一种解决卡培他滨重金属超标问题的合成工艺

目的：改进抗肿瘤药物卡培他滨中间体产物5＇-脱氧-2＇,3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷的合成工艺,解决生产遇到的成品重金属不合格问题,方法：5＇-脱氧-2＇,3＇-O-二乙酰-5-氟胞苷制备过程中,分别考察了用碳酸氢钠固体、2mol/L氢氧化钠溶液、碳酸钠固体中和反应液对后处理操作及产品质量的影响。结果：用碳酸钠固体中和反应液为最佳合成工艺。结论：改进后的合成工艺,简化了生产操作,解决成品重金属不合格问题。     

吉西他滨在非小细胞肺癌中的应用及其放射增敏研究

吉西他滨-2’-脱氧-2’，2’-二氟胞苷盐酸盐(β异构体)是一种新型的脱氧胞苷类似物，属嘧啶类抗代谢药物。分子量为299．66，分子式为C9H11F2N3O4。结构与阿糖胞苷相似，不同之处在于吉西他滨脱氧胞苷胞嘧啶糖环第2碳上的2个氢原子被2个氟原子取代。     

3-取代二碘苯甲酰吲哚衍生物的合成

为了寻找活性高,毒副作用小的抗心律失常药物,设计并合成了3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚和2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚类等12个化合物。初步药理试验表明,它们都有不同程度的抗心律失常活性,其中2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(N-吗啡啉乙氧基)苯甲酰]吲哚对氯仿诱发的小鼠心律失常具有明显的保护作用。     

3-取代二碘苯甲酰吲哚衍生物的合成

为了寻找活性高,毒副作用小的抗心律失常药物,设计并合成了3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚和2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(烷胺基烷氧基)苯甲酰]吲哚类等12个化合物。初步药理试验表明,它们都有不同程度的抗心律失常活性,其中2-甲基-3-[3,5-二碘-4-(N-吗啡啉乙氧基)苯甲酰]吲哚对氯仿诱发的小鼠心律失常具有明显的保护作用。     

细胞增殖类显像剂3''-脱氧-3''-18F-氟代胸腺嘧啶的合成

以5'-O-苯甲酰-2,3′-脱水-胸腺嘧啶脱氧核苷(BAThy)为前体,用自动化合成装置TRACERlabFXFN,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解制备出3′-脱氧′3′-18F-氟代胸腺嘧啶(18F-FLT)注射液.总放射合成时间小于50 min,未经校正的放化产率约12%,放化纯度大于99%,合成过程操作简便,实现了自动化完成.     

反应型卤系阻燃剂和阻燃不饱和聚酯树脂的合成及性能

以卤代双酚A及双酚S为原料,合成了五个含卤反应型阻燃剂:2,2-二[3,5-二溴-4-(2-羟乙氧基)-苯基]丙烷,2,2-二(3,5-二氟-4-(2-羟乙氧基)-苯基)丙烷,二[3,5-二溴-4-(2-羟乙氧基)苯基-]矾,2,2-二[3,5-二溴-4-羧甲氧基-苯基]丙烷,2,2-二[3,5-二氯-4-羧甲氧基-苯基]丙烷。用这些单体与顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐、丙二醇等,合成了十种阻燃不饱和聚酯树脂,测定了这些树脂的热机械性能、氧指数及热性能。得出如下结论:含溴双酚A型化合物的阻燃效果优于含氯的,但硫的引入对阻燃性并没有改善;含A22(卤代双酚二羧甲基醚)的树脂阻燃性远好于含D22(卤代双酚二羟乙基醚)的树脂,因此推广应用A22是很有价值的。     

