胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD的β淀粉样多肽假说 无论早发型还是迟发型AD，它们的一个共同特征是β淀粉样多肽（Beta-amyloid，邯）在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑，是AD特征性的病理改变之一。APP加工代谢的主要途径有二：①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径（constitutive secretory），即由α分泌酶（α-secretase）水解AβLys16-Leu17产生一个100kD的可溶性APPN端和一个9kD的膜结合的APP C端；     

MicroRNA在阿尔茨海默病发病机制中的作用

microRNA通过转录后水平调控细胞的蛋白质表达,在神经系统的发育、分化及功能行使中发挥着重要作用。阿尔茨海默病是一种以进行性认知功能障碍为特征的神经退行性疾病,患者脑内microRNA的表达发生改变,异常表达的microRNA可从多种途径影响疾病的发生与发展,对microRNA在阿尔茨海默病中作用的研究不仅有利于疾病发病机制的诠释也有利于microRNA调控机制的探讨。     

黄体生成素在阿尔茨海默病发病机制中的作用

黄体生成素（LH）位于下丘脑-垂体-性腺（HPG）轴的中游,其主要功能是刺激性腺分泌性激素。LH的分泌水平会随着机体的老化而逐步升高,而阿尔茨海默病（AD）患者体内的LH水平会异常升高。异常升高的LH在AD发病过程中处于相对关键的地位,并能加重认知功能的增龄性下降。为了更为全面深入的理解LH与AD的关系,本文主要对LH与AD的流行病学研究、认知损伤、病理特征以及LH受体之间的相关研究进行综述。     

环状RNA在阿尔茨海默病发病机制中的作用

环状RNA(circRNA)是普遍存在于真核细胞转录组中的共价闭环非编码RNA,其通过充当微RNA海绵、调节蛋白质转录水平、与RNA结合蛋白质作用等参与机体的多种病理、生理过程。CircRNA富集于衰老机体的皮层、海马体、大脑白质及光感受器神经元中,可作为神经衰老的生物标志物。CircRNA在阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)患者外周血及神经突触中的表达水平增高,参与AD的发生与转归。不同的circRNA[如HDAC9、HOMER1、Cwc27、Tulp4、PTK2]可通过增加β-淀粉样蛋白沉积、促进tau蛋白过度磷酸化、加重神经炎症及引发线粒体功能障碍等导致患者出现AD病理改变,从而诱发认知功能下降。     

神经炎症在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(AD)是目前最为常见的一种神经退行性疾病,其病因及发病机制至今还不是很清楚.近几年,越来越多的研究发现,神经炎症在AD的发生发展过程中发挥着重要作用.其中,小胶质细胞的激活及其产生的炎症因子是AD神经炎症的主要表现.此外,在AD疾病过程中,外周侵入脑内的淋巴细胞及炎症因子也参与了AD的神经炎症.因此,研发副作用小的非甾体类抗炎药有望成为防治AD的新靶点.     

铁离子失衡在阿尔茨海默病发病机制中的作用研究进展

铁离子负荷与阿尔茨海默病（AD）的发生和发展密切相关。虽然Aβ沉积形成的老年斑（SPs）和tau蛋白过度磷酸化形成的神经原纤维缠结（NFTs）是AD发病的两个主要病理特征,但临床对SPs和NFTs的诱导因素仍有不同的看法,至今尚未明确。本文重点探讨了铁离子稳态失衡与AD发病机制的关系,对其最新研究进展进行了归纳和总结。包括以下几个方面：首先,随着年龄的增长,大脑不同区域的铁沉积可能会损害正常的认知功能和行为。其次,铁离子失衡和氧化应激通过激活β-或γ-分泌酶和抑制α-分泌酶共同或独立地促进Aβ的过度产生,还通过激活糖原合成酶激酶3β（GSK-3β）、细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶5（CDK5）等蛋白激酶和抑制蛋白磷酸酶2A（PP2A）引起tau蛋白的过度磷酸化。由铁离子不平衡引起的改变会反过来加剧铁离子的分布和沉积。铁离子失衡和Aβ/tau蛋白异常之间的恶性循环最终可能促进AD发展。再次,铁离子超负荷还可直接或间接破坏细胞器,引起内质网应激、线粒体和自噬功能障碍,可引起或加重Aβ和tau蛋白的聚集/积累,损害突触功能。同时,铁代谢异常通过Fenton反应产生羟基自由基,引发氧化应激反应,破坏细胞脂质、蛋白质和DNA的结构和功能,最终导致细胞死亡。最后,鉴于传统铁螯合剂长期应用的局限性和不良反应,α-硫辛酸（LA）和乳铁蛋白（LF）作为自合成的靶向小分子,在阻断Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化和神经元损伤方面显示出非常好的生物活性,有望推向临床。因此铁靶向治疗策略有望成为AD治疗的新方向。     

