^90钇—乙二胺四甲撑膦酸的动物毒性实验及治疗骨转移癌的临床观察

利用趋骨核素及其标记化合物有选择地被骨骼摄取,并在骨病灶内异常浓聚的原理,治疗重症多发性骨转移癌,已进入临床阶段。诸多核素中,~(90)钇-乙二胺四甲撑磷酸(~(90)Y-EDTMP)有希望成为理想的骨转移癌治疗剂。我科与原子能科学研究院协作,于1989年6月～1991年6月对该药进行了动物毒性实验,并初步用于临床,结果报告如下。     

瘤内注射153Sm-树脂微球治疗肝癌的实验研究

目的：观察瘤内注射^153Sm-树脂微球（RTMS）在荷人肝癌小鼠模型体内的药代动力学和治疗作用。方法：建立荷人肝癌小鼠模型，60只为体内分布研究组，每只小鼠瘤内注射^153Sm-RTMS 18．5MBq，连续计算10d内小鼠血液、肿瘤和各脏器组织的每克组织百分注射剂量（％ID／g)。30只为治疗实验组，再分瘤内注射370 MBq ^153Sm-RTMS和0．1mL生理盐水3个亚组，计算20d内肿瘤缩小率，计数外周血细胞，并作肿瘤病理检查。结果：（1）^153Sm-RTMS瘤内注射后30min的滞留率为94．34％，第8天时仍高达62．21％。（2）少量^153Sm可弥散入血，其全身分布以肺脏为最高，肝脏次之。（3）370和555MBq治疗量均有明显疗效，尤以555MBq组更好。（4）治疗量^153Sm-RTMS对小鼠造血功能无明显影响。结论：^153Sm-RTMS标记牢固、稳定性好，瘤内注射后可长时间滞留在肿瘤组织内，全身扩散量很小，大剂量注射的疗效明显。     

~(153)Sm-EDTMP治疗骨转移癌疼痛的现状

以往骨转移癌病人疼痛治疗的常用方法是放疗和阶梯性使用止痛药物。随着核医学的发展 ,亲骨性放射性核素越来越多地用于癌症的治疗 ,尤其是骨转移癌的止痛治疗。其中 ,1 5 3　 Sm- EDTMP(1 5 3　 Sm-乙二胺四甲撑膦酸 )在缓解疼痛 ,改善生活质量 ,减少新的骨转移病灶发生 ,及降低治疗费用等方面都有很大优势     

^89SrCl2与^153Sm-乙二胺四亚甲基膦酸治疗骨转移癌的对比研究

目的对比研究^89SrCl2和^153Sm-乙二胺四亚甲基膦酸（^153Sm-EDTMP）治疗骨转移癌疗效。方法120例骨转移患者随机分为SOSrCl2治疗组和^153Sm-EDTMP治疗组,分别为69例和51例,^89SrCl2剂量为1．11-2．22MBq／kg,^153Sm-EDTMP剂量为25．9～37．0MBq／kg,3-6月复查SPECT,对止痛效果、转移灶变化及不良反应进行比较分析。结果^89SrCl2组总有效率、显效、有效、无效分别为92．8％、69．6％、23．3％、7．2％;^153Sm-EDTMP组的总有效率、显效、有效、无效分别为94．2％、66．7％、27．5％、5．8％,两组比较的差异无统计学意义（χ^2=4．98,P〉0．05）;^89SrCl2治疗组骨转移病灶Ⅰ级（变淡,缩小或消失,无新增病灶出现）为56．5％,^153Sm-EDTMP组为54．9％,两组比较的差异无统计学意义（χ^2=4．81,P〉0．05）;骨髓抑制情况（白细胞和血小板中任一项降低）分别为40．8％和59．2％,两组比较的差异有统计学意义（r=7．45,P〈0．05）。结论^153sm-EDTMP和^89SrCl2控制乳腺癌、前列腺癌及大多数肺癌骨转移疼痛有效,可根据经济条件选择相应药物。^89SrCl2疗效持久,相对骨髓抑制较小,更安全可靠,可作为早期骨转移患者的首选药物。     