细胞增殖类显像剂3′-脱氧-3′-18F-氟代胸腺嘧啶的合成

以5′-O-苯甲酰-2,3′-脱水-胸腺嘧啶脱氧核苷(BAThy)为前体,用自动化合成装置TRACERlabFXFN,在同一反应瓶中经亲核氟化、NaOH水解制备出3′-脱氧-3′-18F-氟代胸腺嘧啶(18F-FLT)注射液。总放射合成时间小于50min,未经校正的放化产率约12%,放化纯度大于99%,合成过程操作简便,实现了自动化完成。     

地西他滨在恶性血液病中的作用

2004年美国FDA批准胞嘧啶类似物5-氮杂胞苷(5-aza-cytidin)用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS),以后,第二种新药脱氧杂氮胞苷,又称地西他滨(5-aza-2 deoxycytidine,DCA)问世.     

N-［4-（2，4-二氨基吡啶并［3，2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法改进

目的：改进抗叶酸类药物关键中间体N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成方法。方法：6-乙酰氧基甲基-2,4, 二氧代吡啶并［3,2-d］嘧啶（1）经过水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合、氨解反应生成N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯（5）。结果：改进了N-［4-（2,4-二氨基吡啶并［3,2-d］嘧啶-6-甲氨基）-苯甲酰］-L-谷氨酸二乙酯的合成路线,该合成路线共4步反应,分别为水解反应、氯代反应、对氨基苯甲酰谷氨酸二乙酯缩合反应和氨解反应, 4步反应总收率为36.7%,化合物通过磁共振氢谱、磁共振碳谱和质谱分析法鉴定后结构正确。新路线避免了溴化反应产物的不稳定,改善了氨解反应苛刻的反应条件。结论：新合成路线改善了反应条件和中间体的稳定性,增加了化合物的衍生化范围,对抗叶酸类抗肿瘤抑制剂的合成研究具有重要意义。     

阿扎胞苷的合成工艺研究

目的 研究阿扎胞苷的合成工艺。方法 以5-氮杂胞嘧啶为原料,在硫酸铵的催化下用双三甲基二硅胺（HMDS）保护其羰基和氨基,再与四乙酰核糖缩合,在甲醇中进行醇解,吡啶重结晶得阿扎胞苷。结果 本工艺的总收率为58.8%。结论 该合成工艺反应条件温和,操作简便,阿扎胞苷产品质量分数和收率较高,适合于工业化生产。     

反相高效液相色谱法测定不同产地龙胆中的龙胆苦苷和2’-(2,3-二羟基苯甲酰)-獐牙菜苷含量

目的:运用反相高效液相色谱法同时测定不同产地龙胆中龙胆苦苷(GPS)和2’-(2,3-二羟基苯甲酰)-獐牙菜苷(DHBS)的含量。方法:色谱柱为Ultimate XB-C18(150 mm×4.6 mm,5μm);甲醇-乙腈-水为流动相,梯度洗脱,检测波长为270 nm和215 nm,柱温为25℃,流速为1.0 ml/min。结果:龙胆苦苷和2’-(2,3-二羟基苯甲酰)-獐牙菜苷的线性范围分别为0.0201 5～5.038μg(r=1)和0.00512～0.409 6μg(r=0.999 8),平均加样回收率分别为100.4%(RSD 2.72%)和102.2%(RSD 1.99%)。结论:本法准确、简便、重现性好。龙胆的种间(四基源药材)的龙胆苦苷和2’-(2,3-二羟基苯甲酰)-獐牙菜苷的含量有较大差异。     

普拉格雷中间体的合成研究

目的探索制备普拉格雷合成重要中间体2-氟-α-环丙酰苄基溴的较优工艺条件。方法以邻氟溴苄为原料,经格氏反应和环丙基腈作用生成环丙基-2-氟苄基酮,再经α位溴化得到2-氟-α-环丙酰苄基溴。结果最佳配比为镁：邻氟溴苄：环丙基腈=1．1：1：0．8（摩尔比）,洗脱液为石油醚：乙酸乙酯=20：1和15：1（体积比）,α-位溴化时用氢溴酸和过氧化氢代替液溴。结论改进后的合成方法工艺合理、可行,为工业化生产提供了实验依据。     

