大肠癌中口服化疗的作用(文献综述)

大肠癌口服化疗药主要指氟嘧啶类前体药物 ,吸收后通过一次或多次代谢转变成 5 -氟尿嘧啶 (5 -Fu) ,发挥抗癌作用。口服化疗在临床应用中疗效高、不良反应少、给药方便 ,宜于老年肿瘤患者和家庭化疗 ,成为大肠癌辅助治疗的一个新趋势     

低剂量化疗联合西妥昔单抗治疗结肠癌的实验研究

目的 观察5氟尿嘧啶(5-Fu)持续低剂量给药联合西妥昔单抗化疗对小鼠结肠癌皮下移植瘤血管生成的影响,并观察其抑瘤效果和毒副作用.方法 建立荷CT-26结肠癌Balb/c小鼠模型,分别给予持续低剂量5-Fu、常规大剂量5-Fu、西妥昔单抗、持续低剂量5-Fu联合西妥昔单抗治疗以及生理盐水,观察肿瘤体积、小鼠体重和外周血白细胞计数及小鼠生存期.治疗8周结束后取皮下肿瘤组织,以免疫荧光法测定肿瘤微血管密度(MVD),以TUNEL法检测肿瘤细胞凋亡. 结果 与常规大剂量5-Fu治疗组比较,持续低剂量5-FU治疗组以及联合治疗组无明显体重减轻或外周血白细胞计数下降等毒性迹象,小鼠生存期显著延长(P＜0.05).持续低剂量5-Fu治疗组以及联合治疗组抑瘤率分别达到55%及71%;肿瘤MVD值分别为4.13±1.85和3.52 4±45,较对照组降低73%及77%,明显优于常规大剂量5-Fu治疗组及西妥昔单抗治疗组.此外,采用TUNEL法检测肿瘤组织的细胞凋亡水平,各组之间相比差异无统计学意义. 结论低剂量5-FU联合西妥昔单抗的给药方式靶向于结肠癌血管生成,不易产生耐药,增加了抑瘤效果,毒副作用小,动物生存期明显延长.     

液相色谱法对动物血中5-氟脲嘧啶浓度的测定

5氟脲嘧啶(5-Fu)是常用的一种肿瘤化疗药物,其作用机制是干扰核酸的合成,在肿瘤的综合治疗中,5-Fu愈来愈占有重要的地位,由于在其血浓(c)和时限(t)的关系中,5-Fu的剂量反应曲线呈渐近线,并且不同病人对其吸收存在着差别,所以检测血液中5-Fu的浓度,制定合理的个体给药方案,增强药效,减少5-Fu对肝和肾脏的损害,是当前临床肿瘤研究中较活跃的一个领域;关于测定5-Fu血药浓度的报道很多,我们采用一种简单可行的高效液相色谱方法测定家兔血清中5-Fu的浓度,现报道如下:     

5-氟尿嘧啶聚乳酸纳米微粒瘤内注射治疗SCID鼠食管癌

目的探讨食管癌瘤内注射生物可降解5-氟尿嘧啶聚乳酸纳米微粒(5-Fu-NPs)缓释剂所产生的抗肿瘤活性,为临床应用提供实验依据。方法36只SCID小鼠随机分为6组,分别是瘤内注射生理盐水的对照组、瘤内注射5-Fu-NPs(包括低剂量和高剂量)组、瘤内注射无载药NPs组、瘤内注射5-Fu组及腹腔内注射5-Fu组。观察荷瘤鼠肿瘤生长,荷瘤鼠给药前、后血象及给药后肿瘤组织的凋亡指数。结果瘤内注射5-Fu-NPs缓释剂组小鼠(20mg/kg体重,q3d×3)肿瘤生长缓慢,瘤体明显小于5-Fu腹腔注射给药组,并呈现良好的量效关系。结论瘤内注射5-Fu-NPs缓释剂的抗肿瘤效果优于局部和全身单纯5-Fu给药,它具有较重要研发价值。     

