抗动脉粥样硬化的新靶位——高密度脂蛋白受体SR—BI

B族I型清道夫受体（SR－RI）是惟一确认的高密度脂蛋白（HDL）受体，介导胆固醇逆转运的起始和终止步骤，即外周组织中胆固醇的流出和肝脏及类固醇激素生成组织中胆固醇的选择性摄取，在胆固醇逆转运中起着关键作用。不同组织中SR－BI的表达调控研究表明其对心血管疾病具有明显保护作用，可以作为筛选新型抗动脉粥样硬化药物的新型分子靶位或用于动脉粥样硬化的基因治疗。     

高密度脂蛋白的抗动脉粥样硬化作用

LDL 具有从肝脏向末梢组织提供胆固醇(FC)的功能,而 HDL 却具有从末梢组织将FC 转运到肝脏(FC 逆转运)的作用。血中HDL 水平与缺血性心脏病的发病率呈负相关。FC 逆转运系统与 HDL 的抗动脉粥样硬化作用有关。动脉粥样硬化病变以蓄积胆固醇酯(CE)的泡沫细胞为特征,在局部可考虑是泡沫细胞与 HDL 的相互作用。近年来的研究已经阐明,初期病灶的泡沫细胞来源     

吡咯列酮对HDL功能的调节及其抗动脉粥样硬化的机制

目的分析在动脉粥样硬化状态下过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂（PPARl）吡咯列酮对肝细胞、腹腔巨噬细胞ATP结合盒转运子AI（ATP binding cassette transporter 1，ABCA1）、B族I型清道夫受体（Scavenger receptorclass BtypeI，sR—BI）及其[3H]胆固醇转出率、血浆炎性因子水平的影响，探讨吡咯列酮在胆固醇逆向转运过程中对HDL功能的调节及其抗动脉粥样硬化的机制。方法将30只雄性日本大耳兔随机分为3组。（1）对照组（n=10）：正常饮食喂养；（2）动脉粥样硬化（AS）组（n=10）：单纯喂高胆固醇饲料；（3）吡咯列酮组（n=10）：高胆固醇饮食的基础上予以喂服吡咯列酮。20周后测定兔血脂、外周肝细胞以及腹腔巨噬细胞表面ABCAl和SR-BI的表达、胆固醇转出率以及血清炎性因子浓度。结果与正常对照组相比，AS组肝细胞和腹腔巨噬细胞的ABCA1、SR—B1及[3H]胆固醇醇转出率表达均明显降低，其差异均有统计学意义；与AS组相比，吡咯列酮组肝细胞和腹腔巨噬细胞的ABCA1、SR．B1、[3H]胆固醇醇转出率表达均显著升高，其差异均有统计学意义。结论吡格列酮可通过增加腹腔巨噬细胞、肝细胞ABCA1和SR-BI的表达，提高[3H]胆固醇醇转出率，并且上调血清炎性因子的水平，共同促进RCT，增加HDL功能，抑制AS进展。     

有关HDL在心脏病中作用的依据

为什么高密度脂蛋白(HDL)不能象低密度脂蛋白(LDL)那样可防御动脉粥样硬化的发生,这一有关胆固醇的疑问也许不久即可获得解答,因为在美国心脏协会的达拉斯会议上,有学者提供的数据表明,一种被称为清除剂受体BI(SR-BI)的HDL受体     

肝X受体调控脂代谢研究进展

肝X受体(LXR)属于核受体家族成员,通过与类视黄醇X受体结合形成异二聚体,调控靶基因的表达.LXR是胆固醇和脂质代谢的重要调节因子,通过调控其靶蛋白ATP结合盒转运蛋白A1、ATP结合盒转运蛋白G1和细胞色素P4507A1等促进胆固醇逆转运.此外,LXR激动剂能够调控脂质代谢及炎症介质基因的表达,改善糖代谢,从而发挥...     

