聚乙二醇化脂质体多柔比星不良反应管理中国专家共识(2020版)

聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)作为一种新型蒽环类药物, 广泛用于软组织肉瘤、卵巢癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤等多种恶性肿瘤的治疗。与传统蒽环类药物相比, PLD可显著降低心脏毒性、脱发等不良事件的发生率, 但临床应用中也同时存在手足综合征、口腔黏膜炎、输注反应等不良反应。本共识主要介绍了PLD相关不良反应的发生机制, 针对其预防与处理等提出建议, 以规范和加强PLD相关不良反应的管理, 提升恶性肿瘤的临床治疗效果和患者的生活质量。     

聚乙二醇化脂质体多柔比星联合异环磷酰胺治疗晚期转移性软组织肉瘤

背景与目的：软组织肉瘤一旦出现远处转移,预后极差,中位生存时间不到1年。多柔比星联合异环磷酰胺(ifosfamide,IFO)(AI方案)是晚期软组织肉瘤常用的一线联合治疗方案。聚乙二醇脂质体多柔比星(pegylated liposomal doxorubicin,PLD)活性成分为盐酸多柔比星,药物包裹在脂质体中,可减少多柔比星的临床毒性反应。该研究探讨PLD联合IFO治疗晚期转移性软组织肉瘤的临床疗效和安全性。方法：选取晚期转移性软组织肉瘤患者25例,使用PLD联合IFO方案,PLD剂量30 mg/m²,静脉滴注,第1天;IFO剂量1.8 g/m²,静脉滴注,第1~5天;美司钠360 mg/m²,用IFO时0、4和8 h,21 d为1个周期。结果：所有患者化疗1~8个周期,中位周期数4。25例患者中部分缓解9例(36%),疾病稳定12例(48%),疾病进展4例(16%),疾病控制率(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)为84%(21/25)。中位无进展生存时间为7.3个月(95%CI：4.6~10.0个月)。由于失访病例较多,中位总生存时间未随访到。化疗后3/4级不良反应包括白细胞下降(20%)、粒细胞下降(28%)、贫血(4%)和呕吐(4%)。只有1例患者治疗过程中予以减量。结论：临床应用PLD联合IFO方案治疗晚期转移性软组织肉瘤疗效确切,且毒性反应较轻,值得进一步深入研究。     

多柔比星脂质体在乳腺癌治疗中的安全性分析

目的探讨多柔比星脂质体治疗乳腺癌的安全性。 方法回顾性分析解放军第九六〇医院甲状腺乳腺外科2018年10月至2021年9月使用含多柔比星脂质体药物方案的乳腺癌患者的临床资料,分析患者选择使用多柔比星脂质体的原因,评价心脏毒性以及其他不良反应。 结果共收集215例病例资料。患者选择使用多柔比星脂质体具有主、客观原因。客观原因包括：既往心脏疾病病史(5例,2.3%)、高龄(≥65岁)(11例,5.1%)、心血管病史或心脏疾病遗传因素(15例,7.0%)及合并左乳放射治疗(75例,34.9%)。主观原因包括：对脱发、骨髓抑制、消化道等不良反应特别关注(57例,26.5%),以及年轻患者重视日后生活质量、关注药物的远期心脏毒性(52例,24.2%)。共5例(2.3%,5/215)患者发生心功能损害。其他不良反应为白细胞减少(34.9%,75/215)、脱发59例(27.4%,59/215)、恶心及呕吐41例(19.1%,41/215)、手足麻木15例(7.0%,15/215)、血小板减少41例(19.1%,41/215)。特有的不良反应中手足综合征共11例(5.1%,11/215),并且,在使用本药物的前30例患者中有15例第1次化疗期间发生急性输液反应,其中1例第2次化疗时仍然发生,临床表现为潮红、呼吸困难,给予停药、扩充血容量后缓解,之后降低输液速度完成了治疗。 结论多柔比星脂质体在临床上应用有降低心脏毒性的客观原因和患者意愿选择的主观原因。其在临床上应用是安全的,但应注意不良反应发生,特别应注意其特有的手足综合征和输液反应。     