溴化-5-三苯鏻戊酸的合成

溴化-5-三苯鏻戊酸是合成前列腺索15-甲基PGF_(2α)的重要中间体,它由5-溴代戊酸与三苯基膦反应制得。本文着重讨论5-溴代戊酸的合成。关于5-溴代戊酸的合成,文献上有很多报导。我们采用己二酸为起始原料,经乙醇酯化后生成已二酸单乙酯;单乙酯与红色氧化汞和溴经Hunsdiecker反应生成5-溴代戊酸乙酯;此酯以氢溴酸水解得到5-溴代戊酸,总收率为43.9%,这条合成路线未见诸国内外文献报导。在Hunsdiecker反应过程中产生的溴化汞经处理后生成的红色氧化汞仍然可以回收使用。     

吉西他滨在非小细胞肺癌中的应用及其放射增敏研究

吉西他滨-2’-脱氧-2’,2’-二氟胞苷盐酸盐(β异构体)是一种新型的脱氧胞苷类似物,属嘧啶类抗代谢药物。分子量为299.66,分子式为C_9H_(11)F_2N_3O_4。结构与阿糖胞苷相似,不同之处在于吉西他滨脱氧胞苷胞嘧啶糖环第2碳上的2个氢原子被2个氟原子取代。作为细胞周期特异性药物,吉西他滨主要作用于DNA合成期(S期),在一定的条件下,也可以阻止G1期向S期的进展,对G2和M期无作用。吉西他滨在细胞内经过核苷激酶的作用转化成为具有活性的二磷酸(dFdCDP)及三磷酸     

4-羟基-3-甲氧基苯甲醛木糖苷的合成

目的:香草醛(Vanlillin)作为一种重要的天然产物,具有镇静、抗惊厥、抗癫痫、治疗神经性头痛,抗菌等生物活性.通过分析了解香草醛的化学结构,改善香草醛中苯酚基易被氧化,易受空气影响的缺陷.方法:以天然D-木糖为原料经过乙酰化和溴代反应生成2,3,4-三- O -乙酰-a-D-溴代吡喃木糖.再与香草醛反应生成4-甲酰基-2-甲氧基-苯基-2,3,4-三-O-乙酰-β-D-吡喃木糖苷,通过熔点及薄层鉴定确定该化合物的结构.结论:此化合物提高了香草醛的稳定性和生物活性,且合成利于筛选更高抗菌活性的药物.     

长白白眉蝮蛇类凝血酶的研究Ⅱ：理化,酶学性质的鉴定

长白白眉蝮蛇类凝血酶分子量为39 000,是一种糖蛋白。氨基酸组成分析表明,此酶共含303个氨基酸残基,其中酸性氨基酸含量较高,等电点为4.25。该酶对BAEE(苯甲酰-L-精氨酸乙酯)水解活力的最适pH值为8左右,Km为3.53×10~(-4)mol/L,其活性可被DFP(二异丙基氟磷酸)及PMSF(苯甲基磺酰氟)所抑制。催化降解纤维蛋白原过程中,只释放纤肽A,不释放纤肽B,形成的纤维蛋白可被5 mol/L尿素液溶解。     

不同产地半夏7种核苷类成分含量测定

目的 建立不同产地半夏中尿嘧啶、胞苷、尿苷、肌苷、鸟苷、胸苷、腺苷等7种核苷类成分的含量测定方法。方法 采用超声法提取半夏药材水提液,然后应用高效液相色谱(HPLC)法测定不同产地半夏中尿嘧啶、胞苷、尿苷、肌苷、鸟苷、胸苷、腺苷等7种核苷类成分的含量;色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C₁₈(4.6 mm×250.0 mm,5μm),流动相为水(A)-甲醇(B),梯度洗脱,检测波长262 nm,流速1.0 mL/min,柱温25℃,进样量50μL。结果 7种核苷类成分在各自线性范围内线性关系良好,平均加样回收率为96.31%～102.09%,RSD为0.83%～1.97%。不同产地半夏中核苷类成分总量差异较大,含量由高到低为：临沂>枣庄>四川>市售>亳州>济南;同一产地半夏中不同核苷类成分的相对含量也存在较大差异,尿苷和鸟苷含量相对较高,胸苷含量较低。结论 该法操作简便,测定结果准确、可靠,可用于半夏中核苷类成分的含量测定。     