99Tc-亚甲基二膦酸盐与153Sm-乙二胺四亚甲基膦酸对骨侵袭和骨质溶解抑制作用的对比研究

目的 对比观察99c-亚甲基二膦酸盐(99Tc-MDP)与153Sm-乙二胺四亚甲基膦酸(153Sm-EDTMP)对Walker256癌细胞引起的大鼠骨侵袭和骨质溶解的抑制作用及二者对移植瘤细胞的影响.方法 建立Walker 256癌大鼠骨侵袭和骨质溶解模型.设空白对照组、99Tc-MDP治疗组、153Sm-EDTMP治疗组、99Tc-MDP+153Sm-EDTMP治疗组,采用99Tcm-MDP全身骨显像、骨骼X线片及胫骨病理切片方法观察两种药物单独或联合应用对荷瘤大鼠骨侵袭和骨质溶解的抑制作用,并通过流式细胞仪分析两种药物对移植瘤细胞的影响.结果 与对照组相比,99Tc-MDP治疗组、153Sm-EDTMP治疗组、99Tc-MDP+153Sm-EDTMP治疗组均能明显抑制荷瘤大鼠骨侵袭和骨质溶解(确切概率法:P<0.05).两种药物联合应用与单独应用相比未见明显差异.各治疗组移植瘤细胞的凋亡率明显高于对照组,S期的细胞比例明显下降,二者联合应用的作用更明显.结论 ①99Tc-MDP及153Sm-EDTMP对荷Walker 256癌大鼠均有抑制骨侵袭和骨质溶解的作用;②两种药物在诱导移植瘤细胞凋亡、抑制移植瘤细胞增殖方面均有一定作用,二者联合应用的作用更明显.     

Aβ斑块显像剂11C-苯并呋喃衍生物的研究

目的合成新的^11C标记小分子苯并呋喃衍生物并研究其生物学性质。方法合成前体5-溴2-（4-胺基苯）苯并呋喃，用改良的^11CH3I法标记，生成5-溴-2-（4-N-^11C-甲胺基苯）-苯并呋喃，以柱色层法测标记率。正常小鼠尾静脉注射5-溴-2-（4-N-^11C-甲胺基苯）-苯并呋喃后不同时间处死，测每克组织百分注射剂量率（％ID／g）。结果改良^11CH，I法标记率为45％，放化纯大于95％。小鼠尾静脉注射药物后，放射性主要分布于肝和肾内，药物能迅速被脑摄取，2min达到3．2％ID／g，正常脑对其清除快于对碘的取代物，2与30min放射性摄取比值为1．34。结论^11C标记小分子溴取代苯并呋喃衍生物，可作为β-淀粉样蛋白（Aβ）显像剂，其生物学性质明显优于碘的取代物。     

两种125I-β-CIT的动物体内分布研究

目的　研究国内研制的1 2 5I 甲基 3 β ( 4 碘苯基 )托烷 2 β 羧酸甲基脂 ( β CIT)动物体内分布情况 ,并与RBI公司的1 2 5I β CIT进行对比。 方法　1 2 5I β CIT制备采用Iodogen标记法 ;行兔血药清除动力学实验、小鼠体内分布实验和SD大鼠放射自显影实验。结果　1 2 5I β CIT标记率为 ( 91.10±8 0 9) %。兔血液时间 放射性曲线符合血液动力学二室模型 ,拟合曲线方程为 :C =0 .3 44 8e- 1 1 .1 57t+0 172 4e- 0 .2 38t。国内研制的1 2 5I β CIT在正常小鼠体内分布与RBI公司的1 2 5I β CIT基本一致 ,主要分布在纹状体 ,额叶、顶叶、颞叶、枕叶皮质、海马、脑干等亦摄取。1 2 5I β CIT注射后 2h纹状体摄取最大值达3 1.88%ID g ,大脑皮质、海马、脑干均于 45min内达摄取高峰 ,小脑 5min达摄取高峰。全脑于1 2 5I β CIT注射后 3 0min摄取值最大 ,为 6.11%ID。1 2 5I β CIT在体内肺摄取量最大 ,为 3 0 .6%ID g ,其次为肝、肾、脾、肠道、心脏、胃。纹状体的特异摄取率 6h最大 ,为 17.43 ,2 4h为 5 .76,大脑皮质、海马、脑干的特异性摄取率均低于 4。放射自显影示国内研制的1 2 5I β CIT主要分布在纹状体区。 结论国内研制的β CIT有望成为一种多巴胺受体显像剂 ,有可能替代进口产品     

