血管紧张素ⅡAT_1受体拮抗剂研究进展

本文综述了紧张素ⅡAT1受体拮抗剂在基础研究及临床研究方面的进展,为该类药物的临床应用提供依据.     

地龙降压蛋白对自发性高血压模型大鼠血管紧张素Ⅱ及AT_1受体表达的影响研究

目的:研究地龙降压蛋白对自发性高血压(SHR)模型大鼠的降压作用及对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、AT1受体表达的影响。方法:单次静脉注射地龙降压蛋白,观察SHR模型大鼠血压的动态变化;地龙降压蛋白连续干预28d,观察对SHR模型大鼠血压变化;同时检测大鼠AngⅡ含量及AT1受体的表达。结果:单次及多次给药,地龙降压蛋白均可显著降低SHR模型大鼠血压(P<0.05);地龙降压蛋白能显著降低SHR模型大鼠血浆AngⅡ水平(P<0.05),而肾脏局部AngⅡ含量虽有所下降,但无显著性差异(P>0.05);与正常对照组比较,SHR模型大鼠肾脏局部AT1受体表达显著增加,经地龙降压蛋白干预,其表达减少。结论:地龙降压蛋白对SHR有降压作用,其降压机制可能与降低AngⅡ含量及抑制肾脏AT受体表达有关。     

ACE2小干扰RNA对平滑肌细胞AT1受体蛋白表达及其下游信号通路的影响

目的研究ACE2 siRNA干预SD大鼠平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells,VSMCs)后,探讨ACE2对血管紧张素Ⅱ1型受体(AngⅡtype 1 receptor,ATlR)蛋白表达、ERK1/2、STAT3蛋白磷酸化水平的影响。方法(1)用脂质体法将含有ACE2基因的质粒DNA及si-ACE2转染到各对应干预组VSMCs;(2)Western blot检测各组细胞ACE2、AT1R蛋白表达水平以及p-ERK1/2、p-STAT3蛋白的磷酸化水平。结果(1)对比空白对照组、GFP组、脂质体组,si-ACE2组、AngⅡ组ACE2蛋白表达明显降低,而AT1R蛋白表达和p-ERK1/2、p-STAT3蛋白磷酸化水平明显增加(P<0.05);(2)分别对比AngⅡ组和AngⅡ+ACE2组,AngⅡ+si-ACE2组和AngⅡ+ACE2+si-ACE2相应的ACE2蛋白表达均降低,而AT1R蛋白表达、p-ERK1/2、p-STAT3蛋白磷酸化水平均增加(P<0.05)。结论ACE2 siRNA和AngⅡ均能抑制ACE2蛋白的表达,且两者对ACE2起协同抑制作用;ACE2蛋白表达的减少能上调AT1受体蛋白表达,同时提高其下游信号通路ERK1/2、STAT3蛋白磷酸化水平。     

展望血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂

<正> 血管紧张素Ⅱ通过AT_1受体在血管、心脏、肾脏和肾上腺产生各种病理作用,如直接引起血管收缩、水盐潴留以及交感神经激活导致高血压,血压升高又进一步增强AT_1受体的活性而促使靶器官损伤,如心肌和血管肥厚,同时损伤内皮功能,加重血管收缩,产生动脉粥样硬化,并增加血栓形成危     

血管紧张素Ⅱ受体信号传递及表达调控

组织局部的肾素一血管紧张素系统（reninangiotensinsystem，RAS）通过自分泌、旁分泌及内分泌方式影响组织细胞的活动，其中血管紧张素Ⅱ（AⅡ）受体是RAS的效应受体，调节血管张力及组织细胞的增殖、分化，具有复杂的信号传递系统和表达调控机制，现对近年AⅡ受体的研究进展作一概述。1生理特性1.1分类及组织分布AⅡ受体的克隆及非肽类AT1受体桔抗剂问世促进了AⅡ受体的明确分型。近年来应用放射配体结合方法证明血管紧张素巨受体可分为Ⅰ型（AT1受体）和Ⅱ型（AT2受体）两种类型。AT1和AT2受体分布具有种属和组织差异。AT1受体…     

血管紧张素Ⅱ受体对血管紧张素-(1-7)作用的影响

目的：探讨血管紧张素-（1-7）[Ang-（1-7）1对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导大鼠系膜细胞（GMC）增殖及血管紧张素Ⅱ受体对血管紧张素-（1-7）作用的影响。方法：选择对数生长期GMC,分为对照组、AngⅡ组、Ang-（1-7）组、[Sar^1,Ile^8]-AngⅡ＋Ang-（1-7）组、、PD123319＋Ang-（1-7）组,通过[^3H]-Thymidine及[^3H]-Leucine掺入分别测定GMC的DNA、蛋白质合成;结晶紫染色检测细胞数日,观察系膜细胞增殖情况,探讨Ang-（1-7）是否通过AngⅡ受体发挥作用。结果：Ang-（1—7）可抑制AngⅡ诱导GMC的DNA、蛋白质合成及细胞数日增加;[Sar^1,Ile^8]-AngⅡ和PD123319不影响Ang-（1—7）的上述作用。结论：Ang-（1—7）能抑制基础和AngⅡ诱导的GMC增殖,其作用的发挥不通过AngⅡ的AT1和AT2受体介导。     

