肿瘤与糖代谢的相互关系研究进展

正常细胞代谢所需能量主要由线粒体氧化磷酸化（0xPHOS）产生的ATP提供。与正常细胞不同,肿瘤细胞多通过糖酵解途径消耗更多的葡萄糖,并产生大量乳酸,却很少利用0XPHOS产能。但肿瘤细胞高糖酵解能量代谢表型的具体分子机制目前尚不完全明确,其高糖酵解活性可能涉及到糖酵解酶和葡萄糖转运蛋白过表达、呼吸链缺陷及线粒体DNA（mtDNA）易感于氧化应激等机制。本文就肿瘤细胞高糖酵解活性的基因和能量代谢调节机制的研究进展作一综述。     

转运蛋白和乳酸脱氢酶在乳腺癌糖酵解中的作用

有氧糖酵解途径是肿瘤细胞特征性的代谢方式。多数肿瘤细胞通过提高葡萄糖摄取率、增强糖酵解活性和产生大量乳酸,来促进肿瘤细胞的生长和转移,包括乳腺癌。乳腺癌是女性最常见的肿瘤,也是最主要的肿瘤性死亡原因。乳腺癌大多具有糖酵解活性,其中葡萄糖转运蛋白(GLUT)、单羧酸转运蛋白(MCT)和乳酸脱氢酶(LDH)等糖酵解关键酶表达水平影响乳腺癌的进展,这为改善患者的预后和肿瘤的靶向治疗提供参考。     

肿瘤对宿主红细胞钠泵的影响

据Racker报道,肿瘤细胞的钠泵活性高于正常细胞,但钠泵效率却低于正常。所谓钠泵效率是指每水解一分子ATP,钠泵能转运多少个K~ 离子进入细胞而言;正常细胞其效率为2,肿瘤细胞则只有1,甚至更低。Racker认为这一现象反映了肿瘤细胞在代谢上的特殊性,即在O_2存在下仍可有高的糖酵解作用。这是由于细胞内存在各种ATP酶,而由糖酵解生成的ATP几乎都被钠泵利用,所以在无     

糖酵解关键酶及其靶向药物在癌症中的作用研究进展

糖酵解是糖代谢的首个步骤,也是其关键核心步骤。正常情况下糖酵解途径可为细胞提供能量,保持机体内环境的稳定。而肿瘤细胞大量消耗葡萄糖却不能高效产能,细胞通过异常糖代谢逃避正常细胞凋亡程序、异常增殖,这种行为称为Warburg效应,是肿瘤细胞重要代谢特征之一。目前,基于糖酵解途径研究肿瘤发生、发展机制尚不十分明确。本文就癌症中糖酵解途径的异常作用、糖酵解关键酶和相关信号通路作用机制及其靶向药物研究进展进行探讨,为进一步了解糖酵解在肿瘤发生、发展中的关键作用提供新思路。     

缺氧条件下肝癌细胞和正常肝细胞能量代谢通路的差异

 目的  比较缺氧条件下肝癌细胞与正常肝细胞能量代谢通路的差异,探索肿瘤细胞的耐缺氧机制。方法  采用环境缺氧(0.2%O2缺氧培养箱)模拟肿瘤的体内环境,比较肝癌细胞株HepG2与原代分离的小鼠肝脏细胞在不同缺氧时间下的能量代谢情况。流式细胞术检测各组活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,MTT法检测各组细胞缺氧后细胞活力及生存率,real-time PCR方法检测己糖激酶2(hexokinase 2)、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase)等糖代谢关键酶及p53、TIGAR/Tigar、SCO2/Sco2基因的mRNA水平,NADH比色法检测乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase)活性,氧电极法检测各组细胞耗氧量,高效液相色谱法检测细胞内ATP含量。结果  缺氧后,肿瘤细胞HepG2与正常小鼠肝脏细胞相比生存率更高,活性氧增幅更小。两种细胞在缺氧下耗氧量都下降,但肝癌细胞的ATP产量代偿性增加,而正常肝细胞的ATP显著下降;有氧氧化相关酶基因在缺氧小鼠肝脏细胞中代偿性上调,而在缺氧HepG2细胞中下降;糖酵解相关酶基因在缺氧HepG2细胞中上调更迅速,幅度更大;进一步研究表明,缺氧时,小鼠肝脏细胞p53、Tigar、Sco2基因表达上调,而HepG2细胞p53、TIGAR、SCO2基因表达下调。结论  在缺氧应激状态下,正常细胞主要依赖有氧氧化补偿能量,肿瘤细胞则主要依赖糖酵解。ROS或可通过调节肿瘤细胞p53/TIGAR、p53/SCO2通路及糖酵解关键酶活性促进Warburg效应与肿瘤耐缺氧能力。     

