基于靶标IDO1、TDO的抑制剂研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)催化色氨酸代谢的第一步也是限速步骤,与肿瘤免疫耐受和患者的不良预后相关,已经成为肿瘤免疫治疗的重要靶标.到目前为止,有9个IDO1抑制剂、3个IDO1/TDO双靶点抑制剂进入临床试验.本篇综述从药物化学角度总结了IDO1抑制剂、TDO抑制剂、IDO1...     

吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的研究进展

吲哚胺2,3-双加氧酶1 (indoleamine 2,3-dioxygenase 1,IDO1)是代谢色氨酸转化为犬尿氨酸的限速酶.其在肿瘤组织中过表达,造成肿瘤微环境中的色氨酸耗竭,从而抑制T细胞功能,介导肿瘤的免疫逃逸,是潜在的肿瘤免疫治疗靶点.目前,多个IDO1抑制剂处于临床研究阶段.本文主要介绍IDO1介导肿...     

吲哚胺2,3-双加氧酶在肿瘤及肿瘤耐药中的研究现状

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)是一种肝外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径降解的限速酶。IDO抑制药被用在不同恶性肿瘤及耐药肿瘤治疗的相关实验中,特别是与放疗和化疗相结合时取得了良好的效果。本文将对IDO及其抑制药对肿瘤及肿瘤耐药的影响进行综述。     

新型吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的合成及活性研究

目的设计合成2类1H-吲唑类新化合物,并测试其吲哚胺2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制活性。方法以肿瘤免疫关键调控蛋白IDO1作为靶标,依据IDO1活性位点的关键药效团特征,利用合理药物设计方法,以前期研究获得的高活性化合物作为先导化合物,设计合成了2类1H-吲唑类衍生物,并测试其体外IDO1酶抑制活性。采用分子对接软件DOCK6进行分子对接模拟并分析化合物的构效关系。结果与结论合成了5个1H-吲唑类衍生物,均表现出不同程度的IDO1抑制活性,其中化合物2a和3b的抑制活性较好,在100μmol·L~(-1)时的抑制率均为69%。构效关系和分子对接研究显示,4位连接基团的结构对化合物活性影响很大,1H-吲唑类化合物还有很大结构优化空间,极具开发潜力,可为靶向IDO1的肿瘤免疫治疗提供候选化合物。     

吲哚胺2,3-双加氧酶的研究进展

吲哚胺2,3双加氧酶（IDO）是色氨酸沿犬尿酸途径分解代谢的限速酶,在多种肿瘤组织中均有较高的表达,其高表达是导致肿瘤免疫耐受的原因之一,与肿瘤患者的预后较差关系密切。目前,学者们观点比较一致的是, IDO可通过3种机制参与诱导肿瘤微环境中的免疫耐受。脂多糖和多种细胞因子等物质可调节IDO的表达,1-甲基色氨酸作为IDO的抑制剂在肿瘤患者的免疫治疗中显示出了积极的作用,因此对IDO如何参与肿瘤免疫耐受具体机制的进一步研究,将会对今后制定肿瘤治疗策略具有重要的指导意义。     

新型吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂及其治疗人类疾病的研究

吲哚胺2,3-二加氧酶（indoleamine2,3-dioxygenase,IDO）是催化色氨酸沿犬尿氨酸代谢途径分解的限速酶,已被证实与肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等多种人类疾病的发病机制密切相关。IDO抑制剂是具有新药靶、新机制的广谱药物,应用前景非常广阔。     

新型吲哚胺2,3-二加氧酶抑制剂及其治疗人类疾病的研究

吲哚胺2,3-二加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase,IDO)是催化色氨酸沿犬尿氨酸代谢途径分解的限速酶,已被证实与肿瘤、阿尔茨海默病、抑郁症和白内障等多种人类疾病的发病机制密切相关.IDO抑制剂是具有新药靶、新机制的广谱药物,应用前景非常广阔.     

IDO、免疫耐受与过敏性哮喘

吲哚胺2,3双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO)是一种免疫调节酶,可催化色氨酸沿犬尿酸途径进行分解代谢的限速酶。IDO的表达通过降解色氨酸,使局部组织中的色氨酸耗竭,抑制T细胞的增殖,以及通过其代谢产物犬尿氨酸等诱导T细胞凋亡等机制来诱导机体的免疫耐受,而免疫耐受机制缺陷可能是过敏性哮喘发生的始动因素。通过诱导机体免疫耐受可防治对外来抗原及自身抗原起反应的疾病,因此通过改变IDO的活性诱导哮喘的免疫耐受形成可能成为过敏性哮喘防治的新靶点。     