胆碱能尼古丁受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用

目的：阿尔茨海默氏病（Alzheimer’s disease,AD）的病因和发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明清楚,极大限制了AD 的有效临床防治。胆碱能神经系统与AD 的发病密切相关,胆碱酯酶抑制剂仍然是目前治疗AD 的首选药物之一,尽管这不是AD 的机制性治疗药物。记忆力衰退及认知功能障碍是AD 的主要临床表现特征,而胆碱能神经型尼古丁受体与大脑学习记忆、认识能力等脑功能有关,还调节多种其他受体的功能、有明显的对抗神经毒性作用。因此,研究该受体与AD 的关系是本课题组长期的AD 研究方向。方法：本课题研究中,选用AD 患者尸体解剖后脑组织、AD 患者血液标本、类AD 转基因或β- 淀粉样蛋白(β-amytoid protein,Aβ) 脑室注射实验动物以及细胞模型等进行了研究,采用 RNA 干扰技术、同位素标记受体- 配体结合实验、相关蛋白及mRNA 的表达测定、细胞膜结构脂质测定、氧化应激指标测定、相关酶活性及细胞因子测定、神经病理学检查等研究方法,从基因水平、受体功能、相关影响等方面研究了神经型尼古丁受体在AD 发病机制中的作用。结果：AD 患者脑组织、类AD 实验动物脑组织及经Aβ 处理的神经型中神经型尼古丁受体表达水平降低及受体结合能力降低,尼古丁受体降低水平与类AD 实验动物学习记忆能力低下密切相关。增强神经型尼古丁受体表达水平可对抗Aβ 的神经毒性作用、降低神经细胞氧化应激及凋亡水平、提升实验动物的学习记忆能力、与细胞膜脂质结构改变及相关信号转导通路异常有密切的相互影响关系。围绕胆碱能受体改变机制对类AD 实验动物和细胞模型采用相应的药物（如中药复方、中药提取物或胆固醇合成抑制剂史他汀类等）处理,所引起的神经细胞尼古丁受体上调作用对AD 发病中的Aβ 前体蛋白代谢途径有明显的影响,可减少Aβ 的产生及减弱其毒性作用,改善类AD 实验动物的学习记忆能力。结论：神经型尼古丁受体表达降低参与了AD 的发病机制,提升尼古丁受体表达水平在改善类AD 动物学习记忆能力方面有明显的干预治疗作用,对Aβ 造成的神经细胞毒性有显著的缓解作用。     

磷脂酶A_2在阿尔茨海默病发病机制中的作用

磷脂酶A2(PLA2)是一类催化甘油磷脂sn-2酯键水解生成多不饱和脂肪酸和溶血磷脂的超家族酶系。在正常细胞内,PLA2的代谢产物水平很低,作为信号分子来调节许多细胞功能,而当这些代谢产物大量积聚时,会产生神经毒性。近年来大量研究表明,PLA2可以通过以下几个环节参与阿尔茨海默病(AD)的发病机制:Aβ沉积、突触丢失、氧化应激、炎性反应和细胞凋亡,但是AD的确切发病机制目前尚不清楚,现就PLA2在AD发病中的作用予以综述。     

基质金属蛋白酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种不可逆的渐进性发展的神经退行性疾病,其发病机制复杂,病理变化主要涉及β淀粉样蛋白沉积,Tau蛋白过度磷酸化,神经炎症和突触异常等.在阿尔茨海默病发病过程中,基质金属蛋白酶家族(matrix metalloproteinases,MMPs)可通过影响β淀粉...     