FDG模块自动化合成2-18F-乙酸盐及其临床前研究

目的研究国产商用^18F—FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐的可行性及其肿瘤显像。方法在商用FDG模块上未经修改参数，采用柱色层水解和纯化合成2-^18F-乙酸盐，并进行了放化纯、稳定性检测，生物学分布实验及荷乳腺癌和肺腺癌小鼠显像。结果采用商用FDG模块自动化合成2-^18F-乙酸盐，无需高效液相色谱（HPLC）法纯化，时间短，产率高，平均合成效率达59．3％，放化纯〉99％，合成时间为23min。2-^18F-乙酸盐的稳定性高，毒性较低，正常鼠生物学分布示血液清除慢，PET显像示乳腺癌和肺腺癌特异性摄取示踪剂。结论2^18F-乙酸盐是一种有潜在应用前景的肿瘤显像剂。     

5-HT1A受体显像剂18F-MPPF的制备及其生物学特性评价

目的　探讨 5 羟色胺 (5 HT1A)受体显像剂 4 1 8F N 2 [1 (2 甲氧基苯基 ) 1 哌嗪基乙基 ] N 2 吡啶基 苯甲酰胺 (1 8F MPPF)的1 8F标记方法及其生物学特性。方法　以氟化聚铵 (kryptofix K 1 8F)为亲核试剂 ,在二甲亚砜 (DMSO)溶液中与 4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 对硝基苯甲酰胺 ] 乙基哌嗪 (MPPNO2 )进行氟代亲核置换反应 ,用HPLC检测放射化学纯度 (RCP) ;进行1 8F MPPF大鼠脑内分布和阻断实验、大鼠脑放射自显影及异常毒性实验。结果　HPLC检测示1 8F MPPF与杂质分离好 ,RCP >95 % ;大鼠脑内分布实验表明 ,放射性在脑内不同区域的清除速率不同 ,小脑清除最快 ,海马最慢 ,海马每克组织百分注射剂量率 (%ID g)在注药后 2 ,30和 6 0min分别为 0 86 2 ,0 196和 0 0 4 8,注药后 30min ,海马特异结合 [(T CB) - 1]可达 2 70 ;预先给予 8 羟基 2 N ,N′ (双正丙基 )氨基四氢萘(8 OH DPAT)、4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 环己烷碳酰胺 ] 乙基哌嗪 (WAY10 0 6 35 )和螺环哌啶酮 (Spiperone)后 ,海马 (T CB) - 1分别降至 0 89,0 74和 1 93;放射自显影示 ,1 31 I 4 (2′ 甲氧基 苯基 ) 1 [2′ (正 2″ 吡啶基 ) 对碘苯甲酰胺 ] 乙基哌嗪 (MPPI     

99Tcm-MIDP的制备及其生物学分布

目的探讨^99Tc^m标记2-（2-甲基咪唑-1-基）-1-羟基乙烷-1，1-二膦酸（MIDP）用于骨显像的可能性。方法以2-甲基咪唑为原料，经3步反应制得MIDP。以SnCl2为还原剂，加入5mg MIDP，在pH值7．0下加入^99Tc^mO4^-溶液，室温放置8min即得^99Tc^m-MIDP。于正常小鼠尾静脉注射1．0MBq（0．2m1）^99Tc^m-MIDP，在不同时间断头处死小鼠。取心、肝、脾、肺、肾，肌肉、骨和血等，称重后测量放射性，计算每克组织百分注射剂量率（％ID／g）及骨中放射性与各组织中放射性的比值，并计算血药清除动力学方程和各参数。新西兰兔静脉注射^99Tc^m-MIDP后于不同时间显像。结果MIDP的制备总收率为34．3％。^99Tc^m-MIDP的标记率和放化纯均〉90％。在3h时小鼠骨摄取^99Tc^m-MIDP的量（Am.骨）为14．19％ID／g，Am.骨／Am.血为94．60，血药动力学方程为C=18．849e^-0.254＋3．568e^-0.0194。兔显像结果表明，3h时即可获得清晰的骨显像图。结论^99Tc^m-MIDP制备方便，骨显像清晰，是一种较有希望的新型骨显像剂：     