蒺藜皂苷抗抑郁作用及机制研究

目的探讨蒺藜皂苷的抗抑郁作用及机制。方法采用孤立大鼠加慢性轻度不可预见性应激方法造抑郁大鼠模型,进行开放旷场,悬尾行为学测试,用LC-MS/MS液质联用法检测大鼠血液中5-羟色胺(5-HT)、γ氨基丁酸(GABA)、去甲肾上腺素(NE)、谷氨酸(Glu)含量变化。实时定量PCR检测海马吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、核转录因子-κB(NF-κB)、炎性细胞因子白介素1β(IL-1β)基因表达。Western blot检测海马中吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、细胞因子NF-κB(p65)蛋白水平表达。结果与空白组比较,模型组小鼠旷场运动距离、站立次数和悬尾不动时间明显增加(P<0.05),血液中5-羟色胺明显下降(P<0.05),海马中IDO、NF-κB、IL-1β基因表达上调,IDO、NF-κB蛋白水平明显上调(P<0.05)。与模型组比较,蒺藜皂苷给药组能明显减少慢性应激导致大鼠旷场运动距离、站立次数和悬尾不动时间(P<0.05)。蒺藜皂苷给药组能明显提高大鼠血液中5-羟色胺含量(P<0.05),上调海马中抗炎因子IL-10基因表达,明显下调IDO、IL-1β基因表达(P<0.05),明显下调IDO蛋白表达水平(P<0.05)。结论蒺藜皂苷能明显改善动物行为学,具有抗抑郁作用,其作用可能与提高血液中5-羟色胺水平,下调色氨酸前体代谢酶吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、IL-1β基因表达和降低吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)蛋白表达水平有关。     

1-(5-取代糠基)吲哚啉-2-酮衍生物的合成和初步抗肿瘤活性

为了寻找具有较好抗肿瘤活性的新型吲哚啉-2-酮类化合物，本研究以5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸乙酯与5位不同取代的吲哚啉-2-酮(2a～2d)为原料，首先经缩合得3-吡咯亚甲基-吲哚啉-2-酮(3a～3d)，再经N烃化反应得到1-(5-甲酰基糠基)-3-(吡咯亚甲基)-吲哚啉-2-酮(4a～4d)，然后与吲哚啉-2-酮缩合得到以5-亚甲基糠基连接的双吲哚啉-2-酮化合物(5a～5d)。所合成的12个新型吲哚啉-2-酮类化合物的结构经核磁共振谱、质谱和元素分析确认。采用四氮唑盐(MTT)还原法测试所合成化合物的体外抗肿瘤活性，结果表明所合成的化合物均有一定的抗肿瘤作用，其中6个化合物对SPC-A1肺癌肿瘤株体外抑制活性优于舒尼替尼，特别是化合物5a～5d， IC₅₀值均小于5 μmol·L^-1，值得作为抗肿瘤药物先导化合物。     

乳腺癌CYP1B1基因与ER、PR的表达关系及临床意义

目的探讨乳腺癌组织中CYP1B1基因与ER、PR的表达关系及临床意义。方法采用免疫组织化学方法检测41乳腺癌组织的CYP1B1基因与ER、PR的表达情况,分析其表达水平间的相关性及临床意义。结果CYP1B1阳性表达占78％（32／41）。CYP1B1阳性表达率在ER阳性组与阴性组之间无显著差异（73．7％VS81．8％;P〉0．05）,但在PR阴性组的阳性表达显著高于PR阳性组（91．3％VS61．1％;P〈0．05）,差异有统计学意义。此外,CYP1B1还与淋巴结转移与临床分期呈正相关（P〈0．05）,但与组织学分级、病理类型无关（P〉0．05）。结论CYP1B1基因可能作为一个乳腺癌诊断及治疗的新靶点。     

Polymorphisms contribute to differences in the effect of rocuronium in Chinese patients

Rocuronium is widely utilized in clinical general anaesthesia, and individual differences in pharmacology and clearance have been observed. Two hundred thirty-six Chinese patients undergoing selective thyroid/breast mass resection were studied. Total intravenous anaesthesia was induced with a single dose of propofol (2 mg·kg^?1), sufentanil (0.5 μg·kg^?1), and rocuronium (0.6 mg·kg^?1) and maintained with propofol (3–5 mg·kg^?1·h^?1) and remifentanil (0.2–0.4 μg·kg^?1·min^?1). Intubation conditions and a train-of-four index of patients were utilized to assess the effects and duration of rocuronium. The data from 228 patients were analysed and reported. Genotypes NR1I2 rs2472677 C > T, NR1I2 rs6785049 G > A, SLCO1B1 rs4363657 T > C, SLCO1A2 rs4762699 T > C, and UGT1A1 rs4148323 G > A contributed to individual variation in rocuronium. Of the clinical variables tested, age, BMI, total dose of propofol, NR1I2 rs2472677, and SLCO1A2 rs4762699 correlated significantly (P < 0.05 for all) with the clinical duration or total clinical action time of rocuronium in a multiple linear regression model. No significant interactions were observed in intubation conditions. Genetic variations in NR1I2 rs2472677, NR1I2 rs6785049, SLCO1B1 rs4363657, SLCO1A2 rs4762699, and UGT1A1 rs4148323 were related to extensive interindividual variability in the clinical duration and total clinical action time of rocuronium.     