血脑屏障在阿尔茨海默病发病中的作用

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease ,AD）是以进行性全面认知功能损害为特征的老年变性疾病。细胞外老年斑及神经元纤维缠结是其病理学特征［1］。该病随着年龄增长,发病率逐年增加。65岁人群发病率为1％～2％,而85岁则增加为35％。2006年全球有2．66亿AD患者,预测到2050年会增加4倍［2］。该病现代医学尚无针对病因的治疗方法。临床应用的改善症状药物第一种是胆碱酯酶抑制剂（AchEI）,另一种是兴奋性氨基酸受体（NMDA ）拮抗剂,仅能短期改善症状,对AD发病和疾病病程无改善作用。而针对Aβ和T au蛋白的抗体及减少其生成的药物,临床研究均证明无效［3］。因此,寻找AD治疗新的切入点,是目前AD研究工作者一直在努力的方向。血脑屏障保护可能是AD防治一个有希望的方法。     

tau蛋白过度磷酸化在阿尔茨海默病发病机制中的作用

阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常见的老年痴呆病,神经纤维缠结(neurofibrillary tangles, NFT)是AD患者脑内主要的病理特征之一,而NFT的主要成分是过度磷酸化tau蛋白.tau蛋白过度磷酸化被认为是AD发病的重要因素,能产生细胞毒性并介导神经元凋亡,但其如何影响NFT形成并引起毒性的具体机制尚不清楚.文中综述了tau蛋白过度磷酸化的分子机制,及其在AD中的影响和针对tau蛋白进一步研究的突出问题.     

氧化应激和神经递质受体在阿尔茨海默病发病机制中的作用

1 前言 阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是一种主要在老年期发生的以进行性痴呆为主要特征的神经元退行性变疾病,其主要临床表现为进行性认知功能障碍、记忆力衰退、失语、性格和行为改变等[1].     

CIP2A 在阿尔茨海默病发病中的作用和机制研究

目的：阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的老年痴呆症,其特征性病变是过度磷酸化的tau 蛋白聚集形成的神经元纤维缠结（neurofi brillary tangles,NFT）和β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积形成的老年斑（senile plaques,SP）。蛋白磷酸脂酶2A（protein phosphatase 2A,PP2A）在AD 脑中活性抑制并参与调节tau 蛋白和Aβ前体APP 磷酸化,从而促进tau 病变和淀粉样病变,但PP2A 抑制的上游机制未阐明。癌性抑制因子(cancerous inhibitor of protein phosphatase 2A,CIP2A) 是一种新发现的内源性PP2A 抑制子,其在脑中的功能和在AD 发病中的作用到目前为止无相关报道。本研究旨在阐明CIP2A 是否通过调节PP2A 参与AD 样病变及其机制,为AD 的防治提供新的分子靶点。方法：在人脑样本,用免疫印迹检测AD 病人和对照组CIP2A 的表达;在细胞水平,在HEK-tau,N2a-APP 和原代神经元过表达CIP2A,检测tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤;在整体水平,采用腺病毒注射感染C57 小鼠,检测认知功能、tau 病变、淀粉样病变和突触退变损伤情况。结果：CIP2A 在AD 脑内表达水平增高并与PP2A 活性负相关;在HEK-tau 细胞和原代神经元中过表达CIP2A 导致PP2A 活性下降,tau 蛋白过度磷酸化并在树突和树突棘中聚集,树突棘数目减少,突触功能障碍;在N2a-APP 细胞中过表达CIP2A 导致APP 磷酸化,Aβ产生和释放增加;整体动物海马注射AAV 过表达CIP2A 导致动物出现AD 样空间学习记忆能力障碍,脑中出现tau 病变,Aβ产生增加,神经元退变。结论：CIP2A 通过抑制PP2A 活性参与调节tau 蛋白和APP 磷酸化,从而促进AD 样tau 病变、淀粉样病变和神经退变。因此,抑制CIP2A 可能底物特异性活化PP2A 从而逆转AD 样病变。     

