心脏β受体亚型与慢性心功能不全

β-肾上腺素受体兴奋是心肌收缩力增强和心输出量增加的重要原因。但持续的β受体兴奋能够促进心脏的病理性改变,如心肌细胞肥大和细胞凋亡,这是慢性心功能不全的成因之一。心脏同时存在β1受体、β2受体和β3受体,分别激活不同的信号转导通路。β2受体的持续激活能使心肌通过Gi-磷酯酰肌醇3激酶-蛋白激酶B途径,防止心肌细胞的凋亡,而长期的β1受体激活能通过蛋白激酶A非依赖性的钙调素激酶Ⅱ途径,导致心肌细胞肥大和凋亡。这种受体亚型特异性的信号转导途径证实了应用兼有β2受体激动作用的β1受体阻断剂有助于慢性心功能不全的治疗。     

β-arrestins对心肌细胞离子通道的影响及机制

β-arrestins因在G蛋白偶联受体介导的信号转导过程中发挥重要作用而被关注,近年来发现β-arrestins本身可作为独立的信号转导分子参与多种细胞生理的调节。研究表明,β-arrestins与L-型钙通道结合后促进L-型钙通道由细胞膜转移至细胞内;β-arrestins可使钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ磷酸化进而激活钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ特异性钠通道;β-arrestins与β肾上腺素受体形成复合体可调节瞬时外向钾通道和延迟整流钾通道等多种钾离子通道功能。     

哺乳动物不育系20-样激酶1在心肌细胞凋亡中的作用

心肌细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤、心肌梗死后心室重塑、心肌病和心力衰竭等病理生理过程中具有重要作用。哺乳动物不育系20-样激酶1(Mst1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于生发中心激酶亚家族Ⅱ中的一员。作为Hippo信号通路上游的关键分子,Mst1具有调控细胞增殖和凋亡及影响组织器官生长等作用。在病理情况下,Mst1具有促进心肌细胞凋亡的作用。心肌细胞特异性Mst1过表达小鼠具有扩张型心肌病的表型,敲除或抑制内源性Mst1可抑制心肌细胞凋亡,改善心功能。现主要综述Mst1促进心肌细胞凋亡的作用,以及β肾上腺素能受体通过Mst1调控心肌细胞凋亡的分子机制,并评估了Mst1敲除或失活对心脏可能产生的保护作用。     

β_2肾上腺素受体对心肌细胞钠钙交换电流调控的信号转导途径

目的研究β2肾上腺素受体(β2受体)对大鼠心肌细胞钠钙交换电流(INCX)调控作用的信号转导途径。方法雄性健康Wistar大鼠12只,采用经典的酶分离心肌细胞方法,应用全细胞膜片钳技术记录给药前后INCX。药物组合方案包括:予以环磷酸腺苷(cAMP)激动剂forskolin灌流;灌流β2受体激动剂salbutamol后再以PKA(蛋白激酶A)抑制剂H89或抑制型G蛋白(Gi)抑制剂百日咳毒素(PTX)灌流。结果 forskolin可使INCX密度升高102.1%,H89可抑制salbutamol升高INCX密度的作用达34.7%,PTX能增大salbutamol的作用,INCX密度较单独予以salbutamol升高36.8%(P均<0.05)。结论β2受体激动可能通过刺激型G蛋白/Gi蛋白(Gi)-cAMP-PKA途径参与调节INCX。     

扎莫特罗治疗充血性心力衰竭

β-肾上腺素能受体激动剂具有较强的正性肌力作用,适用于治疗心力衰竭。心衰时交感张力增强,血中儿茶酚胺持续增高,致使心肌细胞β受体密度向下调节,导致β受体激动剂容易产生快速耐药性,长期治疗则无效,并可引起心动过速、心肌缺血和损害。因此,需要有新的药物既能改善心肌收缩和舒张功能,又对心脏不引起过度兴奋或其它不利影响。扎莫特罗(Xamoterol,简称Xa)是符合这种要求的新药,系部分性β_1受体激动剂。当交感张力降低时,如在休息时轻至中度心衰病人,它对心脏提供稳定的轻度兴奋作用,增强心脏工作性能;在严重心衰病人,或运动     

