去势抵抗性前列腺癌新型内分泌治疗耐药机制研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一,雄激素在其发生发展中都扮演着重要角色。经去势治疗(ADT)后绝大多数前列腺癌都会进展成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。肾上腺来源的雄激素和(或)雄激素受体(AR)的改变(包括AR基因扩增)驱动了瘤内雄激素的合成,进而重新雄激素轴信号通路。目前,阿比特龙、恩扎鲁胺等抗雄激素治疗药物都是CRPC患者的一线治疗用药。但是,治疗一段时间后患者仍然会出现耐药和疾病进展。因此,明确CRPC患者抗雄激素治疗耐药机制可以为克服CRPC治疗耐药和改善CRPC患者的预后提供契机。     

抑制雄激素代谢和新生:去势抵抗型前列腺癌治疗的新靶点

前列腺癌(PCa)经雄激素剥夺治疗后终将进展为临床难治的去势抵抗型前列腺癌(CRPC),其重要的机制之一就是人体内雄激素代谢途径的改变以及CRPC细胞内雄激素的新生使得PCa能够有效对抗去势后睾丸来源雄激素的大幅度减少。当前,针对雄激素代谢与新生过程中的关键酶开发新一代的靶向抑制剂已成为热点,为更有效地治疗CRPC提供了新的方法和手段。     

去势抵抗性前列腺癌中雄激素生物合成的研究进展

前列腺癌是男性泌尿生殖系统最常见的恶性肿瘤之一。目前去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者中位生存期仅12个月,预后极差,成为了前列腺癌的治疗难题。尽管雄激素剥夺治疗(ADT)去除了循环中绝大多数雄激素,但CRPC仍可通过前列腺癌瘤内自身合成的雄激素或者改变雄激素受体(AR)来适应患者体内低水平雄激素。本文综述了CRPC中T和双氢睾酮(DHT)的主要合成途径及其所涉及的主要酶和不同阶段的患者体内雄激素水平的变化。由于在雄激素合成途径中存在多条通路,阻断单一通路可能导致另一条通路的上调,从而导致雄激素阻断不彻底,进而出现耐药性。因此,明确雄激素的生物合成途径可以为研发靶向阻断关键雄激素合成通路的药物或阻断肿瘤内雄激素生物合成并拮抗雄激素受体的双功能药物提供契机。     

去势抵抗型前列腺癌雄激素代谢及新生的研究进展

前列腺癌(PCa)经雄激素剥夺治疗(ADT)后普遍进展为去势抵抗型前列腺癌(CRPC),其可能的机制除了AR的扩增、突变及其信号通路的激活外,还与雄激素代谢途径的改变相关。本文综述近年来有关CRPC肿瘤内雄激素含量的改变,及引起这些改变的原因包括雄激素新生、雄激素合成代谢酶活性变化、雄激素合成代谢酶的转运效率的改变以及肿瘤微环境相互作用的改变及其临床应用价值的最新研究进展。     

抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌的疗效分析

目的 观察抗雄激素撤退治疗去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的疗效,并分析影响疗效的预测因素.方法 对经持续性最大限度雄激素阻断疗法治疗后前列腺特异抗原(PSA)进行性升高的前列腺癌患者48例采用抗雄激素撤退治疗,氟他胺停用4周,比卡鲁胺停用8周.以血清PSA的变化作为主要观察指标,观察治疗前后患者血清PSA的变化情况.结果 抗雄激素撤退治疗后,共12例(25％)患者出现PSA下降≥50％,疾病缓解的中位有效时间为(4.0±2.0)个月.抗雄激素撤退治疗是否有效与治疗前患者一般特征无关.结论 抗雄激素撤退治疗对部分CRPC患者有效.     