谷氨酰胺代谢途径在肿瘤化疗耐药中的功能机制

肿瘤细胞代谢重编程表现为对谷氨酰胺等营养物质摄取增加,而谷氨酰胺代谢可为在肿瘤细胞中过度激活的糖酵解和氧化磷酸化反应提供所需的原料,还可通过影响糖、脂质、蛋白质代谢的稳态平衡直接诱发肿瘤细胞对化疗药物的抵抗。针对谷氨酰胺代谢途径不同环节的抑制剂联合常规化疗药物在多种耐药肿瘤中取得了较好的临床治疗效果。谷氨酰胺代谢途径主要通过以下几种方式在肿瘤细胞耐药中发挥作用：谷氨酰胺转运体活性动态变化直接影响细胞内谷氨酰胺含量而影响细胞耐药性;肿瘤微环境中脂肪细胞、成纤维细胞及微环境代谢物通过免疫应答等方式介导耐药发生;谷氨酰胺代谢途径关键酶的表达及活性改变对肿瘤细胞耐药性的产生也至关重要。本文从转运体、肿瘤微环境及代谢酶等层面总结了谷氨酰胺代谢途径在肿瘤细胞产生化疗药物抵抗过程中的调控功能及其作用方式,以期为今后提高耐药性肿瘤的临床治疗效果提供新的思路。     

葡萄糖代谢重编程在胰腺癌耐药中的研究进展

胰腺癌是严重危害人类健康的消化道恶性肿瘤,预后差,生存率低。目前临床治疗的药物主要是吉西他滨,但随着其耐药性的出现,疗效显著降低。肿瘤代谢重编程是肿瘤细胞为满足能量和生物原料的需求,出现了代谢途径调整和改变的现象。有氧糖酵解异常增强是胰腺癌细胞糖代谢重编程的特征之一,在葡萄糖转运体蛋白和糖酵解关键酶的作用下,通过不同的信号通路调控化疗耐药。文章对胰腺癌耐药和葡萄糖代谢重编程之间的相关性进行探讨,总结分析其调控机制及信号通路,并归纳靶向肿瘤细胞有氧糖酵解代谢通路的临床前试验和药物开发情况。     

代谢重编程：肿瘤的平衡之舞

肿瘤细胞存在能量代谢异常,表现为糖酵解过度活跃,而线粒体有氧代谢削弱,被称为“Warburg效应”。最近的研究表明,肿瘤组织中的代谢异常远比我们之前认识的要复杂。尽管存在旺盛的糖酵解,实际上肿瘤组织仍然保留线粒体有氧代谢。另一方面,线粒体是肿瘤细胞合成代谢的主要场所之一。肿瘤组织还发现存在脂肪酸代谢、氨基酸代谢异常。肿瘤发生过程中,整个代谢网络在瘤基因、抑瘤基因主导下发生重编程,营养组织在代谢网络中的流向和流量被重新定义。肿瘤细胞代谢重编程的法则在于平衡细胞能量需求和合成代谢,以利于生物大分子合成,达到细胞倍增。靶向细胞代谢酶的抗肿瘤治疗,目的并不是干扰肿瘤细胞的能量供应,而是影响其合成代谢速率,从而抑制肿瘤的增殖。     

多发性骨髓瘤有氧糖酵解的研究进展

有氧糖酵解是肿瘤细胞重要的特征之一,即在氧气充足的条件下,细胞仍偏爱于糖酵解的方式为其供能。多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种恶性浆细胞病,预后差、易复发、当前不可治愈。葡萄糖转运蛋白、糖酵解关键酶(己糖激酶、磷酸果糖激酶、丙酮酸激酶)及乳酸生成关键酶(乳酸脱氢酶)在多发性骨髓瘤中的表达普遍升高,对骨髓瘤有氧糖酵解的这一细胞生物学的深入理解,将有可能为骨髓瘤的治疗提供新思路。     

2-脱氧-D-葡萄糖抗肿瘤作用机制及联合应用治疗肿瘤的研究进展

肿瘤细胞和正常组织细胞具有许多相似的细胞表型特征,因此如何增强治疗的靶向性极为重要。沃伯格效应是指肿瘤细胞在有氧条件下仍依赖糖酵解,而2-脱氧-D-葡萄糖(2DG)是最常用的糖酵解抑制剂,能特异性地抑制恶性细胞增殖、侵袭、迁移和黏附并增强免疫原性。由于单独应用2DG所需剂量较大使其在临床推广受限,故现研究多着手于2DG与传统化疗药物的联用或与其他代谢抑制剂及新药合用。