异丙肾上腺素对大鼠心脏功能的动态影响

目的观察异丙肾上腺素(ISO)对在体大鼠心脏功能、心室肌细胞功能以及胞内相关下游蛋白表达的动态影响。方法采用血流动力学方法及乳鼠心肌细胞培养,观察ISO对在体及离体大鼠心肌收缩能力的影响;通过Fura-2荧光探针法观察ISO对成鼠心肌细胞内游离钙水平的影响;Western blot检测ISO下游胞内相关蛋白表达水平的变化。结果 (5~500)nmol/L ISO对成鼠在体心功能有一个剂量依赖性增强效应,100nmol/L为其最佳实验浓度:0.1μmoI/LISO作用大鼠心室肌细胞(1 000~1 200)s,胞内游离钙水平达高峰。0.1μmoI/LISO作用于乳鼠心肌细胞30min可使其跳动频率达高峰,维持至60min后开始下降,与胞内钙变化规律一致。心室肌细胞内钙调蛋白激酶Ⅱ(Calmodulin kinaseⅡ,CaMKⅡ)水平在ISO干预后3h达高峰;G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)和β-arrestin也在ISO作用后48h达高峰。结论 ISO可通过兴奋胞内Ca2+-CaMKⅡ信号通路参与心肌细胞功能活动的动态调节;同时,ISO长期作用可升高胞内GRK2-β-arrestin水平,参与受体的脱敏调节。     

肝炎病毒诱导的抗β1肾上腺素能受体抗体致钙电流和胞内钙增加的研究

目的 研究肝炎病毒诱导的抗β1肾上腺素能受体抗体对心肌细胞L型钙电流和胞内钙的影响。方法 利用膜片钳和激光共聚焦技术观察抗β1肾上腺素能受体抗体对豚鼠心肌细胞动作电位、L型钙电流和胞内钙的影响以及美托洛尔的药物干预情况。结果 1:80抗β1肾上腺素能受体抗体分别使APD20、APD50和APD90延长39.2％、29.1％和15.2％。1:80、1:100和1:120抗β1肾上腺素能受体抗体分别使L型钙电流峰值和胞内钙荧光强度增加(55.87±4.39)％和(140.00±13.30)％、(46.33±5.01)％和(107.00±14.10)％、(29.29±4.97)％和(57.00±5.96)％,呈现浓度依赖性。该抗体致胞内钙增加与钙内流和肌浆网钙释放有关。经1μmoL/L美托洛尔预先阻断β1肾上腺素能受体后,1:80抗β1肾上腺素能受体抗体仅能使APD20、APD50和APD90延长7.2％、5.3％和4.1％,L型钙电流峰值和胞内钙荧光强度增加(6.81±1.61)％和(10.97±2.55)％。结论 肝炎病毒诱导的抗β1肾上腺素能受体抗体所介导的心肌细胞L型钙电流和胞内钙增加可能是其导致心律失常和(或)心肌损伤的机制之一。     

心力衰竭大鼠心肌β_3肾上腺素受体表达及其对钙离子相关调节蛋白的作用

目的研究心力衰竭(HF)大鼠心肌β3肾上腺素受体(beta3-adrenergic receptors,β3-AR)表达情况及对钙离子相关调节蛋白的作用。方法以正常大鼠作对照组,皮下注射生理盐水;实验组大鼠皮下注射异丙肾上腺素(Isoproterenol,ISO),常规饲养8w。造模成功后实验组随机分为3组,激动剂组给予尾静脉注射β3-AR激动剂BRL37344,抑制剂组给予尾静脉注射β3-AR抑制剂SR59230A,HF组给予生理盐水。用药8w后行心脏彩超、RT-PCR法检测心肌组织钙调蛋白(CaM)、钙调蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)、肌内质网Ca2+-ATP酶异构体2a(SERCA2a)的mRNA表达。结果①HF组较对照组β3-ARmRNA表达水平增高,CaM、CaMKⅡ、SERCA2amRNA表达水平减低(均P0.05)。②与HF组相比较,激动剂组β3-ARmRNA水平表达增加,CaM、CaMKⅡ、SERCA2a表达进一步减少(均P0.05)。③抑制剂组β3-ARmRNA表达水平较对照组减少,CaM、CaMKⅡ、SERCA2a较对照组减低,但较HF组增加(均P0.05)。结论β3-AR激动剂减低衰竭心肌CaM、CaMKⅡ、SERCA2a的mRNA表达,导致心功恶化,β3-AR抑制剂则相反,可延缓HF进展,预示β3-AR抑制剂在药物治疗HF中的应用前景。     

β3肾上腺素能受体与心力衰竭

人的心脏存在α和β两大肾上腺素能受体家族,β肾上腺素能受体(简称β受体)是调节心脏功能最有力的刺激物。根据药理学方法和分子克隆,心肌不仅存在β1、β2受体,新近还发现β3,受体。     