载5-氟尿嘧啶聚乳酸纳米微粒瘤内注射治疗胃癌

目的观察生物可降解5-氟尿嘧啶聚乳酸纳米微粒（5-Fu-NPs）注射缓释剂用于肿瘤内局部给药的抗肿瘤活性。方法36只（SCID）小鼠随机分为6组，分别瘤内注射生理盐水的对照组、瘤内注射5．Fu．NPs（包括5-Fu20mg／kg体重和5-Fu30mg／kg体重）、无载药NPs、5-Fu注射液及腹腔注射5-Fu注射液，每3d瘤内给药1次共3次。观察荷瘤鼠肿瘤生长、荷瘤鼠给药前、后血象及给药后肿瘤组织凋亡指数。结果瘤内注射5-Fu-NPs缓释剂组小鼠肿瘤生长缓慢，瘤体明显小于5-Fu（含5-Fu20mg／kg体重）腹腔注射给药组，相应的抑瘤率分别为2．93％、22．87％、27．57％、41．64％和50．43％，其中以瘤内注射5-Fu-NPs对小鼠胃癌有较高抑瘤率，呈现良好的量效关系，且对骨髓的副作用为最小。结论瘤内应用5-Fu-NPs缓释剂的抗肿瘤效果优于局部和全身单纯5-Fu给药。     

抗表皮生长因子受体单克隆抗体对人胰腺癌裸鼠模型的化疗增敏作用

目的 观察鼠抗人EGFR单克隆抗体联合5-氟尿嘧啶(5-Fu)、健择对裸鼠胰腺癌化疗效果的影响.方法 将人胰腺癌肿瘤细胞悬液注射于裸鼠背部皮下,建立肿瘤模型.干预组腹腔分别注射鼠抗人EGFR单克隆抗体(MMAb-2)、5-Fu、健择及其配伍联合用药;对照组腹腔注射生理盐水.干预4周后处死裸鼠,切取肿瘤,测量瘤体积,取肿瘤组织送病理学检查;免疫组化法检测肿瘤组织中bax、bcl-2的表达;免疫荧光法检测肿瘤组织中细胞凋亡指数,评价干预效果.结果 5-Fu、健择联合应用MMAb-2对裸鼠胰腺癌细胞增殖的抑制作用明显增强(P＜0.05),且能提高裸鼠胰腺癌细胞凋亡率(P＜0.05).结论 抗EGFR单克隆抗体能有效提高化疗药物5-Fu、健择对裸鼠胰腺癌细胞抑制作用的敏感性,可明显提高胰腺癌的化疗效果.     

表皮生长因子联合氟尿嘧啶对结直肠癌裸鼠皮下移植瘤的作用

目的观察联合应用表皮生长因子（EGF）和氟尿嘧啶（5-FU）治疗结直肠癌裸鼠皮下移植瘤的疗效,并分析可能的机制。方法建立结直肠癌（Caco-2细胞系）裸鼠移植瘤模型,观察应用EGF和5-Fu治疗后的肿瘤生长曲线并计算抑瘤率．同时观察肿瘤细胞生长情况及EGF对其他器官正常细胞的影响。结果单用5-Fu组裸鼠的抑瘤率为40．97％：EGF和5-Fu联合治疗组（联合治疗组）明显高于前者达57．05％。苏木精-伊红染色见联合治疗组肿瘤细胞形态模糊,细胞数明显减少．其他脏器组织切片未见异常。EGF组和联合治疗组PCNA指数分别达到（51．60±10．97）％和（48．00±11．66）％,与对照组比较差异有统计学意义（P〈0．05）：联合治疗组处于增殖周期的肿瘤细胞增多。结论联合应用EGF可以提高结直肠癌对5-Fu的敏感性,同时对其他器官无不良反应。其机制可能与EGF诱导静止期细胞增殖有关。     

