COX-2抑制剂Celecoxib的合成

以对甲基苯乙酮为原料,经缩合、环合反应合成选择性ＣＯＸ－２抑制剂Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ,总收率３７．７％。     

新型非甾体抗炎药COX-2抑制剂罗非可昔的合成

采用新的合成路线制备新型非甾体抗炎药非罗可昔rofecoxib,以4-甲砚基苯乙酮为原料，经溴代、成酯、环合3步反应合成目标产物，其结构经过谱图确证，总收率为64%。     

4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物的设计合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成一系列4-苯基-2-氨基嘧啶类新型化合物,并测定其对前列腺癌细胞(PC-3)的生长抑制活性。方法以硝基苯乙酮为起始原料,通过嘧啶环合、酰胺缩合、硝基还原、氨基保护及脱保护反应合成目标化合物。采用MTT法测试化合物对前列腺癌PC-3细胞的生长抑制活性;采用均相时间分辨荧光法测定化合物对激酶AKT1的抑制活性。结果与结论合成了9个未见文献报道的4-苯基-2-氨基嘧啶类化合物,其结构经1H-NMR、MS谱确证。化合物9a-1、9a-3、9b-1(5μmol·L-1)对激酶AKT1的抑制率大于60%。     

HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4的合成工艺研究

目的优化HBV衣壳蛋白抑制剂GLS4合成方法。方法以D-乳酸乙酯和双乙烯酮为原料制备(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-3-氧代丁酸酯(3),3与2-噻唑-甲脒盐酸盐、2-溴-4-氟苯甲醛制备得到(R)-(R)-1-乙氧基-1-氧代丙-2-基-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸酯(6),6与乙醇锂反应得到(R)-4-(2-溴-4-氟苯基)-6-甲基-2-(噻唑-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-羧酸乙酯(7),7经NBS溴化后与吗啉反应得到目标化合物GLS4。结果与结论 GLS4结构经MS、~1H-NMR谱确证,并对其进行了旋光测定。该路线合成总收率为36.7%,较文献收率提高了12.5%,优化后的工艺各步反应条件温和,原料成本降低,可为工业化生产提供参考。     

4-吗啉喹唑啉类PI3K抑制剂的合成及活性研究

目的寻找具有新型骨架结构的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。方法基于活性化合物,利用"杂交"设计原理,设计和合成了系列4-吗啉喹唑啉类衍生物。结果目标化合物经1HNMR、质谱确证结构,并评价了其对Rh30细胞的增殖抑制活性。结论大部分化合物具有较好的抑制活性,化合物8b的活性最强,其IC50达0.8μmol.L-1。4-吗啉喹唑啉是一类新型的PI3K抑制剂骨架,值得进一步进行结构修饰研究。     

新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂的设计、合成及体外活性研究

目的 设计并合成新型小分子Bcl-2蛋白抑制剂.方法 基于已报道的活性小分子,运用Autodock4.2研究其与Bcl-2蛋白的作用模式,并以此设计、合成一系列新型小分子抑制剂,采用MTT法对人肝癌细胞HepG-2进行体外抗肿瘤活性实验.结果 设计合成了11个全新小分子化合物,其结构经1HNMR和13CNMR确定.结论 化合物Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ、Ⅺ有明显的体外抗肿瘤活性,化合物Ⅵ显示出比较好的体外抗肿瘤活性,高于阳性对照.     