中药在TGF-β信号通路抑制肺纤维化中的 作用研究进展

肺纤维化是一种严重致死性疾病,其发病并非单一机制。上皮间质转化（EMT）是肺纤维化发生和发展的重要过程,在这个过程中TGF-β信号通路是其发展的重要机制。TGF-β信号通路分为Smads通路和non-Smads通路。目前中药在治疗肺纤维化方面具有显著作用已被证实,有关其治疗肺纤维化的机制也有大量研究。本文对中药在TGF-β信号通路中的抑制作用作一综述,以期为中药治疗肺纤维化的开发和利用提供参考。     

非肽类AT1受体选择性抑制剂的最新进展‘

血管紧张素Ⅱ受体百肽抑制剂是一种新型的抗高血压药物，综述最近两年太类ＡＴ１选择性抑制剂的最新研究进展。     

去窦弓神经大鼠肥厚心室和主动脉的血管紧张素Ⅱ和AT1受体水平

AIM: Angiotensin II and AT1 receptor are the major effector components of renin-angiotensin system (RAS), andalso the main growth-stimulating factors in cardiovascular system. The present study was to observe these twofactors in the hypertrophied ventricles and aortas of sinoaortic-denervated rats. METHODS: Rats were examinedat 2, 10, and 16 weeks after sinoaortic denervation (SAD). The hypertrophy was evaluated by the ratio of organweight to body weight. Angiotensin II concentration and AT1 receptor mRNA expression were measured byradioimmunoassay and RT-PCR respectively, using a positive control of candesartan treatment. RESULTS: Aortichypertrophy existed in 2-, 10-, and 16-week SAD rats, left ventricular hypertrophy in 10- and 16-week SAD rats,and right ventricular hypertrophy in 16-week SAD rats. In all three kinds of examined SAD rats, plasma angiotensinII levels remained unchanged, indicating circulating RAS is at normal level in the chronic phase of SAD. However,cardiovascular tissue RAS was activated, as evidenced by increase of aortic angiotensin II concentrations at 10 and16 weeks after SAD, and up-regulation of aortic and left ventricular AT1 receptor mRNA expressions at 16 weeksafter SAD. CONCLUSION: The activated tissue RAS is secondary to the hypertrophy, and probably involved inthe maintenance of cardiovascular hypertrophy following SAD.     

血管紧张素Ⅱ受体拮抗药类新成员——奥美沙坦酯

奥美沙坦酯（olmesartan medoxomil）是日本研制的血管紧张索Ⅱ受体拮抗药（ARB）类药的新成员。此药与其他ARB相同，也是通过拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的主要升压因子血管紧张素Ⅱ与血管平滑肌AT1受体的结合而发挥降血压作用。它具有较理想的药代动力学特性：吸收不受食物影响；药物相互作用少；经胆道（50％-65％）和经肾（35％-50％）双途径排泄；消除半衰期长（12—18h），可以每B1次给药。临床试验表明，其疗效与同类抗高血压药相同或更优；耐受性良好。此药已于2002年4月获美国FDA批准上市，商品名Benicar，其他国家的商品名是Olmetec、傲坦。我国SFDA已于2006年4月批准生产。     

厄贝沙坦抑制大鼠平滑肌细胞AT1R及其下游信号通路

目的本研究目的是利用厄贝沙坦、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)干预平滑肌细胞,阐明血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)对血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)表达及其下游信号通路的影响。方法利用Western Blot技术,研究厄贝沙坦、血管紧张素Ⅱ干预平滑肌细胞后对细胞AT1受体蛋白表达及其下游信号通路-细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)和信号转导子和转录激活子3(STAT3)蛋白磷酸化水平的影响。结果研究发现厄贝沙坦能显著地抑制AngⅡ诱导的AT1受体蛋白表达(0.208±0.022 vs 0.997±0.131,P<0.01)及下游信号通路中的ERK1/2蛋白磷酸化(0.055±0.007 vs 0.103±0.020,P<0.01)、STAT3蛋白磷酸化(0.162±0.010 vs 0.758±0.054,P<0.01)。结论这些研究结果表明厄贝沙坦抑制AT1R和下游的ERK1/2及STAT3信号通路,从而抑制AngⅡ诱导的平滑肌细胞增殖等,发挥控制血压、防治心脑血管疾病作用。     

