5-取代苯基,1-氢及1-正丙基吡唑烷酮-3化合物抗惊作用QASR的研究

研究了5-取代苯基吡唑烷酮-3衍生物中苯基取代基的变化对抗惊活性的影响。按照Topliss改进法设计并合成了。1-氢及1-正丙基取代的化合物各六个,找到了活性较强的化合物,为5-(对氟苯基)-1-丙基吡唑烷酮-3,其ED₅₀为14.7mg/kg。经QSAR研究,发现疏水参数∑π对活性影响较大,苯上取代基的立体参数B₄和电性参数Ⅰ×10²可以改进相关系数r。方程说明5-位苯上引入体积小的吸电子基团可使抗惊活性提高。     

4-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊构效关系的研究

本文研究了4-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮类化合物的结构与抗惊活性关系。共合成了6个3-吡唑烷酮类衍生物。其中,3-吡唑烷酮类化合物的4位引入取代基后,均使抗惊活性降低。这可能是因为3-吡唑烷酮类化合物结构中,羰基是生物活性中心,羰基的4位引入取代基会阻碍与受体的结合,使活性降低。     

5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用的构效关系

1-正癸基-3-吡唑烷酮是一种新的抗惊活性物质。杜明慧、雷小平等相继合成了一系列3-吡唑烷酮类化合物,结果,1-正丙基-5-对氟苯基-3-吡唑烷酮的抗惊作用最强(EP_(50)=14.7 mg/kg)。为了继续研究1位和5位取代基对抗惊活性的影响,我们将前人合成的35个化合物(表1中化合物1～35)进行了Hansch分析得到以下方程:     

5-取代-1-正丁基-3-吡唑烷酮类化合物的合成及抗惊作用的构效关系

According to the quantitative structure-activity relationship studies of 3-pyrazolidinones with different substituent on positions 1 and 5 reported previously, the anticonvulsant activity is parabolically related with the total fragment constent (Fr hydrophobic parameter) of the 1 and 5 substituents of 3-pyrazolidion. The optimum Fr was about 5.6. Therefore, eleven new 5-substituted-3-pyrazolidinones have been synthesized. Pharmacological test showed that they are all potent anticonvulsant agents. Among them 1-n-butyl-5-(p-chlorophenyl)-3-pyrazolidinone was shown to be the most potent so far synthesized.     

1-取代吡唑烷酮类抗惊构效关系的研究

1-正癸基吡唑烷-3-酮(Ⅱ结构式见表1)是欧洲专利报道的一种新型减肥剂。White等报道该化合物可通过血脑屏障,并对γ-氨基丁酸氨基转移酶(GABA-T)有强烈的抑制活性,但对谷氨酸脱羧酶的抑制作用较弱,因此可引起脑内γ-氨基丁酸(GABA)水平的升高,故我们相信应有抗惊活性。经我们合成后,发现Ⅱ确有良好的抗癲痫活性,抗小鼠最大电     

3—吡唑烷酮类的结构与抗惊活性关系的研究

对以前合成的1－取代和1，5－二取代－3吡唑烷酮类化合物应用Hansch方法研究结构与抗惊活性的定量构效关系。相关分析表明：1，5－二取代－3－吡唑烷酮类化合物的1－取代基为n－丙基而不是苄基，1－位和5－位取代基的疏水性常数和（∑π）等于4.5时（最适宜）具有最强的抗惊活性。在此相关分析的基础上，合成了11个5－取代和1－正丁基－5－取代－3－吡唑烷酮类化合物。药理测定结果表明Hansch分析的预测结果是相当正确的。将此11个化合物包括在一起的Hansch分析结果与最初得到的结果几科一样。     

4-取代氨基-6-苯基嘧啶化合物的合成及抗惊活性

设计合成了１４个４－取代氨基－６－苯嘧啶类化合物,小鼠ＭＥＳ抗惊实验结果表明：所合成的化合物及中间体都有不同程度的抗惊活性。其中（Ⅱ９）和（Ⅱ１３）抗惊活性最强,甚至超过对照品苯妥英钠,初步推测,４位氨基氮原子上取代基的空间结构对抗惊活性有重要影响。     

5-取代苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗癫痫作用研究

目的寻找具有抗癫痫作用的化合物.方法以取代苯甲醛为起始原料经缩合、酯化、环合及酰化得目标化合物,对所得化合物采用最大电惊厥法测定其抗癫痫活性.结果合成了7个未见文献报道的5-取代苯基-3-吡唑烷酮衍生物.结论初步药理实验表明,化合物4c、4e显示出较强的抗癫痫活性.     

