新型免疫抑制剂FTY720最新研究进展

FTY720是一种新型的免疫抑制剂,它是由冬虫夏草提取物经过一系列的修饰加工而成.它与现在常规的免疫抑制剂作用机制不同,具有很强的免疫抑制作用,且毒副作用较常规抑制剂小.因此在未来临床的器官移植和治疗自身免疫性疾病方面有很大的应用前景.     

新型免疫抑制剂FTY720作用机制浅析

2-氨基-[2-（4-辛基苯基）乙基]-1，3-丙二醇盐酸盐（简称为FTY720）是一种来源于冬虫夏草的新型免疫抑制剂。从结构上不同于环孢素A（CsA）、他克莫司（FK506）以及雷帕霉素（Rapa）等，与其他免疫抑制剂相比，该药具有免疫抑制效果明显，毒副作用低等特点，有望成为新一代的免疫抑制剂。     

FTY720联合FK506在器官移植中的应用

新型免疫抑制剂的应用以及新的治疗方案的使用,使器官移植取得了不断的成功。FTY720通过诱导淋巴细胞凋亡和归巢而表现出良好的免疫抑制效果,FK506以干预细胞因子转录过程发挥免疫抑制作用,且二者联合使用具有较好的协同作用。现介绍FTY720联合FK506在一些动物实验中的应用结果、作用机制、药理学特征及临床应用。     

新型免疫抑制剂FTY720诱导K562细胞凋亡及其机制

目的：探讨新型免疫抑制剂FTY720诱导K562细胞凋亡的效应及其机制,为临床白血病的疗提供实验依据。方法：体外培养人白血病K562细胞,分为空白对照组和FTY720处理组,FTY720处理组细胞分别采用6 μmol•L^-1 FTY720诱导3、6和12 h,或采用2、4、6和8 μmol•L^-1 FTY720处理24 h。采用流式细胞术分析细胞凋亡百分率、活性氧（ROS）水平、线粒体膜电位（MMP）和细胞周期。采用WST-1 还原法检测FTY720作用下K562细胞增殖抑制率。结果：流式细胞术检测,与空白对照组比较,6 μmol?L-1 FTY720诱导细胞3、6和12 h后,细胞凋亡率随时间延长而升高（P<0.01）;与空白对照组比较,2、4、6和8 μmol•L^-1 FTY720诱导细胞24 h 后,细胞凋亡率随药物浓度增加而升高（P<0.01）。与空白对照组比较,随FTY720浓度增加,K562细胞内ROS水平增加（P<0.01）,同时其MMP下降（P<0.01）。细胞周期分析,与空白对照组比较,随FTY720浓度增加,G0/G1期细胞百分率增加（P<0.05）,而S期和G2/M期细胞百分率减少（P<0.05）。WST-1 还原法分析,与空白对照组比较,FTY720处理72 h后,2、4、6和8 μmol?L-1FTY720处理组K562细胞增殖抑制率［（24.0±4.1）%、(46.4±3.9)%、(67.0±4.8)%和（88.2±5.6）%］明显升高（P<0.01）,FTY720对K562细胞的半数抑制浓度（IC50）为5.5　μmol•L^-1。结论：FTY720可通过导致细胞周期阻滞和激发ROS而诱导细胞凋亡来发挥抗肿瘤作用。     

免疫抑制剂FTY720对小鼠肝移植瘤抑制作用的研究

目的：探讨FTY720的免疫抑制作用及其对小鼠肝移植瘤的抑制作用。方法：小鼠肝癌Hepa1-6细胞按2&;#215;106／只的量接种于C57BL／6j小鼠皮下。当C57BL／6j小鼠移植瘤直径至0．30cm,将40只成瘤小鼠随机分为4组,分别用以下药物灌胃10d,环孢素组：环孢素10mg／（kg&;#183;d）;FTY720组：FTY720,3mg／（kg&;#183;d）;5-氟尿嘧啶（5-Fu）组：5-Fu50mg／（kg&;#183;d）;生理盐水组：0．9％氯化钠注射液1mg／（kg&;#183;d）。检测胸腺、脾指数、外周血T淋巴细胞计数、肿瘤体积、外周血甲胎蛋白、凋亡指数、瘤体Bcl-2和Caspase-3的表达。结果：环孢素组和FTY720组胸腺、脾指数及T淋巴细胞百分比低于生理盐水组（P〈0．05,P〈0．01）;而5-氟尿嘧啶组与生理盐水组比较,差异无显著性（P〉0．05）;5-氟尿嘧啶组与FTY720组肿瘤体积与甲胎蛋白含量低于生理盐水组（P〈0．05,P〈0．01）,凋亡指数高于生理盐水组（P〈0．05,P〈0．01）;而环孢素组与生理盐水组比较,差异无显著性（P〉0．05）;5-氟尿嘧啶组和FTY720组小鼠瘤体Bcl-2的表达低于生理盐水组（P〈0．05）,而环孢素组与生理盐水组比较,差异无显著性（P〉0．05）;5-氟尿嘧啶组小鼠瘤体Caspase-3的表达低于生理盐水组（P〈0．01）;而FTY720组和环孢素组与生理盐水组比较,差异无显著性（P〉0．05）。结论：FTY720同时具有免疫抑制作用和抗肿瘤作用,而其抗肿瘤作用与Bcl-2的表达降低有关。     