聚乙二醇化脂质体多柔比星治疗骨肉瘤的有效性和安全性

目的评价聚乙二醇化脂质体多柔比星(PLD)在骨肉瘤化疗中的有效性和安全性。方法采用单中心回顾性研究方法。选取2015—2016年在北京积水潭医院接受治疗的经典型骨肉瘤患者276例, 其中使用大剂量甲氨蝶呤、异环磷酰胺、顺铂和多柔比星(ADM)联合化疗的213例患者为ADM组, 其他63例患者的化疗方案中除PLD替代ADM外, 化疗药物、剂量强度和化疗周期均相同, 为PLD组。新辅助化疗后进行临床和影像学评价, 并行手术治疗。采用Huvos评级系统评估肿瘤坏死率, 以坏死率90%为标准评估新辅助化疗疗效。术后定期随访患者的肿瘤复发、转移和生存情况。评价患者化疗后的血液学、肝肾毒性、胃肠道反应、心脏毒性等不良反应。结果 PLD组和ADM组的患者年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤分期和外科边界等差异无统计学意义(均P>0.05)。术前新辅助化疗后PLD组和ADM组的临床症状和影像学评价结果差异无统计学意义(均P>0.05)。134例行肿瘤坏死率检测。PLD组27例中, 肿瘤坏死率>90% 11例;ADM组107例中, 肿瘤坏死率>90% 45例, 两组差异无统计学意义(P=0...     

聚乙二醇脂质体多柔比星二线治疗晚期铂类敏感型复发性卵巢癌的临床疗效观察

目的观察聚乙二醇脂质体多柔比星治疗晚期铂类敏感型复发性卵巢癌的临床疗效。方法将100例晚期铂类敏感型复发性卵巢癌患者分为观察组50例(采用聚乙二醇脂质体多柔比星+卡铂治疗)和对照组50例(采用吉西他滨+卡铂治疗)。比较两组患者的治疗效果和不良反应发生情况。结果两组患者的治疗有效率(RR)和疾病控制率(DCR)比较,差异均无统计学意义(P﹥0.05)。观察组患者中性粒细胞减少、血小板减少和恶心呕吐的发生率均低于对照组患者,手足综合征的发生率高于对照组患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05)。结论聚乙二醇脂质体多柔比星可用于二线治疗晚期铂敏感型复发性卵巢癌,具有不良反应轻、患者依从性好的优点,值得临床推广应用。     

含聚乙二醇脂质体多柔比星的R-CHOP方案治疗老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及安全性

目的:探讨应用含聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）的R-CHOP方案治疗老年初治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的疗效及安全性。方法:收集我院2011年1月至2014年5月收治的64例老年DLBCL患者的临床资料,34例应用含PLD的R-CHOP方案化疗,30例应用传统R-CHOP方案化疗,对比分析两组患者的治疗有效率、生存率、一般不良反应及心脏毒性。 结果:34例应用含PLD的R-CHOP方案化疗患者,CR 18例(52.9%),总有效率（OR）为82.4%。1、2、3年的总生存率(OS)分别为91.2%、79.4%及67.6%。30例应用传统R-CHOP方案化疗患者,CR 14例(46.7%),OR为73.3%。1、2、3年的OS分别为86.7%、66.7%及43.3%。两组CR率及OR率相比较,差异无统计学意义（P>0.05）。含PLD的R-CHOP方案化疗组患者3年生存率明显高于传统R-CHOP方案化疗组患者,且差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者出现的一般不良反应最常见的为胃肠道反应及中性粒细胞减少。含PLD的R-CHOP方案化疗组患者心脏毒性反应,如心肌梗死、心功能不全及新发心电图异常与传统R-CHOP方案化疗组患者相比明显降低。结论:与多柔比星相比,含PLD的R-CHOP方案能明显减轻老年DLBCL患者化疗所致的心脏毒性,安全性较好,并可改善患者的长期生存。     