47例结直肠癌的肿瘤药敏结果分析及临床意义

目的探讨肿瘤药敏试验对结直肠癌患者个体化化疗的应用价值。方法采用组织块培养-终点染色-计算机图像分析法（TECIA），测定47例结直肠癌患者对阿霉素（ADM）、5-氟脲嘧啶（5-Fu）、丝裂霉素（MMC）、卡铂（CBP）、顺铂（DDP）、氨甲喋呤（MTX）6种化疗药物的体外敏感性。结果47例结直肠癌对肿瘤组织的平均抑制率由高到低依次为5-Fu〉MMC〉ADM〉MTX〉DDP，联合用药的抑制率为MMC＋DDP＋5-Fu〉MMC＋5-Fu〉DDP＋5-Fu。结论结直肠癌是对化疗药物敏感性较好的肿瘤，且存在着明显的异质性。体外肿瘤药敏试验在指导结直肠癌的临床用药及个体化化疗方面具有重要的指导意义。     

结直肠癌患者肿瘤类器官生物样本库在预测化疗效果中的应用研究

目的 本研究通过建立结直肠癌(advanced colorectal cancer,CRC)患者来源的肿瘤类器官(tumoroid)生物样本库，于体外模拟CRC肿瘤组织的生物学行为，为肿瘤类器官作为临床前模型评估CRC患者化疗效果提供理论基础支持。方法 收集CRC患者的肿瘤组织分离培养肿瘤类器官，对肿瘤类器官进行组织形态学评估；进一步以不同化疗方案药物处理肿瘤类器官，采用CellTiter-GIo 3D细胞活力检测试剂盒测定评估肿瘤类器官的药物敏感性，并与患者的临床疗效进行对比分析。结果 肿瘤类器官经过连续传代后仍然与原始肿瘤组织形态学保持高度一致；不同患者来源的肿瘤类器官的药物敏感性与对应CRC患者临床疗效的一致性高达91.18%(31/34)，肿瘤类器官的药物抑制率与CRC患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)呈正相关关系(r_s=0.412,P=0.016)，而肿瘤类器官细胞活性-药物浓度曲线下面积与CRC患者的PFS呈负相关关系(r_s=–0.479,P=0.004)。结论 本研究建立了CRC患者...     

两种5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球对肝脏靶向性的研究

目的：研究聚乙二醇（PEG）修饰的5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球（PEG-5-Fu-MAMS）和5-氟尿嘧啶磁性白蛋白微球（5-Fu-MAMS）对肝脏的被动靶向性,为实现肿瘤的主动靶向治疗,减少化疗药物对肝脏的毒副作用寻找新的途径。方法：取Wistar大鼠18只,每组6只,分为游离5-Fu组、5-Fu-MAMS组和PEG-5-Fu-MAMS组;分别将3种不同的制剂（按5-Fu8mg/kg）经尾静脉给药,30min后,经眼眶采血,处死大鼠,取其肝脏。用高效液相色谱法（HPLC）法分别检测血液和肝脏中的药物浓度。结果：PEG-5-Fu-MAMS组、5-Fu-MAMS组和游离5-Fu组肝脏中的药物浓度分别为（25.21±2.98）μg/mL、（48.03±10.28）μg/mL和（15.31±2.81）μg/mL。PEG-5-Fu-MAMS组和5-Fu-MAMS组肝脏中药物浓度明显高于游离5-Fu组（P〈0.01）,而在血清中药物浓度相反,明显低于游离5-Fu组（P〈0.01）;PEG-5-Fu-MAMS组肝脏中药物浓度明显低于5-Fu-MAMS组（P〈0.05）,血清中两者的药物浓度差别无统计学意义（P〉0.05）。结论：PEG-5-Fu-MAMS对肝脏的被动靶向作用明显减弱,有效地减轻了药物对肝脏的毒副作用,为实现肿瘤的主动靶向治疗提供了一条新途径。     

