自发的2型糖尿病动物模型——OLETF大鼠

ＯＬＥＴＦ（Ｏｔｓｕｋａ Ｌｏｎｇ－Ｅｖａｎｓ Ｔｏｋｕｓｈｉｍａ Ｆａｔｔｙ）大鼠是１９８４年由日本大冢制药公司开发的自发性２型糖尿病鼠中。该鼠胆囊收缩素（ＣＣＫ）－Ａ受体ｍＲＮＡ是表达完全缺失,其携带ＯＤＢ１和ＯＤＢ２基因与糖尿病的发病有关。睾酮是糖尿病的促发因素之一。该鼠贪食,不好运动,体形肥胖,逐渐出现糖尿病的临床表现。早期以胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱为主,以后逐渐出现胰腺功能减退,晚期合并     

OLETF大鼠肝脏、肌肉、脂肪组织中胰岛素受体底物1的蛋白表达

各种靶组织的胰岛素抵抗和胰腺 β细胞分泌功能受损是导致 2型糖尿病的主要原因〔1〕,但机制不明 ;为探讨 2型糖尿病胰岛素抵抗的分子机制 ,以一种自发发病的 2型糖尿病模型—ＯＬＥＴＦ大鼠为对象 ,研究其肝脏、骨胳肌、脂肪组织内胰岛素信号传导分子胰岛素受体底物 1(ＩＲＳ 1)蛋白表达水平。一、材料和方法1.实验动物 :ＯＬＥＴＦ大鼠 (由日本大冢制药公司研究所提供 4周龄雄性大鼠 ,在北京医科大学实验动物中心普通饲料喂养至 16周 )为研究对象 ;Ｗｉｓｔａｒ大鼠为对照组。2 .口服葡萄糖耐量试验〔2〕:试验前禁食 14小时 ,先取空腹眼眶…     

高糖、不同类型高脂肪酸饮食对老年大鼠胰岛素抵抗及其血清脂联素的影响

目的探讨高糖(HS)及不同类型高脂肪酸饮食对老年大鼠胰岛素抵抗(IR)及其血清脂联素水平的影响。方法用HS、高饱和脂肪酸(HSF)、高不饱和脂肪酸(HUF)饲料饲养大鼠24 w,连续抽血观察其体重、血糖、胰岛素、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、游离脂肪酸(FFA)、脂联素的变化,用正葡萄糖高胰岛素钳夹技术的葡萄糖输注率(GIR)评价IR。结果HS、HSF及HUF组大鼠均在第8周出现高胰岛素血症,12 w后GIR明显下降,以HSF下降最低。与同一时期正常对照组(NC)相比,HS组的大鼠分别在第8、12、16周时出现明显的高血糖、FFA和TG升高、血清脂联素水平降低(P<0.05,P<0.01),HSF和HUF组大鼠分别在第8、12周出现明显的高血糖、高FFA(P<0.05,P<0.01);在第20周后出现血清脂联素水平降低(P<0.05)。相关分析表明GIR降低为血清脂联素下降的独立危险因素。结论HS、HUF和HSF饮食长期摄入均可引起大鼠IR,其程度与饮食结构关系密切;血清脂联素的降低与IR有明显相关性。     