DPP-4抑制剂对T2DM患者T淋巴细胞DPP-4/CD26表达及血LPS/TLR4水平的影响

目的：研究DPP-4抑制剂（DPP-4 inhibitor）常规治疗是否影响2型糖尿病患者T淋巴细胞CD26、脂多糖/Toll样受体-4（Lipopolysaccharide/toll like receptor-4,LPS/TLR-4）介导的炎症反应;T淋巴细胞CD26与血LPS/TLR-4介导的炎症反应之间是否存在可能的相关性。方法：自2017年11月至2018年3月,从武汉市第一医院门诊收集受试者。选择目前使用二甲双胍但血糖控制不佳的2型糖尿病患者（7% < HbA1c < 10%）130名,随机分为2组,一组为实验组（二甲双胍片0.5 g tid+磷酸西格列汀片100 mg qd）;另一组为对照组（二甲双胍片0.5 g tid+格列齐特缓释片30 mg qd）。用药3个月,检测用药前后2组患者一般生化水平、血糖、血脂、T淋巴细胞CD26、T淋巴细胞/单核细胞TLR-4阳性百分比、LPS的水平。结果：用药后两组T细胞表面CD26阳性百分比（%）分别为（12.26±12.3）vs（22.74±18.9）,对照组高于实验组（P<0.05）;T淋巴细胞TLR-4平均表达水平分别为（17.34±10.9）vs（23.42±17.9）,对照组高于实验组（P<0.01）;单核细胞TLR-4阳性百分比（%）分别为（18.67±10.6）vs（23.72±19.3）,对照组高于实验组（P<0.01）。在所有2型糖尿病患者中：T细胞CD26与单核细胞TLR-4正相关,r=0.869（P<0.01）;T细胞CD26与LPS正相关,r=0.698（P<0.01）;单核细胞TLR-4与LPS正相关,r=0.816（P<0.01）。结论：DPP-4抑制剂抑制T细胞CD26、单核细胞表面TLR-4的表达水平;LPS、单核细胞TLR-4与T细胞CD26的表达正相关,提示常规治疗剂量的DPP-4抑制剂可能影响2型糖尿病患者的非特异性炎症反应,其临床意义值得进一步观察和验证。     

SGLT2抑制剂LX4211的合成方法研究

目的研究SGLT2抑制剂LX4211的合成方法。方法以L-(-)-木糖为起始原料,经羟基保护、氧化、酰胺化得到中间体(5S)-1-C-4-吗啉基-4,5-O-异亚丙基-D-2,5-呋喃木糖二醛,该中间体与5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷缩合,再经还原、脱保护、开环扩环、酯化、溴代、硫醚化、醇解得到目标化合物LX4211。结果与结论优化并确定了LX4211的合成路线,总收率由18.1%提高至23.2%(以L-(-)-木糖计),其结构经1H-NMR和MS确证。该路线成本较低、操作简便、条件温和、收率高,具有工业化生产的潜力。     

凋亡抑制蛋白抑制剂的设计合成与抗肿瘤活性评价

目的设计并合成具有抗肿瘤活性的小分子凋亡抑制蛋白广泛性抑制剂。方法运用基于靶点结构的药物设计策略改造前期得到的苗头化合物,设计合成新结构化合物,并进行多靶点的凋亡抑制蛋白家族（IAPs）结合实验和多个细胞系的肿瘤细胞增殖抑制活性评价。结果合成了25个新结构化合物,部分表现出较强的IAPs抑制活性和多种肿瘤细胞增殖抑制能力（微摩尔级别）,Ⅱc系列化合物显示出较强的ciAP1选择性（〉1000）。结论五元杂环烷当中的4s-甲基是化合物对两类IAPs产生选择性差异的结构基础。     

炭疽致死因子抑制剂的设计、合成与活性评价

目的设计、合成炭疽致死因子抑制剂,并测定其对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性。方法以LFI40为先导结构,依据其与炭疽致死因子结合的结构特征,设计了含噻喃环和3,6-二氢-2H-噻喃环的羟肟酸类化合物;以四氢噻喃酮为起始原料,依次通过氰基化及水解反应、碳碳耦联反应、羟胺化和还原反应、酰胺化或磺酰胺化反应以及酯基与羟胺的反应得到目标化合物Ⅰa~Ⅰh;以四氢噻喃酮与硝基乙酸乙酯通过加成和消除反应,然后依次经硝基的还原、酰胺化或磺酰胺化反应以及酯基与羟胺的反应得到目标化合物Ⅱa~Ⅱe;利用手性柱色谱方法对外消旋体进行分离得到单一对映异构体;利用荧光多肽裂解试验和鼠类巨噬细胞样细胞系RAW 264.7模型评价了目标化合物对炭疽致死因子的抑制活性和抵抗炭疽致死毒素的活性,并对抑制炭疽致死因子活性的选择性进行研究。结果与结论合成了13个未见文献报道的目标化合物,其结构经~1H-NMR、MS谱确证;通过手性柱色谱方法得到了单一光学异构体S-Ⅰh、R-Ⅰh、S-Ⅱe和R-Ⅱe;活性评价结果表明Ⅰh、Ⅱe和R-Ⅰh、R-Ⅱe对炭疽致死因子具有较高的抑制活性和较好的选择性,并具有良好的抵抗炭疽致死毒素的活性,其中,R-Ⅱe抑制炭疽致死因子的活性和选择性以及抵抗炭疽致死毒素的活性不但与LFI40相当,而且其制备方法较为简单,值得进一步研究。     