氟脲嘧啶腹腔动脉与周围静脉给药胰腺、肝脏药代动力学实验研究

应用高教液相色谱(HPLC)法测定，比较经腹腔动脉和周围静脉注射5-氟脲嘧啶(5-Fu)后体循环周围静耳毒：血及胰腺、肝脏组织内的药代动力学变化。取家兔20只，随机分为腹腔动脉给药组(CA)(n=10)和周围静脉给药组(PV)(n=10)．按5-Fu 40mg／kg体重注入。注药前和注药后3、5、10、20、30、60、90、120min经颈动脉取血，并在注药后10、20、30、60、90、120min分别取胰腺、肝脏组织各200mg。以HPLC法测定颈动脉血及胰、肝组织中的5-Fu浓度。结果：CA组和Pv组快速注射大剂量的5-Fu后，血中的药物浓度变化相似。CA给药能提高胰腺的药物浓度：在给药后10、20、30min胰腺的药物浓度(μg／100ml)分别为：655、431、10．6。PV组药物浓度(μg／100mg)则为1．15、1．45、1．8，前者为后者的57、29、6倍。60min时两者相似。60min后PV组又以较CA组为快的速度衰减。CA给药和PV给药肝脏的药物浓度变化和胰腺相似，CA组10、20、30min胰腺的药物浓度(μg／100ml)为39．8、28L、62，PV组浓度(μg／100mg)为1.05、1.25、1.65，前者是后者的38、22、3．7倍。结论：CA给药可在60min内提高胰腺、肝脏的药物浓度，从而提高胰腺癌化疗效果并预防肝转移的发生。     

索拉非尼抑制人肝癌细胞耐药蛋白表达及其与氟尿嘧啶联用抑制裸鼠移植瘤生长的研究

目的 观察索拉非尼对人肝癌高转移细胞HCCLM3多药耐药蛋白表达的抑制作用及其与5-氟尿嘧啶(5-Fu)联用的协同效应.方法 使用索拉非尼和/或5-Fu对HCCLM3细胞进行干预后,应用免疫细胞化学方法、Western blot法分别检测细胞中磷酸化细胞外信号调节激酶(pERK)及耐药蛋白渗透性糖蛋白(P-gp)和拓扑异构酶2A(TOP-2α)的表达;将HCCLM3细胞接种于裸鼠皮下,并进行药物干预治疗,通过观察肿瘤体积的变化,评估药物对肿瘤生长的抑制作用.细胞实验及裸鼠实验均设置对照组(C)、索拉非尼组(S)、5-Fu组(F)、索拉非尼与5-Fu联用组(SF).结果 各组细胞的pERK、P-gp及TOP-2α表达分别为:C组(0.061 ±0.026、0.076±0.033、0.075±0.022)、S组(0.024±0.011、0.027±0.006、0.025±0.024)、F组(0.080±0.036、0.047±0.005、0.059±0.025)、SF组(0.027±0.015、0.022±0.019、0.038±0.020).与C组比较,S组和SF组的pERK、P-gp、TOP-2α的表达明显下降(P＜0.05).各组裸鼠皮下瘤体积(cm3)分别为:C组(5.292±1.523)、S组(1.620 ±0.784)、SF组(1.1100.402)、F组(4.327±1.709).与C组比较,S组和SF组裸鼠的肿瘤体积明显缩小(P＜0.05).结论 索拉非尼单独或与5-Fu联用能明显抑制HCCLM3细胞中pERK、P-gp、TOP-2α蛋白的表达及裸鼠皮下瘤的生长.     