西洛他唑对OLETF大鼠胰岛素敏感性的影响

目的　探讨西洛他唑对自发 2型糖尿病的动物模型OLETF大鼠胰岛素敏感性的影响。　方法　将雄性OLETF大鼠在 32周龄时根据体重及胰岛素耐量试验中 5 0min血糖下降百分率随机分成三组 :正常喂养组 ,罗格列酮治疗组及西洛他唑治疗组 ,每组 7只鼠。测给药 2 9d后的血脂水平 ;给药 38d后测空腹血糖 ,以正常血糖高胰岛素钳夹技术对以上各组进行胰岛素敏感性评价。　结果　西洛他唑组血甘油三酯水平 ( 1.95± 0 .19mmol/L)较对照组 ( 3.11± 0 .32mmol L)降低 (P <0 .0 1) ;胆固醇 ( 1.32± 0 .17mmol/L)较对照组 ( 2 .2 6± 0 .17mmol/L)降低 (P <0 .0 1) ;游离脂肪酸 ( 0 .46± 0 .11mmol/L)较对照组 ( 1.5 3± 0 .35mmol/L)降低 (P <0 .0 5 ) ;葡萄糖输注速率 ( 11.0 4±1.12mg·kg- 1 ·min- 1 )较对照组 ( 7.33± 1.12mg·kg- 1 ·min- 1 )增加 (P <0 .0 1) ;空腹血糖 ( 6 .1± 0 .7mmol/L)较对照组 ( 7.87± 1.2 3mmol/L)有所下降 ,但差异无显著意义 (P >0 .0 5 )。　结论　西洛他唑能改善OLETF大鼠的胰岛素敏感性。     

食物中脂肪酸与胰岛素抵抗

食物中不同类型脂肪酸对胰岛素抵抗有不同的影响。流行病学资料显示和脂肪酸摄入过多与高胰岛素血症有关。实验表明饱和脂肪酸通过抑制葡萄糖转运，氧化利用等机理诱发胰岛素抵抗，而多不饱和脂肪酸通过调节细胞膜磷脂中脂肪酸成分，调节脂代谢等提高组织对胰岛素敏感性，促进糖代谢，然而多不饱和脂肪酸过多摄入也会带不良影响，因此合理的脂肪酸摄入是重要的。     

罗格列酮对老年胰岛素抵抗大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响

目的 研究罗格列酮对老年胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响.方法 22～24月龄雄性Wistar大鼠随机分为老年对照组(OC组)和高脂喂养组.OC组喂饲基础饲料,高脂喂养组喂饲高脂饲料.喂养至第4周末行高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评价高脂喂养组IR状态.判断造模成功后将高脂喂养组随机分为高脂(HF)组和罗格列酮干预(RSG)组.两组除继续喂以高脂饲料外,RSG组予罗格列酮3 mg·kg-1·d-1灌胃,HF组予等体积生理盐水灌胃,继续喂养4 w.实验第8周末,再次行钳夹实验评价各组大鼠胰岛素敏感性;肝脏甘油三酯经氯仿/甲醇抽提后用全自动生化分析仪测定.结果 分组喂养4时,钳夹实验发现高脂喂养组葡萄糖输注率(glucose infusion rates,GIR)低于OC组(P＜0.05),说明高脂喂养组IR模型诱导成功.继续喂养4 w后,HF组GIR进一步下降(P＜0.01),而RSG组GIR与HF组比较明显提高(P＜0.05).与OC组相比,HF组空腹血糖(FBG)、胰岛素(FINS)、游离脂肪酸(FFA)、血清甘油三酯(TG)和总胆固醇(TC)水平升高,而RSG组这些指标较HF组下降(P＜0.01或P＜0.05).肝脏TG含量在HF组高于OC组,RSG组低于HF组;肝脏TG含量与GIR呈负相关,与空腹血糖呈正相关.结论 高脂饮食导致老年大鼠肝脏脂质积聚及IR;罗格列酮干预可改善老年IR大鼠血浆脂代谢异常,降低肝脏脂质含量,提高胰岛素敏感性.     

骨骼肌脂肪酸代谢与胰岛素抵抗

目前研究认为骨骼肌脂肪酸摄入增加和/或线粒体氧化减少可能是骨骼肌脂肪堆积原因,过多的脂肪酸酯化后储存在骨骼肌或动员形成一些小分子干预正常的细胞信号传导,尤其对胰岛素介导的信号传导的影响可能会导致糖代谢紊乱,最终发生2型糖尿病.     