组蛋白去甲基化酶在前列腺癌中的作用研究进展

前列腺癌是一种常见的老年男性恶性疾病,在西方国家发病率位居恶性肿瘤首位。前列腺癌的生长是雄激素依赖性的,晚期前列腺癌抗雄激素治疗有效,但雄激素去势治疗一段时间后,大多数最终发展为雄激素非依赖性前列腺癌或去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段。组蛋白修饰是基因转录调节控制组织细胞发育分化的关键分子机制。     

一种新型的治疗去势抵抗性前列腺癌的方法——双极雄激素治疗

双极雄激素治疗(BAT)是去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的新型治疗方法,可显著降低患者血清前列腺特异性抗原(PSA)水平,且具有良好的安全性。笔者结合近期国内外临床试验,对BAT提出的背景、机制、发展进程及前景作一综述。     

转移性去势抵抗性前列腺癌临床治疗标志物——雄激素受体剪接变异体7

随着越来越多的转移性前列腺癌患者对去势治疗抵抗,进入去势抵抗性前列腺癌(CRPC)阶段,治疗方案的合理选择及对治疗效果的预测变得越来越重要。大量研究发现雄激素受体变异体7(ARV7)参与CRPC发生与进展的过程。研究发现ARV7在CRPC中表达水平明显高于激素敏感性前列腺癌,在对阿比特龙、恩扎鲁胺治疗抵抗以及紫杉烷类药物化疗逃逸的机制中发挥了重要作用。此外,部分临床研究发现,ARV7的水平可提示不同治疗方案的预后:循环肿瘤细胞(CTC)ARV7阴性预示新型内分泌治疗与紫杉烷类化疗效果有效,而CTC ARV7阳性则预示新型内分泌治疗效果不佳。这些发现预示ARV7可成为临床医生对于CRPC治疗方案的选择以及判断预后等方面的生物标志物。     

多拉米特:一种新型治疗非转移去势抵抗性前列腺癌的药物

前列腺癌是男性最常见的肿瘤之一。接受雄激素剥夺疗法(ADT)后仍出现PSA的升高或影像学的进展,被称为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。CRPC根据是否有影像学的转移又可分为转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)和非转移去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)两种类型。2018年有两项二代抗雄激素药物(恩杂鲁胺和阿帕鲁胺)获得批准用于治疗nmCRPC。最新完成的3期大型临床ARAMIS试验表明,一种新型药物多拉米特(Darolutamide)相比安慰剂能够延长nmCRPC患者的无转移生存期(MFS)。多拉米特有望成为治疗nmCRPC患者的第3种二代抗雄激素药物。本综述将回顾多拉米特的临床试验,并比较多拉米特和其他两项二代抗雄激素药物的治疗效果。     

自噬在雄激素抵抗型前列腺癌中的作用

正前列腺癌(prostate cancer,PCa)是美国等西方国家男性最常见的恶性肿瘤之一,病死率居男性各种癌症第2位~([1])。我国近年来前列腺癌的死亡率也逐渐上升,1998～2008年中国男性前列腺癌死亡率的年均增长率为8.44%~([2])。晚期PCa的治疗大多依赖于去除雄激素的方法。然而,经历18～24个月的去势治疗后,绝大多数患者均会由雄激素依赖型前列腺癌转变为非雄激素依赖型前列腺癌,即雄激素抵抗型前列腺癌(castrate resistant prostate cancer,CRPC),导致对传统的去势治疗反应效果较差~([3])。相关研究已经初步证明自噬在CRPC的进     