含聚乙二醇脂质体多柔比星的CHOP样方案治疗初治老年晚期弥漫大B 细胞淋巴瘤的Ⅱ期临床研究*

目的:评价含聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD ）的CHOP 样方案治疗初治老年晚期弥漫大B 淋巴瘤（DLBCL）的疗效和安全性。方法:2011年11月至2014年3 月共入组30例患者,中位年龄70（63～80）岁,24例（80.0%）国际预后指数≥3 分;21例联合应用利妥昔单抗。进行前瞻性II 期临床研究,以含PLD 的CHOP 样方案治疗初治老年晚期DLBCL。PLD 剂量为30mg/m2,环磷酰胺、长春新碱和强的松采用标准CHOP 方案中的剂量。CD20阳性的患者可联合利妥昔单抗,计划完成6 个周期。结果:客观缓解率为86.7% ,其中完全缓解率为66.7% 。中位随访20.1（0.7～38.5）个月,18个月总生存率及无进展生存率分别为 82.4% 及70.1% 。主要不良反应为中性粒细胞减少。24例（80.0%）发生3～4 级中性粒细胞减少。研究中患者左室射血分数及血清肌钙蛋白T 无显著变化。4 例（13.3%）在PLD 输注后新发无症状性心电图异常。结论:含PLD 的CHOP 样方案是治疗初治老年晚期DLB-CL患者毒性可接受的备选方案,缓解率较高,心脏安全性较好。      

参麦注射液对接受表柔比星化疗的恶性肿瘤患者心肌酶水平的影响

心脏毒性是表柔比星应用过程中,发生率相对较高且较严重的一种毒副反应。为控制表柔比星的心脏毒性,从而使化疗顺利进行,本文将参麦注射液与含表柔比星方案联用,化疗后采用ELISA法检测患者血清肌酸激酶同工酶（CK—MB）、肌钙蛋白T（cTnT）水平,并以单用含表柔比星方案作为对照,以此评估参麦注射液对接受含表柔比星方案化疗的恶性肿瘤患者心脏毒性的影响。     

异环磷酰胺联合顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案治疗骨肉瘤的疗效及不良反应

目的:探讨异环磷酰胺联合顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案治疗骨肉瘤的疗效及不良反应。方法:选取骨肉瘤患者36例,接受聚乙二醇脂质体多柔比星剂量20 mg/m2,静脉滴注,第1天;异环磷酰胺剂量2.0 g/m2,静脉滴注,第1～5天;顺铂剂量80 mg/m2,静脉滴注,第8天;每21天一个周期。化疗期间行手术治疗。结果:32例患者完成8个周期化疗。25例患者存活,22例患者无瘤生存,中位无瘤生存时间为40.2个月(22.5～57.3个月)。化疗后3/4级不良反应包括白细胞下降6例(16.7%)、粒细胞下降8例(22.2%)、贫血1例(2.8%)和呕吐2例(5.6%)。25例长期生存患者的MSTS 93评分为16~30分,平均22.2分,优良率为80.0%;SF-36量表显示患者活力得分较低。结论:临床应用异环磷酰胺、顺铂、聚乙二醇脂质体多柔比星方案联合手术治疗骨肉瘤疗效确切,且不良反应较轻,值得进一步深入研究和推广。     