153Sm-EDTMP-纳米羟基磷灰石的生物学性能

目的研究^153Sm-乙二胺四甲撑膦酸(EDTMP)-纳米羟基磷灰石(HA)的体内外生物学性能。方法采用溶胶-凝胶法合成纳米HA并用电镜和X线衍射进行鉴定，采用独立变数法研究^153Sm-EDTMP-纳米HA的最佳标记条件并对产物进行体外稳定性分析，进行^153Sm-EDTMP-纳米HA新西兰兔显像，比较纳米HA、^153Sm-EDTMP和^153Sm-EDTMP-纳米HA对肝癌SMMC-7721和乳腺癌MCF-7细胞的体外抑制作用。结果①纳米HA为针状结晶，结晶度较好，径向10～30nm，轴向70～100nm，X线衍射证明产物为HA。②^153Sm-EDTMP-纳米HA的标记率均在95％以上。体外稳定性好，在生理盐水中放置48h后放化纯仍大于95％。③正常新西兰兔^153Sm-EDTMP-纳米HA显像对比度较好，骨骼系统显示清晰，肾脏显影，血清中放射性下降较快。④^153Sm-EDTMP-纳米HA对肝癌SMMC-7721和乳腺癌MCF-7细胞的半抑制率质量浓度分别为1．98mg／L和0．075mg／L，而纳米HA分别为3．31mg／L和0．52mg／L，^153Sm-EDTMP分别为4．32mg／L和0．67mg／L，^153Sm-EDTMP-纳米HA对肿瘤生长的抑制率明显高于纳米HA和^153Sm-EDTMP。结论^153Sm-EDTMP-纳米HA的骨组织摄取好，有明显的体外抑制肿瘤生长的作用。     

钆双胺对^99Tc^m—MDP骨显像影响的实验研究

目的探讨MRI对比剂钆双胺注射液（欧乃影;Gd—DTPA—BMA）应用后对家兔^99Tc^m-MDP骨显像的影响。方法采用自身前后对照方法,实验组（注射欧乃影＋^99Tc^m-MDP）与自身对照组（注射生理盐水＋^99Tc^m-MDP）处理相隔7d。（1）取家兔5只,注射欧乃影或生理盐水后30min注射^99Tc^m-MDP,并于注射^99Tc^m-MDP后5、10、30、60、120、180、240和360min、24h时行骨显像,勾画ROI,计算靶／本底（T／B）值,观察家兔显像剂分布及代谢情况。（2）取家兔30只,按欧乃影或生理盐水与^99Tc^m-MDP的注射间隔（30、60、120、240和360min、24h）分为6组,每组5只。均于注射^99Tc^m-MDP后120min行骨显像,勾画ROI,计算T／B值。（3）采用TLC测定2种药物相互作用后在体内的放化纯差异。以配对t检验进行统计分析。结果注射欧乃影后30min再注射^99Tc^m-MDP,5min时肝、脾开始显影,其T／B比值120min时达最高峰（肝、脾分别为4．56±0．32和3．56±0．41）;而2组椎体24h时T／B值均达最大值（实验组为4．32±0．07,自身对照组为6．31±0．09）,但各时间点实验组均较自身对照组低。两药物注射间隔为30、60、120和240min时,可出现肝、脾异常显影,对应的实验组T／B（肝：2．47～4．22;脾：1．85～3．23）明显高于自身对照组（肝：1．52—1．58;脾：1．25～1．29）,但实验组椎体的T／B（3．08～4．28）则较自身对照组低（4．82～4．85）,以上差异均有统计学意义（t=7．750—31．916,均P〈0．05）。余时间间隔组,肝、脾未见明显摄取^99Tc^m-MDP。TLC曲线示,实验组在Rf为0—0．2处形成小峰,^99Tc^m-MDP放化纯降为（63．51±2．24）％。结论注射欧乃影后短时间内行^99Tc^m-MDP骨显像,肝、脾会出现异常摄取;间隔360min再行^99Tc^m-MDP骨显像可避免此现象发生。     