去势抵抗性前列腺癌的病因学分型研究和临床精准医疗实践探索

前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤,我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势,且多数患者诊断时已为中晚期前列腺癌,虽经过雄激素剥夺治疗(androgen deprivation therapy,ADT)能使疾病得到一定程度上的缓解,但大多数前列腺癌患者发展为去势抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer,CRPC),此类患者预后差。虽然针对CRPC制定的有相应的诊治指南,并推荐了相应的治疗方案。然而,这些指南的制定主要根据疾病症状的严重程度做出分类,从而给出相应的治疗方案,尽管在一定程度上改善了CRPC的治疗效果,但其适用范围有限。我们根据多年的前列腺癌基础研究和临床研究,提出了CRPC的三类形成机制,即(1)雄激素受体(androgen receptor,AR)相关机制、(2)干细胞形成机制和(3)神经内分泌转化机制。并根据CPRC的异质性、多样性及其多种形成机制,对CPRC从病因学分为三种类型,即Ⅰ型:雄激素-雄激素受体(Androgen-AR)信号依赖性,分子标志物为FKBP5;Ⅱ型:肿瘤干细胞型,分子标志物为YaP 1;Ⅲ型:神经内分泌型,分子标志物为NTS。同时我们结合二代测序技术,针对不同CRPC分型进行了临床精准医疗实践探索,采取精准医疗手段个体化治疗CRPC,尤其是耐药性的CRPC,并取得明显疗效。     

雄激素受体在去势抵抗性前列腺癌细胞铁死亡中的作用研究

目的 探讨雄激素受体(AR)在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞铁死亡中的作用.方法 将CRPC细胞系22Rv1和VCaP设置对照组、erastin(10μM)组和erastin+Lip(1μM)组,噻唑蓝(MTT)检测细胞活力,流式细胞仪测定可变铁池(LIP),生化法检测谷胱甘肽(GSH)和丙二醛(MDA)水平,蛋白...     

新型雄激素合成抑制剂醋酸阿比特龙研究进展

前列腺癌是美国和欧洲男性癌症死亡的第二大原因,在中国前列腺癌发病率正逐年升高.雄激素剥夺已成为治疗晚期前列腺癌的标准.药物去势抑制睾丸生成睾酮和双氢睾酮,但肾上腺和前列腺癌组织产生的雄激素仍导致前列腺癌进展,这个阶段称为去势抵抗前列腺癌(CRPC).现在的雄激素拮抗剂已经成功地降低了前列腺特异抗原(PSA)的水平,但还不能延长患者生命.醋酸阿比特龙通过阻断对前列腺癌发展起关键作用的细胞色素P450 17α-羟化酶(CYP17)明显减少雄激素的生成,延长患者生命.随着阿比特龙和卡巴他赛等药物的应用,前列腺癌的治疗方式已经改变.这里我们提供一个有关醋酸阿比特龙作用机制和对CRPC治疗潜力的综述.     

S期激酶相关蛋白Skp2调控雄激素受体表达及活性在去势抵抗型前列腺癌进展中的作用

目的:检测不同前列腺癌(PCa)细胞系及组织中S期激酶相关蛋白(Skp2)的表达水平,探讨其表达改变对雄激素受体(AR)信号通路及去势抵抗型前列腺癌(CRPC)发生可能的影响。方法:通过Western印迹法检测不同PCa细胞系中Skp2、AR表达;利用RNA干扰技术,转染shRNA敲低CRPC细胞系C4-2或22RV1中Skp2表达,通过Western印迹法检测雄激素处理后细胞中AR、P27表达,通过双荧光素酶报告基因法检测雄激素处理后细胞中雄激素反应元件(ARE)报告基因ARR3-Luc活性;利用免疫组化染色法检测未行内分泌治疗的患者PCa和CRPC组织标本中Skp2、AR表达,分析两者表达差异及相关性。结果:CRPC细胞系C4-2及22RV1较雄激素依赖性细胞系LNCa P中Skp2表达水平显著升高;C4-2细胞中雄激素处理可诱导Skp2表达,而shRNA敲除Skp2不仅可显著上调其下游经典靶分子P27蛋白的表达,还显著降低AR蛋白表达水平。相一致地,C4-2及22RV1细胞系中雄激素处理可增强ARR3-Luc活性,而敲除Skp2可显著抑制雄激素处理前或后的ARR3-Luc活性(P0.05)。此外,CRPC组织较未行内分泌治疗患者PCa组织中Skp2、AR染色显著增强(P0.05),两者表达具有正相关性(r=0.658 1,P0.05)。结论:CRPC中Skp2可增强AR蛋白表达及转录活性,有望成为重要的分子治疗靶点。     