饮食中碳水化合物与胰岛素抵抗

1、胰岛素抵抗 胰岛素抵抗（Insulin resistance，IR）是一种广泛存在的重要的病理生理变化，不仅与肥胖、2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病、脂类代谢异常等的发生有密切关系，而且还存在于妊娠、肿瘤、感染、应激等多种生理和病理状态中，足许多临床疾病或病征的共同危险因素。IR是指由于组织对胰岛素敏感性下降，而使一定量的胰岛素（INS）产生的生物学效应低于预计的正常水平。有些作者用“胰岛素敏感性（insulin sensitivity，IS）”一词，因为“IS正常”比“IR正常”更容易理解”。IR与机体的多种生理病理状态相联系，具有组织特异性、代谢特异性以及过程特异性，也随时间依赖性个体生理状态（如妊娠、年龄）以及日节律的变化而变化。     

罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌腺苷酸活化蛋白激酶α表达及活性的影响

目的 探讨罗格列酮对胰岛素抵抗大鼠骨骼肌脂肪酸代谢及腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)α表达和活性的影响.方法 根据随机数字表将40只4～5月龄雄性Wistar大鼠随机分至健康对照组(n=16;给予基础饲料)和高脂喂养组(n=24;给予高脂饲料).喂养4周末,两组各取8只大鼠行高胰岛素.正葡萄糖钳夹实验,评价高脂喂养组胰岛素抵抗状态.造模成功后根据随机数字表将高脂喂养组(n=16)随机分至高脂喂养亚组(n=8)和罗格列酮干预亚组(n=8),继续喂以高脂饲料4周,罗格列酮干预亚组同时给予3 mg·kg-1·d-1罗格列酮灌胃.骨骼肌甘油三酯经氯仿-甲醇抽提后采用全自动生化分析仪测定.运用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应方法 测定骨骼肌AMPKα1及AMPKα2 mRNA表达水平;运用聚丙烯酰胺凝胶电泳和Western blot方法 测定骨骼肌AMPKα1、AMPKα2及P-AMPKα蛋白表达水平.组间比较采用完伞随机设计的单因素方差分析.结果 第8周末,高脂喂养亚组葡萄糖输注率低于健康对照组[分别为(19.3±3.7)和(30.4±4.2)mg·kg-1·min-1,P<0.01],罗格列酮干预亚组葡萄糖输注率高于高脂喂养亚组[分别为(25.8±1.6)和(19.3±3.7)mg·kg-1·min-1,P<0.05].高脂喂养亚组骨骼肌甘油三酯含量高于健康对照组[分别为(4.4±1.2)和(2.0±0.5)μmol/g,P<0.01],罗格列酮干预亚组骨骼肌甘油三酯含量低于高脂喂养亚组[分别为(3.3±1.1)和(4.4±1.2)μmol/g,P<0.05].骨骼肌AMPKαl mRNA及蛋白表达无组问差异(P>0.05);骨骼肌AMPKα2 mRNA、蛋白表达和P-AMPKα蛋白表达高脂喂养亚组低于健康对照组,而罗格列酮干预亚组高于高脂喂养亚组(均P<0.05).结论 高脂饮食可导致大鼠骨骼肌脂质堆积及胰岛素抵抗.罗格列酮干预可增加胰岛素抵抗大鼠骨骼肌AMPKα2表达和AMPKα活性,降低骨骼肌脂质含量,提高胰岛素敏感性.     

牛磺酸对大鼠胰岛素抵抗高血压的影响

目的探讨牛磺酸对胰岛素抵抗高血压大鼠的影响。方法在输注胰岛素和葡萄糖引起动物胰岛素抵抗高血压模型上，测量平均动脉压、心率、血糖，放射免疫法测定血浆胰岛素和内皮素及主动脉组织内皮素，用２－脱氧葡萄糖摄取评估骨骼肌葡萄糖转运活性，用乙醇沉淀法测定肌糖原合成，测定肝胰岛素清除。结果胰岛素抵抗高血压大鼠血压升高，心率加快，血糖和血浆胰岛素含量增加（Ｐ＜０．０１）。牛磺酸治疗可明显改善上述指标，并增加骨骼肌葡萄糖转运活性，促进肌糖原合成和肝胰岛素清除，同时减轻血浆和主动脉内皮素含量。结论牛磺酸治疗胰岛素抵抗高血压大鼠是有效的。     

