甲状腺激素受体配体化合物的三维定量构效关系研究

目的 研究68个甲状腺激素受体(TR)配体化合物的定量构效关系.方法 采用三维原子场全息作用矢晕对化合物进行了结构参数化表达,前55个样本为训练集,后13个样本为预测集,采用逐步回归对变量进行筛选后,建立了定量构效关系模型.结果 复相关系数和交瓦检验复相关系数R2=0.766,Q2=0.586(TRα);R2=0.754,Q2=0.593(TRβ).结论 模型具有良好的稳定性和预测能力,证明该三维原子场全息作用矢量在分子结构表征和生物活性预测上的适用性,并可应用于潜在和新型的TR配体化合物的设计和开发.     

三维全息原子场作用矢量用于四氢-咪唑-苯二氮酮类抗艾滋病药物定量构效关系研究

目的对23个四氢-咪唑-苯二氮酮(TIBO)类抗艾滋病药物分子进行定量构效关系(QSAR)研究。方法采用本实验室新近提出的三维全息原子场作用矢量(3D-HoVAIF)表征TIBO类抗艾滋病药物分子结构。然后运用偏最小二乘回归(partial least square regression，PLS)建立3D-HoVAIF描述符与TIBO类抗艾滋病药物活性之间的QSAR模型。结果用此方法建模的复相关系数(r^2cum)、交互校验复相关系数(q^{2cum)和模型的标准偏差(SD)分别为r2cum=0.824，q2_cum=0.778与SD=0.56，均优于文献值。结论3D-HoVAIF能较好表征TIBO类抗艾滋病药物分子结构信息，因而能建立具有良好稳定性和预测能力的QSAR模型。}     

流感治疗药 Oseltamivir

1　商品名Ｔａｍｉｆｌｕ2　化学名4 (乙酰氨基 ) 5 氨基 3 (1 乙基丙氧基 ) 1 环己烯基 1 羧酸乙酯3　开发与上市厂商(美 )ＧｉｌｅａｄＳｃｉｅｎｃｅｓ公司研制。瑞士Ｈｏｆｆ ｍａｎｎ ＬａＲｏｃｈｅ公司获许可。 1 999年 1 0月在瑞士首次上市 ,1 999年 1 2月和 2 0 0 0年 2月分别在美国和加拿大上市。4　药效分类神经氨酸酶抑制剂5　药理本品是活性药物ＧＳ 40 71的前体药 ,口服经胃肠道吸收后转变成活性药物ＧＳ 40 71。ＧＳ 40 71结构中的亲脂性基团与流感病毒的神经氨酸酶的疏水部分相结合 ,使病毒的神经氨酸酶失去分解被感…     

毛细管电泳用于神经氨酸酶抑制剂筛选方法研究D

目的 建立适用于复杂体系的神经氨酸酶抑制剂毛细管电泳筛选方法。方法 以神经氨酸酶为靶点,以2￠-(4-甲基伞形酮-a-N-乙酰神经氨酸)为底物,建立神经氨酸酶抑制剂的毛细管电泳筛选方法,并将该方法用于海洋药物可口革囊星虫粗提物的活性筛选。结果 以10 mmol.L-1 pH 10.0的硼砂为背景电解质,酶促反应底物与产物在4.5分钟内基线分离。酶促反应在含4 mmol.L-1 CaCl2的pH 3.5的磷酸体系中,37℃水浴中酶与底物孵育15min,产物有稳定的较大的生成量。扎那米韦阳性对照验证结果表明,该方法可用于神经氨酸酶抑制剂筛选。对源于可口革囊星虫的11个粗提物筛选结果显示,7个粗提物对神经氨酸酶有抑制活性。结论 系统优化了毛细管电泳分离分析方法及神经氨酸酶反应体系,建立的模型可用于复杂体系中抗流感病毒药物神经氨酸酶抑制剂的筛选。     

截短型H1N1神经氨酸酶基因的克隆及其在毕赤酵母中的表达

将密码子优化的截短型H1N1神经氨酸酶基因克隆到载体pPICZαA中,以构建重组质粒pPICZαA-NAS.将线性化的重组质粒pPICZαA-NAS转化毕赤酵母SMD1168,获得了能够分泌表达截短型H1N1神经氨酸酶的重组菌株.结果表明,重组菌株能够分泌表达具有生物活性的截短型神经氨酸酶,该酶受两种已知的神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)的显著抑制,可用于构建新型神经氨酸酶抑制剂的高通量筛选模型.     