心肌梗死后β_2肾上腺素受体对心室肌细胞钠钙交换电流的调控作用

目的研究β2受体对心肌梗死(MI)后2~8周心肌细胞钠钙交换电流(INCX)的调控作用。方法雄性健康Wistar大鼠28只,随机分为:正常对照组;MI后2周、4周、8周组。以结扎心脏左前降支方法制作MI模型。正常对照组进行假手术。采用经典的酶分离心肌细胞方法,应用全细胞膜片钳技术记录INCX,观察MI后INCX的变化,予以β2受体激动剂salbutamol、β受体激动剂异丙肾上腺素及不同选择性β受体阻滞剂后INCX的变化。结果MI后8周心肌细胞INCX显著增高(1.07±0.21pA/pFvs0.51±0.12pA/pF,P<0.05)。MI后β2受体激动显著增加心肌细胞INCX(P<0.05),对INCX的调节作用较正常心肌细胞强。MI后选择性β2受体阻滞剂ICI118,551对β受体激动引发的心肌细胞INCX升高的抑制程度增高;选择性β1受体阻滞剂阿替洛尔对上述作用的抑制程度下降;非选择性β受体阻滞剂普萘洛尔对β受体激动引发的正常和MI后心肌细胞上述离子通道电流升高均能明显抑制。结论MI后β2受体对心肌细胞INCX的调节作用增强,提示MI后β2受体在恶性心律失常发生机制中的地位可能提高。     

糖原合酶激酶-3β与心肌疾病的研究进展

正糖原合酶激酶3β(GSK-3β)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调节多种细胞功能,包括代谢、转录、翻译、细胞生长和凋亡~([1]),GSK-3β在心肌细胞的生长与凋亡中也扮演着重要角色,参与调控心肌细胞肥大~([2,3])、心力衰竭(HF)~([4,5])、缺血再灌注损伤(I/R)~([6-8])、心肌纤维化~([9,10]),本文就其与心脏疾病的发生、发展进行总结。1 GSK-3家族概述GSK-3是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,广泛表达于多     

钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ与心律失常的研究进展

钙/钙调蛋白依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)能通过调节离子通道和钙转运参与心肌细胞电活动,而诸如心力衰竭、心房颤动、急性心肌梗死等多种疾病和缺血-再灌注等病理状态都会导致CaMKⅡ的过度激活,继而通过其下游信号通路改变心肌细胞的电生理状态,导致心律失常的发生。研究表明,下调CaMKⅡ的活性能在某种程度上减少心律失常的发生,改善心肌细胞的功能。因此,CaMKⅡ有望成为新的抗心律失常靶点。     

β-肾上腺素受体激动剂治疗哮喘时的不良作用

【β-肾上腺素受体激动剂的支气管舒张作用】β-肾上腺素受体激动剂(β-激动剂)可松弛人类气管支气管平滑肌.其作用机理为:β-激动剂与气道平滑肌表面的β-肾上腺素受体相互作用,激活腺苷酸环化酶生成3′,5′环磷酸腺苷(cAMP),引起蛋白激酶的脱磷酸作用和肌球蛋白轻链激酶的活性下降.【反常的支气管痉挛】     

β3-肾上腺素能受体在心血管系统中的研究进展

人的心脏存在α和β两大肾上腺素能受体家族 ,β肾上腺素能受体 (简称 :β受体 )是调节心脏功能最有力的刺激物[1] 。较早时候发现与心脏功能特别相关的是β1和β2 受体 ,而 β3受体主要分布于白色和棕色脂肪组织 ,跟心脏关系不大 ,其作用限于代谢和糖尿病。新近发现在心脏 β3受体兴奋表现为负性变力作用 ,特别是心衰时 ,β3受体含量明显增加 ,这种作用增加更显著 ,使心脏功能进一步恶化。本文着重阐明β3受体在心血管系统中的作用。1　β肾上腺素能受体的分类根据药理学方法和分子克隆 ,心脏存在 β1、β2 、β3三种肾上腺素能受体[2 ] ,…     

β1肾上腺素能受体基因多态性与心血管疾病

β1肾上腺素能受体是在心肌细胞分布的主要β肾上腺素能受体亚型,在调节心率和心肌收缩力方面起主导作用。随着β1肾上腺素能受体基因两个单核苷酸多态性(singlenuclid polymorphism,SNP)的发现,β1肾上腺素能受体基因可能成为某些心血管疾病病因研究的候选基因,并可能与     

β肾上腺素能受体活化蛋白激酶C诱导心肌细胞肥大

背景通常认为蛋白激酶C(PKC)信号转导通路是由α肾上腺素受体介导的,但最近研究表明,环磷酸腺苷(cAMP)可活化Epac(cAMP活化的鸟嘌呤交换因子),从而激活磷脂酶Cε和PKC,提示β肾上腺素能受体(βAR)与PKC之间可能存在由Epac和磷脂酶C介导的信号传导通路。目的探讨心肌细胞中对异丙肾上腺素(Iso)刺激后PKCε的变化(活化和移位),探讨Epac在其中的作用。方法以原代培养Wistar乳鼠心肌细胞为实验模型,分别与βAR激动剂Iso(1μmol/L,1min)、Epac激动剂8CPT(1μmol/L,10min)、磷脂酶C抑制剂U73122(2μmol/L,30min)处理细胞,及Epac R279K(dominant negative,DN)病毒感染细胞,采用Western blot和共聚焦激光显微镜检测PKCε的活化转位情况。予特异性PKCε转位抑制肽转染细胞后,测定Iso处理48h后心肌细胞蛋白质含量和心肌细胞表面积。结果βAR刺激引起PKCε活化移位,细胞颗粒部分PKCε在与Iso孵育1min后开始增加,一直持续到15min,到30min时恢复,PKCε转位于细胞核周围。Iso和8CP...     

