新型免疫抑制剂FK506

器官移植成败的关键在于对排异反应的抑制。自从普遍使用环孢素(CycloporinA)以来,提高了器官移植的成功率,欧美一些国家广泛地施行了这种手术。环孢素的确是比以前使用的硫噻嘌呤优越得多的免疫抑制剂,然而正当人们都认为它无疑是最好的免疫抑制剂的时候,作者有幸在藤泽制药公司发现了新的免疫抑制剂 TK506不久就得到了对此化合物进行研究的机会。通过体外实验的研究结果可以预测,在体内器官移植实验中会取得良好的效果。目前(1990年8月)美     

移植术的最新武器，FK506

FK506是一种实验免疫抑制剂。1989年2月,一名28岁曾因慢性排斥而失去2个移植物且有肾衰(可能是环孢菌素所致)的女性患者,在美国第一次接受了FK506。患者在第三次肝移植后,给予环孢菌素和FK506。几天后,主诉头痛、恶心并呕吐。医生怀疑多种药物反应并注意到患者对环孢菌素耐受差,而只用FK506。48h后,患者症状消退。之后2周排斥作用消失,新植肝功能改善。一个月后,患者受损肾脏用移植物取代。患者在恢复后的第二个月回家且新植的肝、肾具有功能。     

FK506及其在器官移植中的研究进展

ＦＫ５０６是目前已知最强的免疫抑制剂，其主要作用机制可能是通过抑制辅助Ｔ细胞，阻断ＩＬ－２释放，抑制淋巴细胞增殖。因其作用强，不良反应少，目前已作为移植术后免疫抑制剂首选药。本文综述了ＦＫ５０６的药理学及其在器官移植中的研究现状。     

免疫抑制剂FK506的作用机理

环孢菌素A(CsA)的出现,在治疗器官移植时的排斥反应以及自身免疫疾病方面取得了飞跃进展。然而,由于CsA的肾毒性和神经毒性等副作用大以及使用不便等原因,以寻找比CsA更优良的第二代免疫抑制剂为目标进行了筛选,发现了FK506(图1)。FK506的生物活性FK506能在比CsA更低的浓度下抑制混和淋巴细胞培养反应(MLR)。FK506能抑制MLR上清液中IL—2、IFN—α等淋巴激活素的产生以及抑制胞毒性T淋巴细胞的生成,在体内它对细胞免疫以及液态抗体的产生有抑制作用。它还能抑制     

FK506的肾毒性机制的研究进展

FK506是一种新型强效免疫押制剂，但是存在较大的肾毒性，主要表现在肾小球系膜细胞增生和基质增加、肾血管阻力增高、肾小管钙质沉积、肾小管萎缩和变性、肾小动脉硬化和间质纤维化。FK506致肾毒性除了与其免疫押制机制有关外，核因子-κB对损伤也有着中心调控作用。一氧化氮也参与了FK506肾毒性的各个环节，转化生长因子-β是间质纤维化发生的关键。此外，细胞凋亡的发生和血管活性物质的产生在FK506肾毒性中也起了重要作用。     

ELISA法监测肾移植患者FK506切换组血药浓度

目的　通过监测肾移植后FK5 0 6切换组患者全血谷浓度 ,观察并建立切换组患者治疗窗 ,为临床提供参考。方法　用ELISA法测定FK5 0 6全血谷浓度 ,对 4 5例患者的 4 11例次监测结果进行分析。结果　FK5 0 6全血谷浓度平均值随切换时间于移植后时间延长而逐渐下降。切换于肾移植后 1个月内、第 2～ 3个月、第 4～ 6个月和 >6个月时 ,用ELISA法监测FK5 0 6全血谷浓度的合理治疗窗范围应分别为 :8～ 14ng/ml,7～12ng/ml,6～ 10ng/ml和 4～ 8ng/ml。结论　常规监测FK5 0 6全血谷浓度 ,按推荐治疗窗调整给药方案 ,可获得满意的免疫抑制治疗效果。     