基因敲除动脉粥样硬化小鼠模型研究进展

基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型是目前较为认可的探讨动脉粥样硬化发病机制及寻找新药物靶点的关键工具,也应用于潜在抗动脉粥样硬化药物的药理和毒理研究。载脂蛋白E(ApoE)、低密度脂蛋白受体(LDLR)和B类Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)等基因的表达促进机体脂质、胆固醇和低密度脂蛋白等转运和代谢,维持血管正常功能,敲除这些基因会引起脂质转运及代谢紊乱从而诱发动脉粥样硬化及并发症的发生发展。常见的基因敲除小鼠有ApoE基因敲除、LDLR基因敲除及其改良品系,这些模型小鼠能够客观反映敲除基因对动脉粥样硬化发生的影响,且广泛应用于动脉粥样硬化的非临床研究。本文阐述了当前基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型的机制、应用和优缺点,以期为动脉粥样硬化发病机制研究及抗动脉粥样硬化药物筛选提供参考。     

高密度脂蛋白胆固醇降低的药物治疗

高密度脂蛋白(HDL)胆固醇降低是冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要危险因素。HDL具有潜在的抗动脉粥样硬化活性，介导了由外周细胞到肝脏的逆向胆固醇转运，抑制了低密度脂蛋白(LDL)的氧化、单核细胞向内皮的粘附、血管内皮细胞和平滑肌细胞的凋亡及血小板的活化，刺激了血管活性物质的分泌和平滑肌细胞的增殖。HDL代谢的修饰和逆向胆固醇转运的改善是开发新型抗动脉粥样硬化药物有吸引力的靶点。本文叙述了贝特类、他汀类、烟酸和性激素等药物的临床效应，以及在调节HDL代谢中颇有前景的新型治疗策略。     

ABCA1基因单核苷酸多态性的临床意义

ATP结合的盒转运子A1(ATP Banding cassette Transporter al，ABCA1)促进细胞内游离胆固醇和磷脂的流出，在胆固醇逆转运(RCT)和HDL生成的起始步骤起重要作用；同时ABCA1与动脉粥样硬化(AS)和冠心病的发生密切相关。ABCA1基因的单核苷酸多态性(SNP)广泛存在于普通人群及冠心病人群中，不同人种、不同SNP位点对ABCA1功能影响不同，同一SNP在不同人种其作用也不同，ABCAISNP与血浆HDL—C水平、炎症细胞因子及冠心病发生密切相关。因此，ABCAISNP可能是影响血浆HDL—C水平及冠心病发生的重要因素。     

精-甘-天冬-丝氨酸对脓毒性休克大鼠心肌肌浆网钙转运的影响(英文)

目的:探讨一种人工合成的纤维蛋白原降解肽片段RGDS对脓毒性休克大鼠心肌肌浆网钙转运功能的影响。方法:大鼠盲肠结扎穿孔术后4h和14h分两次尾静脉注射RGDS 5μmol·kg~(-1)。制备大鼠心肌肌浆网(SR)膜;测定SR Ca~(2 )摄取和[~3H]ryanodine受体结合功能。结果:RGDS组大鼠心肌SR摄Ca~(2 )率及摄Ca~(2 )量分别较休克组提高104％(P<0.01)和12％(P<0.05),而心肌SR钙释放通道-[~3H]ryanodine受体结合B_(max)和K_d值没有明显变化。同时RGDS还可以减轻休克大鼠心肌组织钙聚积。结论:RGDS提高休克大鼠心肌SR Ca~(2 )摄取功能,维持心肌细胞钙稳态,具有心肌保护作用。     