膀胱癌患者CYP1A1基因MSPI多态性的相关分析

目的探讨细胞色素CYP1A1基因MSPI多态性与膀胱癌遗传易感性的关系。方法应用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析技术,检测44例膀胱癌患者(病例组)和85例同期住院非膀胱癌患者(对照组),检测CYP1A1基因MSPI多态性位点的3种基因型及等位基因的分布频率。结果在病例组CYP1A1基因MSPI位点基因型分布频率为:TT(54·5%)、TC(36·4%)、CC(9·1%),等位基因分布频率为T(72·7%)、C(27·3%);在对照组CYP1A1基因MSPI位点基因型的分布频率为TT(61·2%)、TC(31·2%)、CC(7·1%),等位基因分布频率为T(77·1%)、C(22·9%)。各个基因型在两组中所占的比例差异无统计学意义(P>0·05);T、C等位基因频率两组比较差异亦无统计学意义(P>0·05)。结论CYP1A1基因MSPI位点多态性的单独存在可能与本地区膀胱癌易感性无关。     

细胞色素P4501B1与性激素依赖性肿瘤的研究进展

性激素依赖性肿瘤（sex hormone dependent carcinoma）的发生、发展过程都受到性激素水平的影响,任何干扰性激素产生或代谢的因素都可能对此类肿瘤（例如前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌）产生影响。细胞色素P4501B1（cytochrome P450 1b1．CYP1B1）是已知的细胞色素P450超基因家族成员之一,为CYP1B亚族的唯一成员,在多种恶性肿瘤中过量表达,特别是在性激素依赖性肿瘤上表达水平尤其高。     

截短型H1N1神经氨酸酶基因的克隆及其在毕赤酵母中的表达

将密码子优化的截短型H1N1神经氨酸酶基因克隆到载体pPICZαA中,以构建重组质粒pPICZαA-NAS.将线性化的重组质粒pPICZαA-NAS转化毕赤酵母SMD1168,获得了能够分泌表达截短型H1N1神经氨酸酶的重组菌株.结果表明,重组菌株能够分泌表达具有生物活性的截短型神经氨酸酶,该酶受两种已知的神经氨酸酶抑制剂(奥司他韦和扎那米韦)的显著抑制,可用于构建新型神经氨酸酶抑制剂的高通量筛选模型.     

甲型H1N1流感病毒裂解疫苗致肺炎的临床治疗分析

<正>1病例介绍患者,男,48岁。于2009年11月19日上午来接种地预防接种甲型H1N1流感病毒裂解疫苗(北京天坛生物制品股份有限公司生产,批号:20091020,规格:0.5mL/瓶),接种剂量0.5mL,上臂外侧三角肌肌内注射。患者主诉接种疫苗后于当日下午便感身体不适,微畏寒,无力;第2天,出现头痛、咽喉痛,自行     

HMG—CoA还原酶抑制药与转运体OATP1B1

长期以来药物代谢一直被认为是药物分布过程中的主要决定因素。然而，近年来的研究不断证实膜转运体也具有同样重要的作用。事实上，许多外向转运体如MDR1基因编码的P糖蛋白在药物体内分布和药物效应方面的作用已被广泛而深入的加以研究。一些药物在胃肠道、肝和肾脏等许多器官的定向运动中需要内向和外向转运体来协调转运。例如，在外向转运体介导的药物代谢和经胆道排泄之前，分布在肝细胞基底膜上的内向转运体一一有机阴离子转运体超家族（organic anio-transporting polypeptides，OATPs），可促进药物在细胞内集聚。     

多氯联苯对小鼠肝微粒体CYP1A1酶活力及其mRNA表达的影响

多氯联苯是一种含氯有机化合物，因为具有良好的物理化学稳定性，自发明并实现工业生产以来被广泛用于各生产领域。但由于其极高的亲脂性和高生物富集性，多氯联苯对生物体诸如免疫功能、激素代谢和生殖遗传等各个方面有重要影响。细胞色素CYP450是机体中混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶，主要分布在肝脏，参与了包括药物、     

甲流期间469例发热病例血常规分析

目的:了解发热病人的血常规特点,做好甲流期间感染性疾病的预诊断。方法:选取我门诊2009年5月～12月期间发热分诊处接诊的病例469例,分析其体温和血常规的关系。结果:血常规分析显示,甲流期间发热患者随着体温逐渐升高,中性粒细胞百分比(NC)增高的比例显著升高,白细胞计数(WBC)和淋巴细胞百分比(LC)变化无统计学意义。结论:甲流期间,发热患者体温越高,细菌感染的趋势越大,而WBC和LC变化无特异性。     

甲型H1N1流感疫苗不良事件监测及评估

目的:分析甲型H1N1流感疫苗的接种情况,及时总结接种的监测与评估,为开展甲型H1N1流感防控提供参考。方法:对国内外2009年接种甲型H1N1流感疫苗的不良反应监测报告进行分析。结果:甲型H1N1流感疫苗被认为与季节性流感疫苗总体安全性近似。结论:在甲型H1N1流感大流行的背景下,接种该疫苗利大于弊。