腺苷A_1受体激动抑制心肌细胞肥大

目的利用体外培养的乳鼠心肌细胞,观测腺苷 A_1受体激动剂,R(-)-N6-(2-phenylisopropyl)adenosine(R-PIA)对异丙肾上腺素(Iso)诱导的心肌细胞肥大的抑制作用,并且探讨其作用机制特别是与 CaMK Ⅱ表达的关系及对心肌细胞[Ca~(2+)]i 瞬间变化的影响。方法新生大鼠心肌细胞分组给药,以10μmol/L 的异丙肾上腺素(β肾上腺素激动剂,β-AR)诱导心肌肥大,观察1 μmol/L 的 R-PIA 的作用以及钙调素激酶Ⅱ特异性抑制剂 KN93(0.2 μmol/L)防止腺苷 A_1受体的激活对心肌肥厚的作用。[~3H]亮氨酸 leucine标记法测定心肌细胞蛋白合成;Western blot 法测细胞核内 CaMK ⅡδB的表达水平;Till 图像测定系统,以 Fura-2做荧光标志,观察心肌细胞[Ca~(2+)]i 瞬间变化。结果 1 μmol/L 的 R-PIA 可以明显抑制 Iso 诱导的蛋白合成增加[(974.8±58.6)vs(1220.8±240.5)计数/(min·孔),P<0.01],抑制[Ca~(2+)]i 瞬变增加[(189.9±10.7)vs(...     

钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ在心肌肥厚中转导核钙信号的作用

钙调素依赖蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）是一种多功能的蛋白激酶,作为Ca2+信号转导的关键因子,能够调节细胞多种功能。CaMKⅡ的δ亚基是心脏中的主要成分,其中δB位于细胞核,能够调节肥厚相关基因表达,也能转导凋亡信号。本文主要对CaMKⅡ的δB亚基的结构、在心肌肥厚过程中发挥的作用以及如何转导核钙信号来调节基因转录和有关凋亡的内容作一简述。     

κ阿片受体对心肌Cx43基因及其蛋白表达的调节作用

目的: 探讨心脏κ阿片受体对心肌Cx43基因和其蛋白表达的调节作用。方法: 将35只成年雄性SD大鼠随机进行实验分组。大鼠麻醉后,经股静脉分别给于κ阿片受体和β肾上腺素受体的激动剂或阻断剂。30 min后,剪取左心室心肌组织,用RT-PCR技术检测大鼠心肌组织中Cx43 mRNA的表达水平。用免疫组化染色法检测Cx43总蛋白和磷酸化的Cx43蛋白(P-Cx43)的表达。结果: κ阿片受体激动剂U50,488H可使Cx43 mRNA的表达明显降低;而β肾上腺素受体激动剂异丙肾上腺素可明显提高Cx43 mRNA的表达（P<0.05）。β肾上腺素受体阻断剂普萘洛尔和κ阿片受体激动剂U50,488H均可明显抑制异丙肾上腺素的上述作用。异丙肾上腺素可使P-Cx43的表达降低;而普萘洛尔和U50,488H则可抑制异丙肾上腺素所致P-Cx43表达的降低。上述U50,488H的作用均可被κ阿片受体选择性阻断剂Nor-BNI所阻断。结论: κ阿片受体可通过影响β肾上腺素受体进而调节Cx43的功能。     

各种β阻滞剂的差别

最近,对各种β阻滞剂之间的药理学差别已进行了许多研究工作。这类药物的共同特点是能够在β肾上腺素能受体部位拮抗内源性肾上腺素能激动剂的效应,其结果是或者需要更高浓度的内源性激动剂(肾上腺素或去甲肾上腺素),或者需要使用更大剂量的外源性激动剂,才能产生相同的β受体调节反应。目前应用的β阻滞剂药效学差别见表1。这些β阻滞剂的药效学差别包括在不同组织中阻断β受体的能力(选择性),部分激动肾上腺素能受体的能力(内源性拟交感活性),以及膜稳定性或局部麻醉作用。β阻滞剂的膜稳定性或非特异性活性早期对β阻滞剂研究,发现心得安具有