脂质体多柔比星治疗淋巴瘤患者的疗效及安全性分析

背景与目的:蒽环类药物在淋巴瘤化疗中有很重要的地位,但相关不良反应限制了其在临床中的应用,尤其是心脏毒性。本文旨在分析脂质体多柔比星联合治疗淋巴瘤患者的有效率及安全性。方法:回顾性分析2006年1月—2011年10月在北京大学肿瘤医院淋巴肿瘤科住院并接受脂质体多柔比星联合化疗的68例患者的临床资料。其中初治患者47例,复治患者21例。应用SPSS 17.0统计软件统计分析治疗有效率和治疗相关不良反应,评价脂质体多柔比星的疗效及安全性。结果:68例患者中弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuselarge B-cell lymphoma,DLBCL)42例。总有效率(ORR)为73.5%,其中完全缓解(CR)率57.4%,部分缓解(PR)率19.1%。初治DLBCL的ORR率为74.3%,CR率为60%,其中应用R-CCOP方案治疗患者的ORR率为81.5%,CR率为66.7%。骨髓抑制是最常见不良反应,3～4级粒细胞减少症的发生率55.9%;心电图异常发生率54.4%,3例患者出现心功能异常。仅1例伴有严重内科疾病的患者出现肺部感染并死亡。结论:使用脂质体多柔比星治疗淋巴瘤的有效率和安全性均较好。     

微创治疗脓肿期肉芽肿性乳腺炎的临床应用

正肉芽肿性乳腺炎(granulomatous mastitis,GM)是一种以乳腺小叶为中心的肉芽肿性炎症~([1])。中华预防医学会妇女保健分会乳腺保健与乳腺疾病防治学组制定的《非哺乳期乳腺炎诊治专家共识》~([2])中,对GM未给出明确的治疗方式。GM发病机制和病理变化仍缺乏系统的研究,治疗方式始终存在争议,从而给临床工作带来极大的困扰~([3])。王颀等~([4])根据病理和疾病进程将GM分为早期(炎症期)、中期(肉芽肿期)和后期(脓肿期),进行分类个体化治疗。     

脂质体多柔比星治疗淋巴瘤临床观察

目的 研究脂质体多柔比星治疗淋巴瘤患者的临床疗效和毒副反应.方法 40例淋巴瘤患者均行脂质体多柔比星联合化疗,并观察其近期疗效和毒副反应.结果 40例淋巴瘤患者总有效率为80.0％,主要毒副反应为骨髓抑制和心脏毒性.结论 脂质体多柔比星治疗淋巴瘤安全有效.     

JNK信号通路介导ghrelin对乳腺癌MDA-MB-231细胞耐药蛋白表达的影响

目的探讨ghrelin调控c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)信号转导通路对乳腺癌细胞P-糖蛋白表达的影响。方法培养人乳腺癌MDA-MB-231细胞,分别加入生长激素释放肽(ghrelin,100 nmol/L,干预72小时)、多柔比星(0.8 mg/L,干预72小时)、ghrelin联合多柔比星(ghrelin 100 nmol/L,多柔比星0.8 mg/L,干预72小时)。采用MTT方法检测细胞增殖,Western blot法检测细胞JNK、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的表达及p-JNK水平。结果 MTT检测显示,人乳腺癌MDA-MB-231细胞在ghrelin的干预下增殖(P<0.01),存活率在多柔比星的干预下降低(P<0.01),ghrelin联合多柔比星能够抑制多柔比星对MDA-MB-231细胞的杀伤作用(P<0.01)。ghrelin组JNK表达及p-JNK水平上升(均P<0.01),且P-gp蛋白表达上升(P<0.05);多柔比星组JNK表达及p-JNK水平下降(均P<0.01);ghrelin联合多柔比星较多柔比星组JNK表达及p-JNK水平增加,且P-gp表达明显上升(均P<0.05)。结论 ghrelin激活JNK信号通路干预乳腺癌细胞P-gp表达增加从而抑制多柔比星诱导乳腺癌细胞凋亡。     