FTY720联合共刺激信号阻断剂体外诱导免疫调节细胞

目的 大剂量FTY720联合应用共刺激信号阻断剂(抗-CD154单抗+抗-CD80单抗,简称Cos.Blockades),在小鼠混合淋巴细胞反应体系(MLR)中诱导免疫调节细胞.方法 将FTY720与Cos.Blockades同时加入由BALB/c和C57BL/6J小鼠脾细胞组成的MLR中,培养5 d,分别采用MTT法和流式细胞仪,检测在不同终浓度FTY720(0、100、200、400、800和1 600 ng/mL)联合Cos.Blockades(均为10 μs/mL)作用下,MLR中淋巴细胞的增殖情况和细胞表型.通过以上方法诱导产生的细胞,与相同数量的C57BL/6J脾细胞再培养4 d,比较其在有或无外源性IL-2参与时的细胞增殖差异;同时采用615小鼠脾淋巴细胞作为第三方刺激抗原,检测这些细胞对再次MLR抑制作用的抗原特异性.结果 联合用药组(FTY720+Cos.Blockades)对初次MLR的抑制作用和上调CD4+ CD25+调节性T细胞比例的作用均呈剂量依赖性.当FTY720终浓度为1 600 ng/mL时,联合用药组与Cos.Blockades组(FTY720为0 ng/mL)相比,初次MLR中淋巴细胞的增殖受到显著抑制(0.299 vs 0.391,P<0.05);当FTY720终浓度为800和1 600 ng/mL时,联合用药组与Cos.Blockades组相比,诱导的细胞中CD4+CD25+调节性T细胞的比例显著增高(分别为5.44%vs 3.47%和6.91% vs 3.47%,P<0.05);当FTY720的终浓度为1 600 ns/mL时,联合用药组和Cos.Blockades组诱导的免疫细胞具有免疫无能细胞的特性,而单独FTY720组诱导的细胞却无此特性;各组诱导的免疫调节细胞均对再次MLR具有抗原特异性的抑制作用.结论 FTY720与Cos.Blockades具有协同作用,可在体外诱导和扩增免疫调节细胞;这些调节细胞具有抗原特异性的下调免疫应答的功能.     

FTY720在大鼠肾脏缺血再灌注损伤中的作用

【目的】研究新型免疫抑制剂FTY720对大鼠肾脏缺血再灌注损伤(IRI)的作用。【方法】制备大鼠肾脏IRI模型，从下腔静脉注入不同剂量的FTY720，观察术后第1、2、3、5、7天血清肌酐(SCr)和术后第2、7天外周血淋巴细胞数(PLC)的变化，并在术后第2天取肾脏作组织学检查观察急性。肾小管坏死的情况。【结果】FTY720处理组动物术后SCr水平显著低于对照组并呈剂量依赖性；FTY720处理组术后第2天的PLC显著低于对照组；组织学检查显示FTY720处理组肾脏的缺血性损伤轻于对照组。【结论】FTY720可以减少PLC，可有效减轻大鼠肾脏IRI。     

FTY720和CsA在抗移植排斥反应中作用的比较

随着各种免疫抑制剂的发展和应用,移植器官的存活时间显著延长。新型免疫抑制剂FTY720和环孢素A(CsA)相比在结构、作用机制以及药物毒副作用等方面均有其各自特点,且二者有较好的合用前景。     