高脂饮食对老年大鼠骨骼肌脂肪酸含量及乙酰辅酶A羧化酶表达和活性的影响

目的 探讨增龄和高脂饮食对大鼠骨骼肌脂肪酸含量及乙酰辅酶A羧化酶(acetyl-coenzyme A carboxylase,ACC)表达和活性的影响.方法 将22～24月龄雄性Wistar大鼠随机分为老年对照组和高脂组;4～5月龄大鼠作为青年对照组.老年对照组和青年对照组给基础饲料,高脂组给予高脂饲料,喂养8周.用高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评价各组大鼠胰岛素敏感性,用全自动生化分析仪测定骨骼肌三酰甘油,用荧光分光光度计测定骨骼肌总的长链脂酰辅酶A含量,用Western-blot方法测定骨骼肌ACC、和磷酸化ACC(P-ACC)蛋白表达.结果 (1)老年对照组空腹血糖、胰岛索和游离脂肪酸高于青年对照组,高脂组上述几项指标进一步升高,并且出现血清三酰甘油和总胆固醇水平增高;(2)老年对照组葡萄糖输注率(glucose infusion rates,GIR)低于青年对照组,高脂组GIR低于老年对照组,高脂组GIR在8周末低于4周末;(3)老年对照组骨骼肌三酰甘油及长链脂酰辅酶A含量高于青年对照组,高脂组与老年对照组比较进一步升高;(4)老年对照组与青年对照组之间、高脂组与老年对照组之间骨骼肌ACC蛋白表达均无明显变化(P>0.05);骨骼肌P-ACC蛋白水平在老年对照组低于青年对照组,高脂组与老年对照组比较进一步降低(P<0.05或P<0.01).结论 与青年大鼠比较,老年大鼠更易出现脂肪酸代谢异常及胰岛素抵抗;高脂饮食导致老年大鼠骨骼肌脂质积聚更加严重,ACC活性的改变可能在骨骼肌脂质堆积和胰岛素抵抗发生中起了一定作用.     

高脂饮食对老年大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响

目的 探讨增龄和高脂饮食对大鼠肝脏脂肪酸代谢及胰岛素敏感性的影响,了解老年大鼠胰岛素抵抗(IR)的发病机制. 方法 将22～24月龄雄性Wistar大鼠随机分为老年对照组和高脂组;4～5月龄大鼠作为青年对照组.老年对照组和青年对照组给予基础饲料,高脂组给予高脂饲料,喂养8周.用高胰岛素-正葡萄糖钳夹实验评价各组大鼠胰岛素敏感性;肝脏三酰甘油经氯仿/甲醇抽提后用全自动生化分析仪测定. 结果 (1)老年对照组空腹血糖、胰岛素和游离脂肪酸均高于青年对照组,高脂组进一步升高,且血清三酰甘油和总胆同醇水平增高;(2)葡萄糖输注率老年对照组[(23.80±2.79)mU·kg-1·min-1]较青年对照组[(30.08±3.89)mU·kg-1·min-1]低,高脂组((18.83±2.18)mU·kg-1·min-1]最低,差异有统计学意义(P<0.01);高脂组8周末较4周末低;(3)肝脏三酰甘油老年对照组较青年对照组升高,分别为(16.6±4.8)μmol/g和(9.6±2.2)μmol/g,高脂组(24.7±6.6)μmol/g较老年对照组进一步升高(P<0.01);在老年组中,肝脏三酰甘油与葡萄糖输注率呈负相关.与空腹血糖呈正相关. 结论 与青年对照组比较,老年对照组更易出现脂肪酸代谢异常及IR;高脂饮食导致老年大鼠肝脏脂质积聚更加严重,进一步加重IR;肝脏脂质堆积可能参与了与增龄和高脂饮食相关IR的发生.     