肝移植、肾移植应用FK506的神经毒性作用

目的:观察肝移植、肾移植患者术后应用FK506(普乐可复)的神经毒性作用。方法:对23例肝移植和125例肾移植患者作为观察对象，ELISA法检测FK506的血药浓度，并进行神经系统症状和体征进行动态观察。结果:148例患者中有13例出现神经精神改变，发生时间为用药后2天-3个月，有4例出现严重神经精神改变，表现为情感障碍、共济失调、癫痫，其中1例出现大便失禁、行走障碍。除1例出现严重神经改变外，其余12例患者发生神经精神改变时FK506血药浓度在正常治疗范围(8—12ng／m1)，移植肝、肾功能已完全或基本恢复正常。症状表现为兴奋、多语、双手颤抖等，多可自行消失，部分患者在FK506浓度调低后改善。结论:FK506是一种高效抗排斥药物，多数患者用药后精神神经症状缓和，神经系统体检及影像学检查无明显改变或仅有轻微异常改变，但少数患者即使在治疗剂量下亦可产生严重的中枢神经系统并发症。     

新型免疫抑制剂—FK—506

综述了ＦＫ－５０６的药理作用、药代动力学、临床应用、不良反应、剂量与用法以及药物相互作用。表明ＦＫ－５０６是一个很有发展前途的，用于抗排斥反应的新型免疫抑制剂。     

运用ELISA法监测器官移植患者FK 506血药浓度

目的通过监测器官移植术后服用FK506患者全血谷浓度,观察并建立治疗组患者治疗窗,为临床提供参考。方法用ELISA法测定FK506全血谷浓度,对9例患者的48例次监测结果进行分析。结果用ELISA法监测FK506全血谷浓度的治疗窗范围为,术后1个月内10～15ng·mL^-1,第二～三个月8～12ng·mL^-1,4～6个月6～10ng·mL^-1,大于6个月3～7ng·mL^-1。结论常规监测FK506全血谷浓度,按推荐治疗窗调整给药方案,可获得满意的免疫抑制治疗效果。     

FK506对肾脏缺血再灌注损伤预防与治疗作用的实验研究

目的探讨FK506对Wistar大鼠肾脏缺血再灌注损伤的预防与治疗作用。方法建立30只Wistar大鼠肾脏缺血再灌注模型,随机分为预防组、治疗组和对照组,前两组经肠系膜上静脉给予FK506,剂量为0.1mg/kg,对照组给予等量生理盐水,分别检测各组大鼠血液中尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)浓度,检测肾脏组织中MDA、SOD含量,观察肾脏组织学变化并进行改良Miller's评分。结果预防组与治疗组血BUN、Cr值和Miller's评分之间的差异无显著性意义(P>0.05),但均明显低于对照组(P<0.01);组织学观察显示前两组大鼠肾小管上皮细胞坏死程度明显减轻;预防组与治疗组MDA含量明显低于对照组(P<0.01),SOD含量明显高于对照组(P<0.01),但两组间差别无显著性意义(P>0.05)。结论FK506能够有效地保护缺血再灌注肾脏的结构和功能,为临床应用提供了可靠的理论基础。     

冷藏同种异体神经移植中应用FK506的最短有效时间

目的研究冷藏同种异体神经移植中FK506的最短有效时间。方法75只Winster大鼠分为A组,冷藏保存异体移植无免疫抑制;B组,自体原位移植;C组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制4周;D组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制6周;E组,冷藏保存异体移植应用FK506免疫抑制8周。各组分别于术后4周、6周和8周移植物行大体和光镜观察及轴突图像分析、比目鱼肌湿重比较、患肢坐骨神经电生理检查,于6周行移植神经电镜检查。结果4周时各组实验动物神经再生不完全,功能未恢复。6、8周时B、D、E组动物在功能学指标、电生理指标及光镜、电镜指标上均优于其它各组,而B、D、E组间在上述各指标上差异无显著性。结论1.0cm缺损的异体神经移植动物实验中,应用FK5062mg·kg-1·d-16周为最短有效疗程。     

他可莫司血药浓度监测

目的：为临床肾移植患者他可莫司（FK506）的合理用药提供参考。方法：采用微粒子酶免分析法对206例肾移植患者进行血药浓度监测，并对其结果及疗效进行分析总结。结果：为206例肾移植患者监测了1732例次FK506血药浓度，其中有效血药浓度范围内的917例次，占52．9％；低于有效血药浓度的有649例次，占37．5％；高于有效血药浓度的有166例次，占9．6％。结论：为用药安全有效，应监测FK506血药浓度，实行个体化给药。     

达利珠单抗在预防同种肾移植急性排斥反应中的临床应用(英文)