5-氟尿嘧啶缓释剂瘤内注射治疗胰腺癌的实验研究和临床研究

目的 观察5-氟尿嘧啶(5-Fu)缓释剂对荷胰腺癌裸鼠肿瘤细胞及胰腺癌患者血清肿瘤标记物和细胞免疫的影响。方法 (1)5-Fu缓释剂的体外释放实验和体外抑瘤实验：测定浸出液药物的浓度，计算释放量；检测其浸出液对人胰腺癌细胞株PC3的抑制作用：(2)将荷胰腺癌细胞株Pc3裸鼠60只，随机分成静脉对照组(A组)、5-Fu静注组(B组)、基质植入组(C组)、大剂量5-Fu缓释剂植入组(D组)和小剂量5-FU缓释利植入组(E组)：治疗前及治疗后l4d测肿瘤大小。治疗2周后观察肿瘤组织学变化：免疫组化法测定bcl-2和Bax的蛋白表达水平；TUNEL法检测凋亡指数(Al)。(3)手术探查不能切除之胰腺癌69例随机分成3组：将5-FU缓释剂瘤内植入治疗组(治疗组)、术后行5-FU静脉化疗组(化疗组)和对照组。分别于术前1d和术后第14天采血，测定各组血清中NK细胞，T细胞亚群和CEA，CA50，CA19-9，CA125，CA242血清肿瘤标记物水平。结果 (1)5mg 5-FU缓释剂第1天释放量最大，为0．85mg，第3天为0．45mg，其后在0．25mg水平维持稳定的缓慢释放；释放时间长达l4d以上。(2)5-Fu缓释剂第1天的浸出液对人胰腺癌细胞株PC-3的抑制率达60．27％，第3天为34．25％，以后稳定在25．00％左右。5-Fu缓释剂瘤内注射治疗组裸鼠移植瘤生长速度减慢，bcl-2基因表达明显低于其他各组，而Bax基因表达明显高于其他各组，肿瘤细胞的Al明显高于其他各组。D组和E组肿瘤组织中炎症反应和血管内膜增厚程度明显高于其他各组。术后治疗组CD4 ／CD8 和NK细胞水平高于化疗组，而血清中E述5种肿瘤标记物低于对照组和化疗组。结论 5-Fu缓释剂能在2周内在体外较稳定地持续释放，对人胰腺癌细胞株PC3有持续抑制作用。该剂瘤内注射可明显抑制荷胰腺癌瘤裸鼠瘤体的生长，其作用机制与药物在肿瘤组织中引起的炎症反应和血管内膜增厚等因素有关；并可能与诱导肿瘤细胞的凋亡有关。该剂植入患者胰腺癌实体内，能明显降低5种血清肿瘤标记物水平，同时对患者的细胞免疫功能影响较小，5-Fu缓释剂可望成为治疗不能切除之胰腺癌的较好的制剂。     

甲酰四氢叶酸钙对5—Fu的增效作用及其在大肠癌化疗中的应用(文献综述)

本文综述近年来进展期大肠癌采用生化调节剂甲酰四氢叶酸钙(LV)增强5-氟脲嘧啶(5-Fu)疗效的有关实验研究和临床Ⅱ、Ⅲ期试用方案.结果表明;LV能显著提高5-Fu对大肠癌和其它肿瘤的细胞毒作用,临床有效率18.8%～48%,比5-Fu单剂(有效率7%～16.9%)有显著提高,中位生存期也有所延长,这是近年来大肠癌化疗的重要进步.在此基础上联用其它生化调节剂和化疗药物的方案也正在研究中.     

用5-氟脲嘧啶行肝脏隔离灌注 虞忠强

阻断器官血供,使之与体循环隔离,通过密闭系统输入灌注液以维持其循环的方法称为器官的隔离滋注。由于被隔离的器官与体循环不相通,高浓度的化学物质可进入该器官,但不致散布到全身,故可用于治疗区域性恶性肿瘤,又能避免全身性毒性反应。为了解肝组织对高浓度药物的耐受性,作者进行了5-氟脲嘧啶(5-Fu)的肝脏隔离灌注试验。选择出生后2～4月、体重17～33kg 的猪10头。取腹正中切口,游离肝冠状韧带,解剖出腔、门静脉     

携带小鼠白介素12基因的增殖型腺病毒对胃癌细胞株化疗敏感性影响的研究

目的研究携带白介素12(mIL-12)基因的增殖型腺病毒CNHK200-mIL-12对胃癌细胞株化疗敏感性的影响。方法扩增增殖型腺病毒Onyx-015及携带小鼠mIL-12基因的增殖型腺病毒CNHK200-mIL-12,利用MTT法测定同一病毒滴度下联合应用不同浓度化疗药物及同一化疗药物浓度下联合应用不同滴度病毒对胃癌细胞株杀伤作用,并观察增殖型腺病毒联合化疗药物对裸鼠腹腔种植瘤的抑制作用。结果当不同感染复数(MOI)=0.5时,增殖型病毒Onyx-015、CNHK200-mIL-12对胃癌细胞SGC-7901无明显的杀伤作用。加入化疗药物阿霉素(ADM)、氟尿嘧啶(5-Fu)和卡铂(CAP)后,两者对SGC-7901的杀伤率随着药物浓度增加都有不同程度的升高,与单纯使用化疗药物组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。浓度为10μg/ml的5-Fu对SGC-7901的杀伤作用不明显,单用增殖型腺病毒对SGC-7901的杀伤作用也较弱,两者联合应用杀伤活性明显提高,与未加5-Fu组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。动物试验证明:经Onyx-015联合5-Fu治疗后,裸鼠腹腔内肿瘤形成率为1/6,而CNHK200-mIL-12联合5-Fu组未见腹腔内肿瘤生长,与单用增殖型腺病毒或单用化疗者比较,差异有统计学意义(P<0.05)。结论携带mIL-12基因的增殖型腺病毒能够提高胃癌细胞株对化疗药物的敏感性,在杀伤胃癌细胞株的作用中     