β-L-2',3'-双脱氧-5-氟胞苷在体外对乙型肝炎病毒复制的抑制作用

研究β-L－2'，3'-双脱氧-5-氟胞苷的抗乙型肝炎病毒作用。方法：从2．2．15细胞培养液中提取乙肝病毒DNA，用DNA印迹法分析药物对乙肝病毒DNA复制的影响。观察药物对人T-成淋巴样细胞的生长抑制作用，用狭线印迹法检测人T-成淋巴样细胞的线粒体DNA。结果：β-L-2'，3'-双脱氧-5-氟胞苷对乙肝病毒DNA合成的半数抑制浓度为0．05μmol／L，但其抗乙肝病毒作用是可逆的。对人T-成淋巴样细胞的半数生长抑制浓度为67μmol／L。选择指数远高于2'，3'-双脱氧胞苷。在浓度高到足以抑制乙肝病毒复制达90％以上时，对细胞线粒体DNA合成并无影响。结论：β-L-2'，3'-双脱氧-5-氟胞苷在体外有较强的选择性抗乙肝病毒作用。     

奥替溴铵在不同介质中的稳定性及降解产物

为了研究奥替溴铵在不同介质中的稳定性,鉴定其降解产物的结构以阐述其降解特征,建立奥替溴铵的质量标准及体内样本测定与处理的的方法,为奥替溴铵的原料及制剂含量测定奠定理论基础。试验中采用HPLC法考察奥替溴铵在醇、水、乙腈及血浆中的稳定性,并用LC-MS/MS、¹H NMR及^13C NMR法对其降解产物进行结构鉴定。结果表明,室温条件下奥替溴铵易醇解、水解和酶解,在甲醇中醇解为4-(2-辛氧基苯甲酰胺基)苯甲酸甲酯和N-甲基-N,N-二乙基-N-(2-羟乙基)溴化铵;在水和血浆中水解或酶解为4-(2-辛氧基苯甲酰胺基)苯甲酸和N-甲基-N,N-二乙基-N-(2-羟乙基)溴化铵;在乙腈中未发现降解。室温条件下奥替溴铵在甲醇、乙醇、水和血浆中不稳定,在乙腈中稳定。在奥替溴铵检测方法的研究过程中,应避免使用醇和水作为溶剂,推荐采用乙腈作为其溶剂。采取在新鲜分离的血浆中迅速加入氟化钾(血浆酯酶抑制剂)后立即用乙腈沉淀蛋白的方法可以确保奥替溴铵在血浆样品中不被酶解。     

江西蝮蛇蛇毒类凝血酶分离纯化及理化、酶学性质的鉴定

本文采用DEAE—纤维素DE—52离子交换层析及SephadexG—150凝胶过滤法,从江西蝮蛇蛇毒中分离、纯化类凝血酶。该酶为糖蛋白,分子量39,200,pI为4.96,酸性氨基酸含量较高。类凝血酶水解苯甲酰-L-精氨酸乙酯(BAEE)的最适pH为8.0,km为3.57×10~(-4)M,其活性可被二异丙基氟磷酸(DFP)和苯甲基磺酰氟(PMSF)抑制。N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)可迅速抑制该酶的酯酶活性。该酶能直接作用于纤维蛋白原使之转变为纤维蛋白引起凝聚,但其凝固速度较牛凝血酶慢。