妊娠糖尿病患者血游离脂肪酸与β细胞功能及胰岛素抵抗的关系

检测36例孕24～36周妊娠糖尿病患者和同期30例健康孕妇凌晨3:00、5:00及75 g葡萄糖负荷后血游离脂肪酸和胰岛素水平,比较两组胰岛素敏感性和胰岛素分泌功能.结果提示凌晨及糖负荷后高游离脂肪酸均与妊娠糖尿病患者胰岛素抵抗相关[胰岛素:(7.18±3.19)对(5.05±1.80)mIU/L(3:00)、(8.19±4.42)对(5.31±1.82)mIU/L(5:00)、(59.18±30.85)对(40.52±15.07)mIU/L(糖负荷后);游离脂肪酸:(0.39±0.20)对(0.23±0.11)mmol/L(3:00)、(0.46±0.17)对(0.29±0.12)mmol/L(5:00)、(0.19±0.13)对(0.09±0.06)mmol/L(糖负荷后);均P<0.01],糖负荷后30 min(早期相)的高水平的游离脂肪酸可能与妊娠糖尿病患者早期胰岛素分泌功能缺陷有关.     

Role of diet on non-alcoholic fatty liver disease: An updated narrative review

The purpose of this article review is to update what is known about the role of diet on non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). NAFLD is the most common cause of chronic liver disease in the developed world and is considered to be a spectrum, ranging from fatty infiltration of the liver alone (steatosis), which may lead to fatty infiltration with inflammation known as non alcoholic steatohepatitis While the majority of individuals with risk factors like obesity and insulin resistance have steatosis, only few people may develop steatohepatitis. Current treatment relies on weight loss and exercise, although various insulin-sensitizing medications appear promising. Weight loss alone by dietary changes has been shown to lead to histological improvement in fatty liver making nutrition therapy to become a cornerstone of treatment for NAFLD. Supplementation of vitamin E, C and omega 3 fatty acids are under consideration with some conflicting data. Moreover, research has been showed that saturated fat, trans-fatty acid, carbohydrate, and simple sugars (fructose and sucrose) may play significant role in the intrahepatic fat accumulation. However, true associations with specific nutrients yet to be clarified.     

阿司匹林对游离脂肪酸引起的大鼠肝细胞胰岛素抵抗的保护作用

探讨游离脂肪酸和阿司匹林对大鼠肝细胞胰岛素受体底物2(IRS -2)的蛋白质含量及其酪氨酸残基磷酸化水平的影响,结果提示游离脂肪酸可能通过抑制IRS- 2酪氨酸残基磷酸化和降低IRS -2蛋白质含量引起肝细胞胰岛素抵抗,阿司匹林能防治游离脂肪酸引起的肝细胞胰岛素抵抗。     

不同种类游离脂肪酸对大鼠胰岛素抵抗的影响

目的研究短期血浆游离脂肪酸(FFA)升高对大鼠肝脏和外周胰岛索作用的影响,比较不同饱和程度脂肪酸对大鼠肝脏和外周胰岛素抵抗的作用。方法分别给大鼠静脉输注脂肪乳(多不饱和脂肪酸) 肝素,油酸(OLE,单不饱和脂肪酸),猪油(LO,饱和脂肪酸) 肝素(LOH组)和生理盐水7 h,并在输注的最后2 h,行清醒状态高胰岛素-正血糖钳夹试验,测定血浆葡萄糖、FFA、胰岛素和C肽水平,观察不同脂肪酸对胰岛素介导的葡萄糖利用(GU)和肝葡萄糖生成(HGP)能力的影响。结果与生理盐水组比较,脂肪乳、OLE和．LOH组血浆FFA水平升高(均P＜0．01)。在钳夹状态下,所有脂肪组的HGP高于生理盐水组(均P＜0．01),而OLE组和LOH组的HGP明显高于脂肪乳组(均P＜0．01),所有脂肪组GU下降(均P＜0．01),但是不同脂肪组间GU差异无统计学意义。结论血浆脂肪酸短期升高能引起大鼠肝脏和外周胰岛素抵抗,多不饱和脂肪酸引起的肝胰岛素抵抗小于单不饱和脂肪酸或饱和脂肪酸,不同饱和程度脂肪酸诱导的周围胰岛素抵抗程度相似。     