内皮抑素对结肠癌肝转移的干预作用

目的研究血管生成抑制因子——内皮抑素（endostatin）对结肠癌肝转移的影响。方法32只裸鼠用脾脏切除法建立人结肠癌裸鼠肝转移模型,然后分为4组,每组8只。分别自腹腔注射生理盐水（对照组）、5-氟脲嘧啶(5-Fu)（治疗Ⅰ组）、endostatin（治疗Ⅱ组）以及5-Fu与endostatin二药联合（治疗Ⅲ组）,比较各组肝转移率。结果对照组、治疗Ⅰ组、治疗Ⅱ组和治疗Ⅲ组肿瘤肝转移率分别为100%、75%、25%和25%。治疗Ⅱ组和治疗Ⅲ组肝转移率低于对照组及治疗Ⅰ组,差异有显著性意义（与对照组比较P＜0.01;与治疗Ⅰ组比较P＜0.05）。endostatin及endostatin与5-Fu联合应用使肿瘤肝转移率明显降低,平均肝转移瘤数下降,动物的生存期延长。结论endostatin可有效地干预结肠癌肝转移的形成,较5-Fu有更大的临床潜在应用价值。     

恶性实体肿瘤间质治疗进展

近年,间质治疗(interstitial therapy),即将细胞毒药物或生物制剂直接植入肿瘤组织或其周围的间质组织内,对肿瘤细胞进行直接攻击的方法,已成为人们试图通过改进给药方式而提高肿瘤治疗水平的一个新手段.本文就近年对恶性实体肿瘤局部间质治疗的研究作一综述.     

术中植入缓释氟尿嘧啶治疗大肠癌临床研究

目的探索预防大肠癌术后局部复发的新途径。方法24例大肠癌根治术后,根据肿瘤分期和淋巴引流途径,分多点植入缓释5-Fu,观察植药后药物动力学特征及不良反应。结果术后24h外周血即可测到5-Fu;72h达峰值,Ca为(0.56±0.23)μg·ml-1,并持续维持20天以上。未见明显不良反应,术后复查血常规,肝肾功能无明显异常。结论大肠癌根治术中植入缓释5-Fu安全可靠,是术后局部区域性化疗的有效途径,可望预防大肠癌术后局部复发。     

5-氨基乙酰丙酸光动力治疗裸小鼠胃移植癌的实验研究

目的　探讨以 5 氨基乙酰丙酸 (5 ALA)作为光敏剂对胃癌进行光动力治疗 (ALA PDT)的疗效 ,为胃癌的综合治疗寻找有效的手段。方法　接种胃癌细胞MGC 80 3于裸小鼠皮下 ,建立胃移植癌模型 ,以 5 ALA(10 0mg/kg体重 )作为光敏剂 ,采用瘤内局部注射和口服两种不同方式给药 ,继以波长 63 0nm的激光照射肿瘤局部 ,观察光动力治疗后肿瘤的生长速度和组织形态学变化。结果　接受光动力治疗的两组肿瘤生长速度明显减慢 ,肿瘤表面可见坏死 ,组织学检查见肿瘤组织有广泛坏死 ,两种给药途径 ,其疗效差异无显著性 (P >0 .0 5 )。结论　 5 ALA光动力治疗对胃癌有杀伤作用 ,这将为胃癌的综合治疗提供有效的手段。