雄激素非依赖性前列腺癌和雄激素受体的研究进展

晚期前列腺癌可发生雄激素依赖性改变,对抗雄激素治疗不再有效.前列腺癌对雄激素依赖性发生转变的分子机制目前尚未完全阐明,近年来的大量研究显示前列腺癌雄激素非依赖性与雄激素受体(androgen receptor,AR)的反常激活有关,与雄激素受体(AR)表达增加和突变、AR调节因子表达改变、AR信号途径改变有关,但AR在雄激素非依赖性前列腺癌中的作用仍不清楚,本文就这些方面的研究进展作一综述.     

去势抵抗前列腺癌中信号通路与miRNAs关系的研究

前列腺癌是男性泌尿生殖系统中常见的恶性肿瘤,在西方国家高居男性癌症死亡的第二位,我国前列腺癌虽然总体发病率不高,但近年来呈现显著增长的趋势。大多数转移性前列腺癌患者接受雄激素剥除治疗(ADT)可获得暂时性临床缓解,但绝大部分患者最终由雄激素依赖性前列腺癌(ADPC)转变成为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。这种转变的发生分子机制目前依然不是很清楚,有研究表明一些异常表达的MicroRNAs(miRNAs)参与了这种进展过程。本文综述了CRPC相关信号通路与miRNAs的研究进展,分析miRNAs在CRPC形成过程中起到的作用。     

去势抵抗性前列腺癌的治疗进展

前列腺癌为常见男性实体器官恶性肿瘤,具有较高发病率和死亡率。转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)是多数前列腺癌患者病情发展的转归,其临床治疗效果及预后较差,中位总生存期不足2年。部分CRPC患者因前期雄激素剥夺治疗或化学治疗发生耐药抵抗,因此制定有效的治疗方案尤为重要。近年临床用于治疗CRPC的新型内分泌药物主要有醋酸阿比特龙、恩扎卢胺及阿帕他胺等,而靶向治疗和免疫治疗等新疗法也在研发中。本文对CRPC治疗现状及进展进行了总结。     

去势抵抗前列腺癌治疗现状及研究进展

前列腺癌经传统的雄激素剥夺治疗后,常转归为去势抵抗性前列腺癌从而影响患者的生活质量。目前,关于CRPC的治疗是研究热点之一,虽然近年来去势抵抗前列腺癌的治疗取得了很大的进展,但是针对去势抵抗前列腺癌治疗目前缺乏行之有效的方法使患者获得满意的生存时间。本文就CRPC的治疗进行综述,为临床对患者行治疗提供参考。     

雄激素非依赖性前列腺癌发生的相关分子机制研究进展

前列腺癌由雄激素依赖性进展为雄激素非依赖性成为前列腺癌治疗的瓶颈,其发生的分子机制是目前国内外研究的热点.本文就雄激素非依赖性前列腺癌发生的相关分子机制作一综述,并对未来雄激素非依赖性前列腺癌的治疗提出了方向.     

去雄对雄激素依赖前列腺癌细胞中蛋白激酶活性的影响

临床去势治疗是前列腺癌治疗的重要手段。虽然已发现一些蛋白分子涉及雄激素的调节[1] ,但其分子机制尚欠清楚。通过活化有丝分裂激活蛋白激酶(ＭＡＰＫ) ,然后启动转录因子而使细胞生长和增生[2 ] 。已发现ＭＡＰＫ激活和人肿瘤发生及恶化相关。本研究采用雄激素依赖的人前列腺癌细胞株ＬＮＣａＰ ,检测去除雄激素后前列腺癌细胞ＭＡＰＫ活性改变 ,以探求去除雄激素抑制前列腺癌细胞生长的分子机制。1.材料和方法 :雄激素依赖的人前列腺癌细胞株ＬＮＣａＰ和雄激素非依赖的前列腺癌细胞株ＰＣ 3由美国分类培养库 (ＡｍｅｒｉｃａｎＴｙｐｅ…