant pheochromocytoma,MP)的超微结构观察,其中3例做了扫描电镜。发现BP和MP瘤细胞胞浆内的分泌颗粒,明显多于对照组;深电子密度的颗粒尤多。肾上腺髓质内BP和主动脉旁BP,结构基本相同。后者瘤细胞核呈不规则型为多;核内见中等密度、园形、均质的脂滴样小体。2例青少年的MP椎体转移灶。均为肾上腺外瘤(膀胱和主动脉旁),瘤细胞呈明显异型性,BP和MP与血管关系密切,瘤细胞绕于毛细血管,小血管周围,分泌激素可见有内皮细胞逆向吞饮;血窦和小血管为弥散和管道而入血。     

膀胱副神经节瘤研究进展

膀胱副神经节瘤是一种极为罕见疾病,大多数为良性,也有恶性报道,但良恶性很难鉴别,多数患者无症状。其发病原因不十分清楚,可能为多个基因位点的突变,手术切除是治疗膀胱副神经节瘤的首选。有关该病的研究并不多,本文综述有关该疾病的发病原因、主要症状、鉴别诊断、治疗原则、预后方面的进展。     

副神经节瘤的临床病理及鉴别诊断

对 13例副神经节瘤进行临床病理及免疫组化观察 ,其中男 10例 ,女 3例 ,平均年龄 43岁。病变部位分别为眼眶2例 ,颈部 4例 ,腹膜后 7例。其中腹膜后 1例术后 2年半复发 ,并伴区域淋巴结转移。全部病例均进行光镜观察及免疫组化染色 ,大部分病例做组化染色。结果显示 ,副神经节瘤的组织形态有神经内分泌肿瘤的一些特征。免疫组化标记阳性率NSE( 10 0 % ) ,ChromograninA( 76.9% ) ,Synaptophysin( 76.9% ) ,S -10 0蛋白 ( 61.5 % ) ,CK ,EMA及Vim呈阴性。认为病理组织形态并不能作为判断副神经节瘤预后的指标 ,并对副神经节瘤的诊断、鉴别诊断和预后进行了讨论     

多内分泌腺瘤病研究进展

多内分泌腺瘤病1型(MEN1)发生的重要原因是MEN1基因突变,导致肿瘤细胞11号染色体不同程度的杂合缺失,menin蛋白消失,临床主要表现有甲状旁腺腺瘤、胃肠胰腺内分泌肿瘤和垂体前叶瘤。多内分泌腺瘤病2型(MEN2)主要由原癌基因RET突变所致,又分为MEN2A和MEN2B,临床表现为甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生和黏膜神经纤维瘤。RET基因突变类型有一定的规律性,即基因型和表现型之间有非常好的相关性。本文将主要介绍MEN1和MEN2发生机制方面的最新研究进展。     

嗜铬细胞瘤手术麻醉方法的探讨

目的探讨嗜铬细胞瘤手术中血流动力学改变、麻醉。方法 19例患者均采用全麻,以咪唑安定、丙泊酚、芬太尼和维库溴铵等全麻。麻醉维持吸入异氟醚、N2O＋O2及输注丙泊酚。当收缩压超过20 kPa时用硝普钠、酚妥拉明降压;当收缩压低于12 kPa时用去甲肾上腺素升压。建立完善的血流动力学监测。结果所有患者均安全顺利完成麻醉和手术。14例采用硝普钠0.2～8.0μg/（kg.min）降压,控制收缩压在16kPa左右。1例加用酚妥拉明2 mg分次静注血压降至目标水平。11例采用去甲肾上腺素0.01μg～0.15μg/（kg.min）升压,维持收缩压在14～16 kPa左右。结论麻醉药多种复合应用,麻醉适当偏深,完善的监测以及根据血液动力学实施的降压和升压措施,是保证手术成功和患者安全的关键。     

Molecular basis of von Hippel-Lindau syndrome in Chinese patients

Background  Von Hippel-Lindau (VHL) syndrome is an autosomal dominant familial cancer syndrome predisposing the affected individuals to multiple tumours in various organs. The genetic basis of VHL in Southern Chinese is largely unknown. In this study, we characterized the mutation spectrum of VHL in nine unrelated Southern Chinese families.

Methods  Nine probands with clinical features of VHL, two symptomatic and eight asymptomatic family members were included in this study. Prenatal diagnosis was performed twice for one proband. Two probands had only isolated bilateral phaeochromocytoma. The VHL gene was screened for mutations by polymerase chain reaction, direct sequencing and multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA).

Results  The nine probands and the two symptomatic family members carried heterozygous germline mutations. Eight different VHL mutations were identified in the nine probands. One splicing mutation, NM_000551.2: c.463+1G>T, was novel. The other seven VHL mutations, c.233A>G [p.Asn78Ser], c.239G>T [p.Ser80Ile], c.319C>G [p.Arg107Gly], c.481C>T [p.Arg161X], c.482G>A [p.Arg161Gln], c.499C>T [p.Arg167Trp] and an exon 2 deletion, had been previously reported. Three asymptomatic family members were positive for the mutation and the other five tested negative. In prenatal diagnosis, the fetuses were positive for the mutation.

Conclusions  Genetic analysis could accurately confirm VHL syndrome in patients with isolated tumours such as sporadic phaeochromocytoma or epididymal papillary cystadenoma. Mutation detection in asymptomatic family members allows regular tumour surveillance and early intervention to improve their prognosis. DNA-based diagnosis can have an important impact on clinical management for VHL families.