目的 :探讨达利珠单抗在预防同种肾异体移植术后急性排斥反应的作用。方法 :回顾分析了已随访 1a的 2 8例 (男性 2 4例 ,女性 4例 ,年龄 32a±s 5a)应用 2剂达利珠单抗的病人的临床效果 ,并以同期肾移植 80例 (男性 6 8例 ,女性 12例 ,年龄34a± 11a)作为对照组。所有病人均给予以麦考酚酸酯 (mycophenolatemofetil,MMF) ,环孢素 (ci closporin ,CsA) ,甲基强的松龙 (methylprednisolone ,MPD)和泼尼松 (prednisone ,Pred)为基础的免疫抑制方案 ;达利珠单抗在基础治疗方案上 ,分别于手术前 2 4h内和手术后d 14按照剂量为 1mg·kg- 1通过静脉注射给药。观察急性排斥反应发生率、药物不良反应、感染发生率、病人和移植物的 1a存活率。所有病人均随访 1a以上。结果 :达利珠单抗组在 3mo内急性排斥反应发生率 (4% )显著低于对照组 (2 5 % ) ,差异有显著意义 (P <0 .0 5 ) ;达利珠单抗具有良好的耐受性 ,无细胞因子释放综合征的发生 ;在感染及不良反应方面与对照组比较无显著性差异 ;2组比较病人 1a的存活率 (达利珠单抗组为 89% ,对照组为 96 % )和移植肾存活率 (达利珠单抗组 89% ,对照组 94 % )无显著性差异 (P >0 .0 5 )。结论 :2剂达利珠单抗加上MMF ,CsA ,MPD ,Pred联合应用的免疫抑制方案对预防同种异     

FK506抑制心脏移植急性排斥反应对[Ca2+]i影响的实验研究

目的　探讨心脏移植急性排斥反应心肌细胞内 [Ca2 ]i的表达及FK5 0 6在发挥免疫抑制作用时对其的影响。方法　利用大鼠异位心脏移植建立急性排斥反应模型 ,借助流式细胞仪 ,用钙离子敏感性荧光探针 (Fluo 3 )检测移植心脏心肌细胞内 [Ca2 ]i荧光强度 ,检测 [Ca2 ]i的变化规律及FK5 0 6对其的影响。结果　同种异体移植组心肌细胞内 [Ca2 ]i荧光强度 ( 12 1.96± 3 4.93 )明显高于同系异体移植组 ( 3 4.11± 19.2 8,P <0 .0 1)。FK5 0 6能够抑制急性排斥反应心肌细胞内 [Ca2 ]i的升高 ( 15 .97± 7.2 5 ,P <0 .0 1)。结论　心脏移植急性排斥反应中心肌细胞内 [Ca2 ]i明显升高。FK5 0 6能够防止 [Ca2 ]i升高 ,抑制排斥反应的发生强度     

巴利昔单抗在预防肾移植后排斥反应中的应用

目的:探讨巴利昔单抗诱导治疗预防肾移植后急性排斥反应的有效性和安全性。方法:在使用环孢素、霉酚酸酯及激素三联抗排斥的基础上,将42例肾移植受者随机分2组,每组各21例,试验组术前30min及术后d4各给予巴利昔单抗20mg+氯化钠注射液100mL,静脉滴注,对照组只使用氯化钠注射液静脉滴注。评价急性排斥反应的发生率、严重程度以及巴利昔单抗治疗的安全性。结果:试验组急性排斥反应发生率10%(2/21),发生时间(2.8±s0.8)mo;对照组发生率29%(6/21),发生时间(1.1±0.7)mo,早于试验组(P<0.01)且严重程度高于试验组。血肌酐恢复正常的时间试验组(4.0±0.7)d,对照组(7.8±1.6)d,P<0.01。不良反应发生率2组间差异无显著意义,P<0.05。结论:巴利昔单抗联合环孢素、霉酚酸酯和激素预防肾移植后急性排斥反应安全有效。     

肾移植患者血液中他克莫司稳态谷浓度的影响因素分析

目的:探讨肾移植患者口服他克莫司(FK506)稳态谷浓度与体内病理生理因素以及联合用药的相关性,为临床合理使用FK506提供参考。方法:采用回顾性调查方法在空军总医院收集68例次因肾移植术后口服FK506的患者病历资料,记录患者性别、年龄、体重、单位体重剂量、稳态谷浓度、血红蛋白及相应生化检验值。应用SAS软件(6.04版)对数据进行多元线性回归分析。结果:FK506稳态谷浓度与总胆红素(TBIL)及血红蛋白(HB)具有显著正相关性(P<0.05)。结论:临床使用FK506时应重点考虑总胆红素及血红蛋白对FK506血药浓度的影响,定期监测其血药浓度。