FTY720对人卵巢癌细胞系SKOV3诱导凋亡的研究

目的探讨FTY720抑制人卵巢癌细胞系SKOV3生长及诱导凋亡的作用机制。方法不同浓度的FTY720溶液作用人卵巢癌细胞株SKOV3,MTT法检测细胞生长抑制率,流式细胞仪检测细胞凋亡率及分析细胞周期的变化,Western-blot分析Caspase蛋白的变化。结果 FTY720对SKOV3细胞的生长抑制具有剂量时间依赖性。SKOV3细胞随着FTY720作用时间的延长,凋亡细胞数量增多,G1期细胞比例逐渐上升。Western-blot结果显示Caspase 3,Caspase 9和PARP都受到激活。结论 FTY720可以诱导人卵巢癌细胞株SKOV3发生凋亡,激活内源性Caspase途径和诱导细胞发生G1期阻滞,是FTY720抑制卵巢癌细胞生长作用的可能机制之一。     

FTY720-P对成骨细胞分化成熟的作用

目的 以FTY720-P作用于成骨细胞后,分析相关蛋白和基因表达的变化,明确FTY720-P对成骨细胞的作用机制.方法 取Wistar大鼠乳鼠颅盖骨进行成骨细胞原代培养.将不同浓度的FTY720-P(0、200、300、400 ng/mL)作用于成骨细胞,MTT试验和流式细胞术进行生长速率和细胞周期的检测,碱性磷酸酶(ALP)染色和钙化结节染色对比FTY720-P用药前后对细胞形态学功能的影响,并分别采用ELISA、Western blot和Real Time RT-PCR检测相关蛋白和基因的表达.结果 MTT显示FTY720-P对细胞生长影响不大.流式细胞术结果提示,细胞阻滞在G2期,对周期影响不大.ALP染色显示对照组蓝紫色颗粒更加明显;茜素红染色可见数量较多和更加明显的钙化结节.PCR结果中ALP的表达是下调的,骨钙素(OCN)和胰岛素样生长因子(IGF)的表达是上调的;而在ELISA实验中,OCN和IGF的分泌是增加的,Western blot检测中,胞外胶原蛋白I型分泌也增加,而在ALP活性实验中,胞内ALP活性是降低的.结论 FTY720-P可以促进成骨细胞细胞外基质的成熟和矿化,但对细胞增殖和周期没影响.     

免疫抑制剂FK506在器官移植中应用的新进展

随着器官移植的深入开展 ,免疫抑制剂ＦＫ5 0 6广泛应用于肝、肾、心、小肠等器官移植术后的抗排斥反应 ,尤其与霉酚酸酯 (ＭＭＦ)、强的松 (Ｐｒｅｄ)三联治疗效果显著。本文着重就ＦＫ5 0 6近来在动物移植模型研究和临床器官移植中的新进展作一综述。1　ＦＫ5 0 6的简介ＦＫ5 0 6又名他克莫司 (ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ) ,是 1984年日本藤泽制药公司从放线菌中分离出的 2 3环大环内酯类抗生素。分子式为Ｃ14 Ｈ60 Ｎ12 Ｈ2 Ｏ ,分子量 82 2Ｄ ,其水溶性差 ,易溶于甲醇、乙醇及氯仿。自 2 4届国际器官移植学术会上报道其疗效 ,始为人们关注。 …     

免疫抑制剂的研究进展

近年来,随着免疫学的不断发展,新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展,一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展,现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。     

免疫抑制剂在器官移植中应用的研究进展

20多年来,免疫抑制剂的发展非常迅速,无论是化学免疫抑制剂还是生物免疫抑制剂,都是在从非特异性向特异性逐渐地过渡。本文综述了研究较多的几种免疫抑制剂的发展历史及其在器官移植中应用的利弊,以及未来免疫抑制剂的发展方向等。     

基质细胞衍生因子1在IgA肾病小鼠肾脏的表达及FTY720对其的影响

目的 探讨基质细胞衍生因子1(SDF-1)在IgA肾病小鼠的表达以及FTY720对SDF-1表达的影响.方法 30只BALB/c小鼠,随机分为3组,每组10只.IgA肾病模型组及FTY720治疗组均采用黏膜免疫复合物法造模,第9周起对FTY720组给予FTY720干预,另设正常对照组.收集实验第4、8、12周时尿液,检测尿红细胞及尿蛋白定量;第12周末处死动物留取肾脏,普通光镜及免疫荧光法检测肾脏病理改变,SABC法检测肾脏SDF-1蛋白的表达,实时定量PCR技术分析肾脏SDF-1 Mrna的表达差异.结果 模型组小鼠自8周后开始出现蛋白尿,肾脏呈现典型的系膜增殖性改变,FTY720干预组蛋白尿及肾小球病变较轻.SDF-1蛋白在正常小鼠及经FTY720干预小鼠肾脏组织均呈低表达,但在模型鼠肾脏组织中呈强阳性表达.SDF-1mRNA在模型组小鼠肾脏组织中的表达较正常组有所增加,而在经FTY720干预的小鼠肾脏组织中的表达则较模型组明显减少.结论 SDF-1可能作为IgA肾病肾脏损伤及肾间质纤维化的一项指标存在.FTY720对IgA肾病具有良好的治疗效果,它可能通过影响SDF-1在肾脏的表达发挥治疗作用.     