血管紧张素Ⅱ和缬沙坦对血管内皮细胞AT_1/AT_2及eNOS表达的调节作用

目的研究缬沙坦在血管内皮细胞中对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体I型(AT1)和Ⅱ型(AT2)、一氧化氮合酶(eNOS)的表达和一氧化氮(NO)生成的影响。方法使用人脐静脉内皮细胞系ECV304(HUVECs),分为对照组、AngⅡ组、缬沙坦组和AngⅡ加缬沙坦组,作用不同时间,检测AT1AT2的mRNA和蛋白表达、eNOS的蛋白表达和NO的生成。结果在HUVECs细胞中未检测到AT2的蛋白表达,AngⅡ、缬沙坦均显著抑制细胞中AT1的mRNA和蛋白表达,且缬沙坦呈明显的剂量依赖效应,AngⅡ作用36h显著抑制NO的生成而合用缬沙坦可明显逆转该效应。结论在HUVECs中缬沙坦可通过自身的结合下调AT1,并能逆转AngⅡ长时间作用对NO生成的抑制作用,提示缬沙坦可改善血管内皮细胞的功能。     

依那普利通过调控TGF-β1/SmadS信号通路抑制血管紧张素Ⅱ诱导的心肌纤维化

目的 探讨依那普利对血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)诱导的小鼠心肌纤维化的影响及机制.方法 6周龄雄性C57BL/6J小鼠皮下注射血管紧张素Ⅱ造模,同时依那普利每天灌胃给药,4周后处死小鼠,开展Masson's trichrome染色、心肌组织中羟脯氨酸含量测定、qRT-PCR检测心肌组织中纤维化相关基因mRNA表达和蛋白印记...     

Ang Ⅱ 1型受体拮抗剂抗动脉粥样硬化作用研究进展

肾素血管紧张素系统与动脉粥样硬化的发展密切相关。血管紧张素Ⅱ1型受体拮抗剂通过阻滞血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，能够抑制动脉粥样硬化形成过程中的炎症反应，减少自由基的生成，保护血管内皮，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增殖，增加斑块的稳定性，从多方面阻止动脉粥样硬化的形成和发展，有希望成为一类新型的抗动脉粥样硬化药。     

沙坦类药物代谢酶CYP2C9和受体AT1基因的遗传多态性在高血压患者中的分布特征

目的本研究旨在观察沙坦类药物代谢酶CYP2C9和反应受体AT1的遗传多态性在高血压患者中的分布特征。方法采用聚合酶链式反应-限制性片断长度多态性方法(PCR-RFLP)对高血压患者进行CYP2C9和血管紧张素AT1受体基因型分析。结果对120名高血压患者CYP2C9和血管紧张素AT1受体进行基因型分析,发现高血压人群中CYP2C9*3的1 061位T等位基因和AT1受体突变1 166位C等位基因的分布频率分别为2.9%、8.0%,而这2个等位基因在中国正常人群的分布频率分别为1.5%、4.3%。结论高血压人群中CYP2C9*3的1061位T等位基因和AT1受体1 166位C等位基因的频率均高于正常人群。     

VEGFR1下调对Aβ1-42诱导人脑微血管内皮细胞衰老及PI3K信号通路的影响

目的 探讨小干扰RNA(siRNA)沉默血管内皮细胞生长因子受体1(VEGFR1)基因表达对β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)诱导人脑微血管内皮细胞HBMEC衰老及磷酸肌醇3激酶(PI3K)信号通路的影响.方法 体外培养人脑微血管内皮细胞HBMEC,将细胞分为4组:HBMEC组(不转染,不采用Aβ1-42诱导),HB...     

TGFβ1/smad7信号通路在大鼠肝纤维化发生中的活化及意义

目的探讨肝纤维化组织中TGFβ1/smad7信号传导通路的活化及意义。方法将Wistar大鼠随机分为对照组、模型组(腹腔注射10%的CCl4),8周后检测血清ALT、HA和TGFβ1水平,HE染色观察肝组织炎性反应及纤维化程度,Western blot与RT-PCR法检测肝组织TGFβ1、Smad3、Smad7、蛋白和m RNA水平。结果模型组血清ALT、HA和TGFβ1水平明显高于对照组;肝组织TGFβ1、Smad3和Smad7蛋白表达量分别是3.87±0.87,2.64±0.95,1.21±0.54,TGFβ1、Smad3高于对照组(1.08±0.61,0.82±0.05);Smad7低于对照组(2.84±1.16),蛋白和m RNA表达较对照组(6.32±1.18)显著降低(P<0.01)。结论 TGFβ1/smad信号传导通路过度活化与血清中ALT、HA和TGFβ1水平升高可能与肝纤维化的发生和发展密切相关。     

血管紧张素Ⅱ对足细胞Notch通路及Nephrin表达的影响

目的探讨血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)刺激小鼠足细胞对Notch通路、Nephrin表达的影响。方法 AngⅡ刺激小鼠足细胞并给予缬沙坦干预,采用免疫荧光化学、Western blot、Real-time PCR方法检测Notch1、Notch胞内域1(NICD1)、Hes1、Nephrin的表达情况。结果 AngⅡ呈时间依赖性增加足细胞Notch1、NICD1、Hes1表达,抑制Nephrin表达(P<0.01);缬沙坦可抑制AngⅡ对Notch通路的活化,增加Nephrin的表达(P<0.01)。结论 AngⅡ通过激活Notch通路降低足细胞Nephrin表达。