99Tcm-Cl2MDP-明胶微粒的制备及其肝脾靶向性研究

目的 研究粒径300-500nm、表面带正电荷的明胶微粒对二氯亚甲基二膦酸盐(Cl2MDP)的包封技术，并观察明胶微粒和载药明胶微粒在SD大鼠体内的分布。方法 通过静电吸附将Cl2MDP连接到明胶微粒表面完成药物包封。用^99Tc^m标记，进行SD大鼠生物学分布实验和显像，观察明胶微粒和Cl2MDP-明胶微粒的组织靶向特征。结果 通过静电吸附法可将Cl2MDP连接到明胶微粒表面，其药物包封效率约为20%，最大载药量达6mg/mg明胶微粒；生物学分布实验和放射性核素显像示其具有较好的肝脾靶向性，可将Cl2MDP定向输送到巨噬细胞，肝脾的摄取超过注射量用60%。结论 该明胶微粒具有良好的肝脾网状内皮系统靶向性，是较理想的肝脾巨噬细胞为作用靶点的药物靶向输送载体；明胶微粒通过静电吸附的方法包封Cl2MDP简便要行，具有较高的药物包封效率和载药量。     

99Tcm-Annexin Ⅴ衍生物的制备及其生物分布和凋亡显像

目的 探讨^99Tc^m直接标记带有10个连续组氨酸的膜联蛋白V（Annexin V）衍生物的可行性，研究其在健康小鼠体内的分布和肺癌裸鼠模型凋亡显像。方法 直接标记法制备^99Tc^m-Annexin V衍生物，并测产物放化纯、胶体含量及健康小鼠体内不同时间点（5，30min和1，2,4，6，12，24h）的生物分布，DAS2．0软件拟合计算药代动力学参数。建立荷H460非小细胞肺癌裸鼠模型，分为紫杉醇诱导化疗组（5只）和未治疗对照组（5只）。紫杉醇诱导化疗后48h，于裸鼠尾静脉注射^99Tc^mAnnexinV衍生物18．5MBq，2和4h时进行凋亡显像，勾画ROI并计算肿瘤与对侧正常组织（T／NT）放射性比值。结果放化纯达（98．01±1．67）％，3h后放化纯仍可达（95．45±1．34）％，胶体含量为（3．31±1．37）％。健康小鼠体内分布实验表明肾脏对该示踪剂摄取最高，肝、脾摄取较少。DAS2．0软件拟合得到时间-放射性曲线符合二室模型特征，分布相半衰期（T1/2α）为（21．18±5．95）min，清除相半衰期（T1/2β）为（69．32±0．10）min。荷瘤鼠显像示，给药后2h即可获得清晰的图像，紫杉醇诱导化疗组2和4h的T／NT比值为3．85±1．10和4．63±0．97，明显高于对照组（1．60±0．29和1．71±0．43，P〈0．01）。结论 该AnnexinV衍生物易于^99Tc^m直接标记，方法简便，标记物在血液中清除迅速，肝、脾摄取少，易得到高清晰图像。     

99Tcm标记双半胱氨酸-脱氧葡萄糖的小鼠实验研究

目的研究^99Tc^m标记双半胱氨酸一脱氧葡萄糖(EGDG)在正常小鼠及荷S180肉瘤小鼠体内的分布规律。方法正常小鼠及荷S180肉瘤小鼠各铝只，分8组，实验前禁食。尾静脉注射^99Tc^m-EC-DG后计算不同时间在小鼠体内的分布及肿瘤与血液、肌肉、肺、肝的放射性比值。同时，取荷瘤小鼠5只，在注射后不同时间进行显像，计算T／NT比值。结果肿瘤组织与血液、肌肉、肺的放射性比值随时间延长逐渐上升，在4h都超过1．0。显像示随时间延长瘤体周围组织放射性逐渐下降，瘤体在4h时显影清晰。结论^99Tc^m-EC-DG可用于肿瘤的葡萄糖代谢显像。