免疫抑制剂临床应用新进展

免疫抑制剂在防治移植排斥、移植物抗宿主病或宿主抗移植物病、超敏反应引起的疾病和自身免疫性疾病的治疗中占据极重要的作用。在近20年中，免疫抑制剂有了一定的发展，并出现了许多新的免疫抑制药物，其中大部分已在临床上得到应用，本文就雷帕霉素、霉酚酸酯、他克莫司、FTY720和人源性单克隆抗体等免疫抑制剂的作用机制，临床用途和不良反应等方面的进展作一总结，给临床合理用药提供帮助。     

免疫抑制剂对成人胰岛细胞的毒性作用的体外观察

目的探讨免疫抑制剂对成人胰岛细胞的毒性作用,旨在筛选适用于成人胰岛细胞移植的免疫抑制剂。方法通过成人胰岛细胞与不同免疫抑制剂分别共培养后的糖刺激胰岛素释放试验,ELISA检测培养液中胰岛素含量比较,探讨免疫抑制剂对胰岛细胞的毒性作用。结果高浓度MMF(骁悉)和FK506(普乐可复)均引起成人胰岛细胞胰岛素分泌明显减少,与对照组比较,具有显著性差异,P<0.05。中低浓度MMF和FK506对成人胰岛细胞胰岛素释放无明显抑制作用。FTY720和Rapamycin(雷帕霉素)对成人胰岛细胞胰岛素分泌无明显影响,与对照组比较,差异无显著,P>0.05。结论中低剂量MMF和FK506不影响人胰岛细胞胰岛素的分泌,高剂量MMF和FK506明显抑制胰岛素的分泌。FTY720和Rapamycin对人胰岛细胞胰岛素的分泌无明显影响。FTY720和Rapamycin有可能作为临床胰岛细胞移植的主要免疫抑制剂使用。胰岛细胞移植时亦可使用中低剂量MMF和FK506。     

免疫抑制剂的临床应用现状

自 8 0年代以来 ,环孢素Ａ(ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡ ,ＣｓＡ )应用于临床器官移植取得巨大成就。随着移植免疫学、分子生物学技术和理论的认识和发展 ,人们借用其研制的经验 ,又相继发现并研制出许多新制剂 ,其中一些已进入临床试验及评估阶段。本文就免疫抑制剂的应用和发展作一综述。免疫抑制的分类根据合成方法 ,免疫抑制剂大致可分为 3组 :( 1)微生物酵解产物 :ＣｓＡ类、ＦＫ50 6、ｒａｐａｍｙｃｉｎ(ＲＰＭ )及其衍生物ＳＤＺＲＡＤ、ｍｉｚｏｒｉｂｉｎｅ(ＭＺ)等。( 2 )完全有机合成物 :激素类、硫唑嘌呤 (ａｚａｔｈｉｏ ｐｒｉ…     

新型免疫抑制剂--抗CD25单克隆抗体

免疫抑制剂的发现和发展,促进了器官移植科学的兴起。器官移植免疫学的飞速发展,使器官移植排斥反应的作用机制日益清楚,促使新的免疫抑制剂相继问世,其中最受关注的是抗CD_(25)单克隆抗体。下面将对CD_(25)单抗进行探讨。     

免疫抑制剂在器官移植中的应用及进展

目前，器官移植已达到相当成功的水平，这与免疫抑制剂在临床应用是分不开的。免疫抑制剂在器官移植中用于防治排斥反应，即干扰受体对外来抗原的识别和对非自身细胞的清除，由于免疫抑制剂的作用是非特异的，选择性差，有明显的毒副作用，故对正常和异常的免疫反应均有抑制作用。在过去的50年中，免疫抑制剂在器官移植中广泛应用使器官移植的存活率明显提高。病人需要终身服用免疫抑制剂药物维护移植器官的长期存活，从而提高病人的生活质量。近年来，随着一些全新高效、低毒性的新型免疫抑制剂的开发和应用，将对器官移植起更为重要的推动作用。