5-取代苯基-3-吡唑烷酮衍生物的合成及抗癫痫作用研究

目的　寻找具有抗癫痫作用的化合物。方法　以取代苯甲醛为起始原料经缩合、酯化、环合及酰化得目标化合物,对所得化合物采用最大电惊厥法测定其抗癫痫活性。结果　合成了7个未见文献报道的5 取代苯基3 吡唑烷酮衍生物。结论　初步药理实验表明,化合物4c、4e显示出较强的抗癫痫活性。     

1-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮化合物的合成及抗惊厥活性的研究

用Fibonaeci寻找法及Topliss方法设计并合成了14个1-取代-5-苯基-3-吡唑烷酮化合物。药理实聆表明,11个化合物具有抗惊厥活性,其中以1-正丙基-5苯基-3-吡唑烷酮最佳。抗最大电休克(MES)ED_(50)=27mg/kg。以取代基的f值、I×10~3及Vander Waals体积与log 1/c进行QSAR研究发现,抗惊厥活性与取代基的诱导效应及体积均呈抛物线关系,在合适的体积范围内,给电效应有利于抗惊厥活性的提高。     

桂皮酰胺类化合物抗惊作用定量构效关系的研究

研究了38个杜皮酰胺类化合物的抗惊作用(MES)的定量构效关系。相关分析结果表明这类化合物的抗惊活性与脂水分配系数(logP正辛醇/水)呈抛物线的关系。苯环上取代基的Hammett σ常数和立体参数(MR)可以明显改进相关关系。说明吸电子同时体积小的取代基可以提高这类化合物的抗惊活性。使用上系列化合物中20个桂皮酰哌啶化合物研究定量构效关系,得到相似的结果。     

吡唑烷酮类化合物的抗惊厥作用

对3类14种吡唑烷酮类化合物的抗惊厥作用进行了比较研究,它们对最大电休克惊厥均有对抗作用,作用出现快,但维持时间较短,其中II-f作用最强,对听源性发作和家兔海马注射硫酸锌形成的慢性癫痫模型也有效。此外,III-类尚能对抗戊四唑引起的阵挛性惊厥。     

喹诺酮类抗菌剂构效关系研究:母核变化对活性的影响

利用量子化学半经验分子轨道AM1方法对喹啉、萘啶、吡啶[2,3-C]哒嗪环系的系列化合物进行了定量构效关系研究,建立了很好的QSAR方程。结果表明:喹诺酮3位羧基与母核的共平面性对生物活性有重要的影响;4位酮基上氧的净电荷与生物活性有一致性关系。设计了1个生物活性很高的、新母核的异噻唑骈吡啶酮类化合物。     

6-取代苯基哒嗪的3位γ-氨基丁酸衍生物的合成及抗惊活性

GABA的合成类似物是开发新型抗惊剂和抗癫痫药物的新领域。由芳香醛与吗啉、氰化钾反应形成的α-芳基-α-(4-吗啉)乙腈,可对α,β-不饱和腈或酯进行1,4-加成,生成1,4-酮酸型化合物。此物与肼缩合,再经芳构化即得6-芳基-3(2H)哒嗪酮。后者再经氯化后。与GABA缩合,制备3-(N-GABA)-6-芳基哒嗪类及其分子内脱水产物3-(N-丁内酰胺)-6-芳基哒嗪类化合物。本文应用此法合成了17个上述苯代哒嗪的GABA衍生物,并初步测验了它们的抗惊(MES)活性。活性最强的是3-(N-GABA)-6-(2′,4′-二氯苯基)哒嗪(ED_(50)=21.05mg/kg)。