肠道菌群在阿尔茨海默病发病中的作用

随着人口老龄化程度的加重,阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的发病率不断上升,然而目前该病的对因治理仍未取得突破。近年来,肠道菌群在AD 发病进程中发挥的作用日益受到关注,肠道菌群的种类和比例随着年龄增加会发生变化,其代谢产物数量改变对认知行为有一定影响,肠道菌群还与脑肠轴双向交流、相互作用。目前,已经证实肠道细菌参与到包括Aβ蛋白沉积、tau 蛋白过度磷酸化、神经炎症、氧化应激损伤、血脑屏障通透性增加、神经递质失平衡、胰岛素抵抗在内的AD 发病机制中。未来,针对致病相关种类的肠道细菌进行特异性调节将是重要的研究方向。     

外泌体在阿尔茨海默病发病机制和诊疗中的作用

外泌体是一种可由任何类型的细胞释放的纳米级膜性囊泡,内含蛋白质、脂质和核酸,其由多囊泡与细胞膜融合后被释放到细胞外。在神经退行性疾病、自身免疫性疾病、血管性疾病、中枢神经系统损伤的修复、免疫调节中,外泌体均发挥重要作用,近年来其逐渐成为研究热点。阿尔茨海默病(AD)是一种中枢神经系统变性疾病,外泌体在AD的病理进展中具有双重作用,其内容物(微RNAs)为AD的诊断和评估提供了新型的生物学指标。同时,外泌体还可通过转运蛋白和核酸介导细胞间通信,并以其独特的生物特性成为药物传递的载体,从而在AD中发挥治疗作用。未来,应进一步研究外泌体在AD中的作用机制和作为诊断标志物及药物载体的个体化、精准化应用。     

炎症反应在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD）是一种进行性退化性神经系统变性疾病,是导致老年人痴呆的主要病因之一。主要病理特征是形成β-淀粉样蛋白(β-amyloid, Aβ)斑(又称老年斑）、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs）、神经元丢失。该病发病机制十分复杂,目前尚无有效治疗措施。有研究认为免疫炎症机制参与了AD病理的发生发展过程。AD患者脑内对β淀粉样肽的代谢功能异常,引起Aβ异常沉积形成免疫原,激活脑内特定部位的胶质细胞释放炎症介质并介导炎症反应损伤神经元。本文就近年来炎症反应参与AD的发病机制作一综述,为开发更有效的药物作用靶点,针对不同发病机制制定疗效更好的联合用药方案,以及为预防AD的发生发展提供思路。     

炎症反应在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是最为常见的老年神经记忆功能退行性疾病之一,主要的病理临床特征为Aβ蓄积形成的老年斑(SP)和高度磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结(NFTs)。此外,胶质细胞过度激活释放的各种炎症因子和神经毒素,引发的一系列炎症反应也被认为参与了SP和NFTs的形成,是AD的另一主要病理学特征。本文就炎症反应在AD发病机制中的作用及最新研究进展展开综述。     

脂质代谢在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是由多种病因引起的神经系统进行性退行性疾病,临床主要表现为记忆和认知功能损害、行为异常和人格改变等.主要病理学特征为老年斑(SP)、神经纤维缠结(NFT)和神经元缺失.     

Aβ降解酶在阿尔茨海默病发病机制及治疗中的作用

β淀粉样蛋白(Aβ)在海马的沉积是阿尔茨海默病(AD)特征性病理改变之一,减少Aβ的产生是AD重要的治疗策略之一.以往认为Aβ是通过血管途径从体内消除的,现在则认为Aβ可以在一类蛋白酶(Aβ降解酶)的作用下水解为小分子物质而从体内消除.Aβ降解酶主要包括中性内肽酶、胰岛素降解酶、纤维蛋白溶酶、内皮素转换酶和血管紧张素转换酶.文章就Aβ降解酶的生物学特性及其在AD发病机制和治疗中的可能作用作一综述.