5-HT4受体拮抗剂哌波色罗的合成

目的合成5-HT4受体拮抗剂哌波色罗。方法以吲哚-3-羧酸甲酯为原料,在NBS、三乙胺作用下,与3-氯-1-丙醇反应,再经环合、胺解、成盐等反应,合成哌波色罗。结果与结论实验总收率为43%,其结构经熔点、氢谱、质谱测试确证。该方法合成工艺简单,易操作,收率高,成本低。     

4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸的合成

目的合成4-氨基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸。方法以对氨基水杨酸钠为原料,经酸化、甲酯化、乙酰化、乙基化、氯代、水解等六步反应得到枸橼酸莫沙必利的主要中间体4-氨基-5-氯-2-乙基苯甲酸。结果与结论本合成工艺提高了收率,降低了成本,更适合工业化生产,本工艺总收率为62.4%。     

基于CD4分子构型设计的小分子免疫抑制药J2抗移植排斥反应的作用研究

目的探讨小分子免疫抑制药J2抑制小鼠皮肤移植排斥反应的作用.方法以C57BL/6小鼠为供体、 Balb/c小鼠为受体建立皮肤移植模型,将模型小鼠随机分为A组、B组、C组,每组15只,并分别给予空白液、环孢素A(10 mg·kg-1)和J2(30 mg·kg-1)灌胃,均每天给药1次,连续12 d,比较各组皮瓣的存活时间和存活率,术后14 d进行组织学检查.结果 A组发生排斥反应的时间延迟,皮瓣平均存活时间为(13.7±1.4)d;B组皮瓣平均存活时间[(18.2±2.1) d ]与C组皮瓣平均存活时间[(17.7±2.4)d]均较A组明显延长(均P＜0.05).B组与C组平均皮瓣存活时间、存活率均差异无显著性(均P＞0.05).组织学检查证实,C组术后14 d植片未见明显淋巴细胞浸润.结论 J2可明显抑制小鼠皮肤移植排斥反应.     

肺心病患者血中可溶性白细胞介素-2受体和T淋巴细胞亚群的变化及临床意义

目的探讨慢性肺原性心脏病 (简称肺心病 )患者血中可溶性白细胞介素 - 2受体 (sIL- 2R)及T淋巴细胞亚群CD+ 4、CD+ 8的变化及临床意义。方法分别抽取 30例肺心病急性期及缓解期患者晨起空腹血检测sIL - 2R、CD+ 4及CD+ 8。结果肺心病急性期sIL - 2R水平明显增高 ,缓解期下降 ,但仍高于正常对照组。CD+ 4T淋巴细胞亚群在肺心病急性期及缓解期变化不明显 ,但急性期结果与正常对照组比较差异有统计学意义。CD+ 4/CD+ 8细胞的比值在急性期 <1。结论肺心病患者存在免疫调节功能异常 ,使气管支气管壁上的炎症反应迁延而不易缓解     

Synthetic approaches to site selective deuterium incorporation in a novel CRTh2 receptor antagonist clinical candidate

Selection of acidic or basic reaction conditions, combined with appropriate temperatures, allowed for site selective direct incorporation of deuterium at multiple positions in the 7‐azaindole‐3‐acetic acid CRTh2 receptor antagonist clinical candidate NVP‐QAV680. Copyright © 2014 John Wiley & Sons, Ltd.     

CD4、CD8分子在被动吸烟诱导的肺气肿大鼠中的表达及意义

目的探讨CD4、CD8分子在被动吸烟诱导的肺气肿大鼠中的表达及意义。方法 26只大鼠随机分为2组：正常对照组、肺气肿组。单纯吸烟法建立肺气肿模型,熏烟暴露共计74d。以酶联免疫吸附法（ELISA）测定2组血清和支气管肺泡灌洗液（BALF）中的CD4、CD8分子、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-8（IL-8）的浓度。肺组织切片行苏木素-伊红染色观察形态学改变,并定量测定肺平均内衬间隔（MLI）、平均肺泡数（MAN）。结果 （1）肺气肿组血清CD4含量、CD4/CD8较正常对照组降低（P〈0.05）;但其BALF中CD4分子含量、CD4/CD8和正常对照组比较,差异无显著意义（P〉0.05）。（2）肺气肿组血清及BALF中TNF-α、IL-8浓度较正常对照组增加（P〈0.05）。（3）肺气肿组MLI比正常对照组增高,MAN比正常对照组降低（P〈0.05）。（4）血清CD4分子和IL-8浓度呈负相关（r=-0.59,P〈0.05）,但和TNF-α浓度无明显相关（r=-0.26,P〉0.05）;血清CD4/CD8和TNF-α、IL-8浓度呈负相关（r分别为-0.51,-0.60,P〈0.05）。结论吸烟肺气肿大鼠可出现全身免疫功能降低,易诱发血清中炎症因子浓度升高。     