流感病毒神经氨酸酶抑制剂筛选模型的建立和应用

目的建立适用于高通量筛选的流感病毒神经氨酸酶(neuraminidase,NA)抑制剂筛选模型。方法从甲型及乙型流感病毒中制备神经氨酸酶,以2′-(4-methylumbelliferyl)-α-D-N-acetylneuraminic acid(MUNANA)作为底物,建立检测神经氨酸酶活性的荧光测定法及其抑制剂体外筛选方法,用高通量筛选系统对1 200个化合物与提取物进行初筛。结果神经氨酸酶酶促反应以pH 3.5,二价阳离子浓度为2～6 mmol·L^-1及37℃孵育时酶活性最佳;甲、乙型流感病毒不同株神经氨酸酶的米氏常数(Km)的范围为(4.89～5.94) μmol·L^-1;初筛发现12个化合物对流感病毒神经氨酸酶有可重复的抑制活性。结论优化了神经氨酸酶反应体系,建立的体外模型可用于抗甲、乙型流感病毒药物的高通量筛选及酶抑制动力学的研究。     

蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的分子对接及三维定量构效关系研究

目的对文献报道的一系列芳环取代噻唑类蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)抑制剂进行分子对接及三维定量构效关系(3D-QSAR)研究。方法应用Surflex-Dock进行分子对接结合模式研究,并用比较分子力场分析(CoMFA)和比较分子相似性指数分析(CoMSIA)方法进行三维定量构效关系研究,建立具有良好预测能力的3D-QSAR模型。结果对接结果表明,该类结构可以很好地占据PTP1B的3个关键结合位点,大大提高了抑制剂与酶的亲和力。所建立的CoMFA模型交叉验证系数q~2为0.644,CoMSIA模型交叉验证系数q~2为0.719。结论获得的CoMFA和CoMSIA模型具有可靠的预测能力,可应用于指导该类化合物的设计。     

海洋来源链霉菌FIM090041产生的神经氨酸酶抑制剂

目的筛选神经氨酸酶抑制剂,发现潜在的抗流感药物先导化合物。方法利用神经氨酸酶抑制剂高通量筛选方法,从海洋微生物菌库中筛选产生神经氨酸酶抑制剂的菌株,采用多种色谱技术分离纯化获得活性化合物,通过紫外、质谱、核磁共振等现代波谱学方法鉴定其结构。结果分离到两个吲哚生物碱类活性化合物1和化合物2,结构解析确定它们分别与SF2583 A和SF2583 B同质,对神经氨酸酶的IC50为67.8μmol/L和122.8μmol/L,Ki为13.5μmol/L和21.6μmol/L。结论本文首次报道该化学结构类型化合物对神经氨酸酶具有一定的抑制作用。     

一种新型流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计、合成及活性研究

本研究以H5N1亚型流感病毒神经氨酸酶(NA)活性位点旁的150-空穴为靶标,采用半柔性分子对接计算机模拟技术,设计并合成了一种绿原酸的结构类似物——4-(咖啡酰基)氨基丁酸,计算机模拟结果显示该化合物能够插入到N1150-空穴中并和Arg156侧链以氢键的方式结合,与N1的最佳结合自由能为-7.70 kcal.mol-1,与奥司他韦相当。同时,利用以H5N1假病毒体系为基础建立的NA抑制剂筛选模型,测定了奥司他韦、绿原酸和4-(咖啡酰基)氨基丁酸对NA的抑制作用,发现与绿原酸相比,4-(咖啡酰基)氨基丁酸显著增强了对N1型神经氨酸酶的抑制作用,但与奥司他韦仍有一定的差距。本实验初步探索了150-空穴作为新型神经氨酸酶抑制剂靶标的可能性,为开发新型神经氨酸酶抑制剂提供了新的思路。     

抗流感病毒药物的研究进展

病毒神经氨酸酶结晶结构的确证为抗流感病毒药的合理设计提供了有力工具，借助于计算机辅助药物设计，合成筛选出一系列高效低毒的神经氨酸酶抑制剂，使抗流感病毒药的研究取得突破进展，除吸入剂扎那米韦和口服剂oseltamivir获得美国食品与药品管理局批准上市外，正在研究和开发中的病毒神经氨酸酶抑制剂类抗流感染病毒药有4类，即唾液酸类似物，环己烯衍生物，苯甲酸衍生物和环戊烷衍生物，其中环戊烷衍生物Peramivir(RWJ-270201) 正进行Ⅲ期临床研究，已获得的临床研究结果显示，peramivir可缩短流感病时间，明显缓解症状，而且可以预防流感的发生。