血清游离脂肪酸水平在不同体重指数及糖耐量个体中与胰岛素敏感性及相关指标的关系

目的　运用Bergman的最小模型技术研究不同体重指数 (BMI)及糖耐量个体血清空腹游离脂肪酸水平与胰岛素敏感性之间的关系。方法　用放射免疫分析法检测 2 6例正常人 (正常BMI及糖耐量 )、39例糖耐量正常单纯性肥胖者、新近诊断的 2 5例糖耐量异常 (IGT)患者及 2 1例 2型糖尿病患者的血清空腹游离脂肪酸 (FFA)水平 ,测定空腹血清甘油三酯 (TG)、血清总胆固醇 (TC)水平 ,并利用Bergman最小模型技术计算胰岛素敏感性指数 (ISI)。结果　 (1)正常对照组血清FFA值显著低于单纯肥胖组、IGT组及 2型糖尿病组 ,但FFA值在后 3组之间差异无显著性。 (2 )正常对照组ISI值显著高于单纯肥胖组、IGT组及 2型糖尿病组 ,但ISI值在后 3组之间差异无显著性。 (3)在校正了BMI因素影响后 ,正常对照组血清FFA值仍显著低于其他各组。 (4 )相关性研究显示 ,血清FFA值与ISI值呈明显负相关 ,与简易胰岛素敏感性指数HOMAIR以及BMI、腰臀围比 (WHR)、TG值呈明显正相关 (r值分别为 - 0 4 5 4、0 2 13、0 2 4 1、0 336、0 4 14 ,P值分别 <0 0 1、<0 0 5、<0 0 5、<0 0 1、<0 0 1) ,而与年龄、性别及TC值无相关性 ;(5 )以FFA为应变量 ,ISI、HOMAIR、BMI、WHR、TG为自变量进行多元逐步回归分析显示 ,ISI、BMI、TG为影响空腹血     

二甲双胍对胰岛素抵抗大鼠脂肪肝的影响

目的探讨二甲双胍对胰岛素抵抗大鼠脂肪肝的影响。方法雄性wistar大鼠31只，随机分为正常组（n=8）和实验组（n=23）。正常组普通饮食，实验组高脂饮食，8周末从实验组中随机抽取7只证实造模成功。实验组再分为二甲双胍组（n=8）和模型对照组（n=8），6周后，胰岛素敏感性用正常血糖高胰岛素钳夹技术稳态时的葡萄糖输注率来评价；氨基转移酶、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）等以生物化学方法测定；胰岛素和肿瘤坏死因子α（TNFα）分别用放射免疫法和酶联免疫吸附法测定；肝细胞脂肪变性和肝脏的炎症程度在光学显微镜下评估。结果与模型对照组相比，二甲双胍组大鼠胰岛素抵抗明显改善，肝指数、附睾脂肪比重、体重明显下降，氨基转移酶、TG、FFA、TNFα明显降低，肝细胞脂肪变性和肝脏炎症情况有不同程度的改善。结论二甲双胍能够明显改善高脂饲养诱发脂肪肝大鼠的胰岛素抵抗和肝脏组织学，它可能成为治疗脂肪肝的新药物。     

血游离脂肪酸水平对SD大鼠主动脉舒张功能的影响

目的；研究血游离脂肪酸（FFA）水平升高是否可以导致内皮细胞依赖性血管舒张功能异常。方法：FFA组雄性SD大鼠采用脂肪乳＋肝素静脉输注，升高血FFA水平2－4倍。对照组动物仅输入生理盐水。处死大鼠后取出主动脉置于器官浴槽中，通过张力转换器，放大器以及电子计算机记录主动脉环的张力，观察离体主动脉对乙酰胆碱或硝普钠的舒张反应。结果：试验组对乙酰胆碱的舒张反应明显受损，而对硝普钠的舒张反应两组无差别。结论：血FFA水平升高可直接导致内皮细胞依赖性血管舒张反应受损，这可能是胰岛素抵抗患者大血管病变危险性高的因素之一。