胆固醇酯转移蛋白质抑制药在冠心病防治中的应用

胆固醇酯转移蛋白抑制药是一种新型的调脂药物,具有升高高密度脂蛋白,促进胆固醇转运等作用,在抗动脉粥样硬化和冠心病预防中发挥重要作用。     

普罗布考促进小鼠体内胆固醇逆转运的研究

目的检测普罗布考干预后小鼠血清脂质,血清、肝脏及粪便中3H-胆固醇占经腹腔注射3H-胆固醇总量的百分比,探讨普罗布考对小鼠体内胆固醇逆转运的影响。方法32只C57BL/6小鼠随机分为4组,给予不同剂量普罗布考(0,0.1%,0.5%,1%W/W)添加饲料饲养4wk后,腹腔注射经ac-LDL及3H-胆固醇处理过的RAW264.7小鼠巨噬细胞悬液(0.5ml/鼠,细胞数达5.0×106,放射活性达6.2×106cpm),单笼喂养24h后取血,酶法测定血清脂质;收集血清、肝组织、0～24h粪便,分别用液闪计数仪测定3H-胆固醇含量(均以占注射总量百分比计);结果0.1%普罗布考干预4wk后总胆固醇(TC)较对照组降低34.3%,52.8%,(P<0.01),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及甘油三酯(TG)降低20%,22%,(P<0.05);0.5%和1%普罗布考降低TC,HDL-C47%,55%,(P<0.01);降低LDL-C和TG为32%,30%,(P<0.05)。腹腔注射巨噬细胞悬液24h后血清中3H-胆固醇含量呈剂量依赖性轻度降低,而肝脏和粪便中3H-胆固醇含量呈剂量依赖性明显升高,分别为20%～48%(P<0.05)和20%～84%(P<0.01)。结论普罗布考虽然降低HDL-C血浆水平,但是明显促进胆固醇的逆转运,加速了胆固醇经粪便的清除,利于动脉粥样硬化的防治。     

高脂血症与动脉粥样硬化和脂代谢研究进展

高脂血症(HLP)是血脂水平异常所引起的疾病,亦称脂代谢异常,临床常见指标包括总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)以及高密度脂蛋白(HDL)。中国血脂水平异常患者高达40.4%,预计2010-2030年期间心血管疾病事件将增加920万,其严重危害着人类的健康,已经成为多种心血管疾病发生的高危因素,如动脉粥样硬化,其病理基础之一就是体内脂质水平异常造成大量的脂质沉积于动脉内皮下基质,被平滑肌、巨噬细胞等吞噬形成泡沫细胞。脂代谢异常是引起高脂血症的主要原因之一,机体内主要通过胆固醇的合成;胆固醇的代谢,包括乙酰CoA合成甲羟甲基戊酸(MVA)、MVA经十五碳化合物转变为三十碳鲨稀、鲨稀转变为羊毛固醇再转变为胆固醇;低密度脂蛋白的清除,2/3经过低密度脂蛋白受体途径、1/3经过单核-吞噬细胞系统;胆固醇的逆转运(RCT)等途径调节体内血脂水平,从而达到体内脂质水平的稳定,防止各类心血管疾病的发生。本文就高脂血症与动脉粥样硬化和脂代谢相互作用和研究进展进行较为系统的综述,以期为进一步深入研究和应用于临床提供理论依据。     

PPARδ激动剂研究进展

过氧化物酶体增殖物活化受体δ(PPARδ)是一个由配体激活的核转录因子,属于核激素受体(nuclear hormone receptor)超家族。PPARδ被激活后,能增加逆向胆固醇转运,调节脂质和糖类代谢。因此,PPARδ激动剂有可能成为肥胖、糖尿病、代谢综合征以及动脉粥样硬化等心血管疾病的有效治疗药物。本文对现有的天然及合成PPARδ激动剂进行综述。     

高密度脂蛋白升高药物的研发现状

高密度脂蛋白(HDL)在胆固醇逆向转运中所发挥的重要作用,使其在近年来开发动脉粥样硬化性心血管疾病药物中占据着主导性地位.按作用机制分类,开发中的HDL升高药物可分为以下7类:胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARs)激动剂、HDL模拟药物、肝X受体(LXR)激动剂、基因治疗、HDL去脂策略及其他.文中就处于开发阶段的HDL升高药物进行了综述.     

中药抗巨噬细胞泡沫化的研究进展

单核细胞分化的巨噬细胞吞噬大量的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）,造成脂质聚集形成泡沫细胞,这一过程称为巨噬细胞泡沫化。巨噬细胞泡沫化是动脉粥样硬化早期病变的关键环节。oxLDL的过度摄取、过多胆固醇酯的聚集导致巨噬细胞中形成脂滴,是巨噬细胞泡沫化的主要机制。本文主要从中药调控胆固醇摄取及胆固醇逆转运的相关机制进行概述,总结近年来中药抗巨噬细胞泡沫化的相关研究进展,为中药抗动脉粥样硬化的进一步研究提供参考。     