TLR4通路与激素性股骨头坏死关系的研究进展

正股骨头坏死(osteonecrosis of the femoral head,ONFH)病因多样,常导致股骨头血液供应破坏而引起软骨下骨变性、坏死,继而造成股骨头塌陷,最终发展为严重的骨性关节炎,是青壮年髋关节置换最常见的原因~([1])。其中大量使用糖皮质激素最为多见,占ONFH的45.6%~([2-3])。研究发现,ONFH与激素使用的最大剂量和累计剂量都有密切关系~([3])。目前针对激素性ONFH的发病机制有多种假     

Mazabraud综合征一例

正Mazabraud综合征是一种非常罕见的散发性疾病。临床上以骨纤维结构不良(fibrous dysplasia,FD)和肌肉黏液瘤(intramuscular myxoma,IM)见于同一患者时被称为Mazabraud综合征。1926年,Henschen对此病首次进行了描述,1957年Mazabraud进一步描述二者相关性,并被命名为Mazabraud综合征~([1])。目前为止报道不满80例~([2])。     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.     

免疫检查点抑制剂的毒性风险分析

近些年免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗领域取得了重大突破,包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等,近期并获得微卫星不稳定肿瘤的适应证。但与此同时也伴随一系列毒性的产生,主要为免疫相关不良反应,几乎累及各个系统,与传统化疗药物、靶向药物相关不良事件存在很大区别;同时尽管严重不良事件的发生率不高,但部分为致死性,且治疗干预缺乏足够的证据支持,临床认识不足。本文结合最新文献报道,从免疫检查点抑制剂的毒性风险特征、风险预测标志物、监测管理等方面进行综述。     

乳腺癌不同剂量表柔比星联合辅助化疗的疗效分析

目的：比较不同剂量表柔比星方案辅助化疗治疗乳腺癌的近期疗效及不良反应。方法：选取2005-01-01-2008-06-30大连医科大学附属第二医院采用含表柔比星方案辅助化疗的309例Ⅰ~Ⅲ期乳腺癌患者,分为表柔比星大剂量（100mg/m2）组和小剂量（75mg/m2）组,回顾性分析比较两组间1、3、5年无病生存率（disease-free survival,DFS）、总生存率（overall survival,OS）及不良反应,并采用Cox回归分析预后影响因素。Log-rank法比较两组生存差异,并分层分析筛选出从大剂量中获益的人群。结果：大剂量组与小剂量组1年DFS分别为95.05%和96.15%,3年DFS分别为84.16%和80.77%,5年DFS分别为77.23%和74.52%;1年OS分别为97.03%和98.08%,3年OS分别为93.07%和90.87%,5年OS分别为87.13%和83.17%。大剂量组疗效略高于小剂量组,但两组DFS（P=0.543）及OS（P=0.396）差异无统计学意义。Cox风险比例模型分析再次验证化疗方案中表柔比星的剂量不是影响DFS及OS的重要因素。分层分析结果显示,ER/PR阴性表达（P=0.026）及三阴性乳腺癌（P=0.044）患者大剂量组平均DFS高于小剂量组,差异有统计学意义。大剂量组的胃肠道毒性（P=0.042）及血液毒性（P=0.010）均较小剂量组大,差异有统计学意义。结论：表柔比星大、小不同剂量组之间近期疗效差异无统计学意义;仅ER和PR表达阴性及三阴性乳腺癌的患者能从大剂量表柔比星辅助化疗中获益。大剂量组化疗胃肠道毒性和血液毒性明显大于小剂量组。     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.     

抗肿瘤血管生成靶向药物的不良反应、发生机制及处理

通过抑制新生血管以达到控制肿瘤是目前抗肿瘤治疗的重要研究方向,抗肿瘤血管生成靶向药物在临床肿瘤治疗中已广泛应用,包括贝伐单抗、重组人血管内皮抑素以及多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼等,药物不良反应包括高血压、心脏毒性、血栓形成、出血、蛋白尿、胃肠道穿孔、伤口愈合不良以及索拉非尼和舒尼替尼较常见的疲乏、腹泻、手足综合征等,多数不良反应为1及或2级,患者耐受性及依从性较好.