ABCA1：动脉粥样硬化治疗的新方向

动脉粥样硬化是导致心血管疾病的主要原因，血浆中的HDL水平与AS呈现高度负相关性。ABCA1是ATP-结合盒转运蛋白超家族中的一员，能介导转运胆固醇至细胞膜与载脂蛋白结合形成HDL，从而从外周细胞转运胆固醇至肝脏，再从胆汁分泌中清除，防止胆固醇在巨噬细胞中沉积，防止AS的发生。有ABCA1基因突变引起的tangier病纯合子发生AS的几率几乎比正常人高6倍。由此可见，ABCA1在胆固醇转运，HDL代谢和防动脉粥样硬化中都起到一定作用。     

人膜转运蛋白ABCA1表达上调剂的筛选与鉴定

人ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apolipoprotein A-I,apoA-I),从而促进高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)生成,启动胆固醇逆转运过程,在机体清除多余脂质的过程中发挥重要作用。因此,本研究以ABCA1为靶点,前期建立了ABCA1上调剂抗动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)药物筛选模型,以期寻找具有新作用机制的抗AS药物。在此研究中,利用该模型对1 600个化合物进行筛选,发现2030421B上调活性大于50%,其EC50为0.50μg.mL-1。进一步研究发现,2030421B不仅能上调ABCA1的mRNA以及蛋白水平,而且能使小鼠巨噬细胞RAW264.7内胆固醇流出增加,脂滴量减少,是具有较好效果的ABCA1上调剂。     

微小RNA-206对apoE~(-/-)动脉粥样硬化小鼠肝脏X受体α表达的影响

目的探讨微小RNA(mi R)-206对apo E-/-动脉粥样硬化小鼠肝脏X受体α(LXRα)表达的影响。方法取4周龄apo E-/-小鼠30只,喂以高脂饮食,14周后随机分成对照组、mi R-206 mimic组、mi R-206 inhibitor组,每组10只。尾静脉采血检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),油红O染色观察主动脉粥样硬化程度,荧光定量聚合酶链反应(RT-PCR)测定LXRαm RNA表达量,蛋白印迹法测定LXRα蛋白表达量。结果 mi R-206 mimic组HDL-C较对照组升高;mi R-206 inhibitor组与对照组、mi R-206 mimic组相比,TC、LDL均显著升高,HDL明显下降。各组TG无明显不同。苏木精-伊红(HE)染色示对照组主动脉粥样硬化程度较轻,mi R-206 inhibitor组主动脉粥样硬化程度最重,mi R-206 mimic组主动脉粥样硬化病变极其微弱。mi R-206 mimic组肝LXRα表达增多,而mi R-206 inhibitor组表达减少。结论mi R-206可能与LXRα构成反馈环,共同调节胆固醇逆转运。     

辛伐他汀对高脂饮食兔肝脏B族I型清道夫受体活性的影响

目的观察辛伐他汀对高脂饮食兔肝脏病理形态学及B族I型清道夫受体活性的影响。方法30只13本长耳兔随机分为三组,正常组、模型组、辛伐他汀组,高脂饲养建立兔高脂血症动物模型。实验结束时测定兔血脂水平,取肝脏做病理形态学检查,免疫组织化学染色观察肝脏B族I型清道夫受体水平的变化。结果模型组兔血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL—C）水平较正常组升高（P〈0．01）;辛伐他汀组血清TC、TG、LDL—C水平较模型组降低（P〈0．01）。模型组兔肝脏SR—BI水平较正常组增加（P〈0．05）;辛伐他汀组SR-BI水平高于模型组（P〈0．05）。结论辛伐他汀能降低血脂,上调高脂血症兔肝脏SR—BI。     

普罗布考对高密度脂蛋白胆固醇代谢的影响及其作用机制

普罗布考是一种调脂药 ,其在降脂同时显著降低了血浆HDL C含量却能抗动脉粥样硬化。高密度脂蛋白 胆固醇 (HDL C)在体内的代谢过程目前尚未清楚 ,有研究表明普罗布考通过促进胆固醇逆向转运途径而抗动脉粥样硬化。文章综述普罗布考对体内HDL C代谢的影响及其作用机制。