Antitumor effect of212bismuth-conjugated anti-IL-2R monoclonal antibody(2E4) on a IL-2 receptor positive tumor EL4J3.4

The antitumor effects of the 2E4 and anti-Tac, monoclonal antibodies directed to IL-2 receptor (IL-2R), conjugated with α-particle emitting radionuclide bismuth-212, were compared. The²¹²Bi-2E4 demonstrated specific cytotoxicity to EL4J3.4, a IL-2R⁺ cell line, than to EL4J, a IL-2R⁻ cell line in thymidine incorporation assay.²¹²Bi-2E4 exerted the maximal antitumor effect in that % T/C in C57BL/6 mice implanted with EL4J3.4 ascitic tumor was 331% at the concentration of 50 μCi, while that of²¹²Bi-anti-Tac was 258% at 100 μCi.     

Characterization of a novel 5-HT4 receptor antagonist of the azabicycloalkyl benzimidazolone class: DAU 6285

Summary Three chemical classes of serotonin 5-HT₄ receptor agonists have been identified so far: 5-substituted indoles (e.g. 5-HT), benzamides (e.g. renzapride) and benzimidazolones (e.g. BIMU 8). In a search for 5-HT₄ receptor antagonists, we have discovered that the benzimidazolone derivative DAU 6285 (for structure see text), is 3–5 times more potent than tropisetron in blocking 5-HT, renzapride and BIMU 8 induced stimulation of adenylate cyclase activity in mouse embryo colliculi neurons. Schild plot analysis yielded K_i values of 220, 181 and 255 nmol/l, respectively. In addition, DAU 6285 showed poor activity as a 5-HT₃ receptor ligand with respect to tropisetron, as demonstrated by in vitro binding studies (K_i, 322 vs 2.8 nmol/l) and by its antagonistic activity in the Bezold-Jarisch reflex test (ID₅₀, 231 vs 0.5 g/kg, i.v.). No significant binding (K_i>10 mol/l) of DAU 6285 to serotonergic 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1C, 5-HT_1D, and 5-HT₂ receptors as well as to adrenergic ₁, ₂, dopaminergic D₁, D₂ or muscarinic M₁–M₃ receptor subtypes was found. The data indicate that DAU 6285 has a somewhat higher affinity than tropisetron for 5-HT₄ receptors, a property confirmed in functional tests, and much lower affinity than tropisetron for 5-HT₃ receptors. The compound represents a new interesting tool for investigating the pharmacological and physiological properties of 5-HT₄ receptors. Send offprint requests to A. Dumuis at the above address     

Characterization of RWJ-351647, a novel nonpeptide vasopressin V2 receptor antagonist

1. Antagonists of the V(2) vasopressin (AVP) receptor are aquaretic agents, inhibiting water resorption without stimulating electrolyte excretion. In this set of experiments, a novel V(2) receptor antagonist, RWJ-351647, was characterized in vitro and in vivo. 2. RWJ-351647 displaced (3)H-AVP binding from cloned human V(2) and V(1A) receptors with Ki values of 1 nmol/L and 24 nmol/L. In assays using transfected HEK293 cells expressing either human or rat V(2) receptors, RWJ-351647 inhibited AVP-induced cAMP accumulation with Ki values of 3 nmol/L and 6 nmol/L, respectively. 3. RWJ-351647 was very selective in binding assays and showed only weak functional antagonist activity at either the cloned human V(1B) and oxytocin receptors or the human platelet V(1A) receptor. No agonist activity was seen with the compound at any receptor. 4. Pharmacokinetic studies in rats showed RWJ-351647 to be 41.9% bioavailable after a single oral administration. After repeated daily dosing over 5 days, the oral bioavailability remained at 43.9% with no change in the compound peak plasma levels or clearance rate. 5. In efficacy studies, RWJ-351647 increased urine output and decreased urine osmolality with oral doses as low as 0.1 mg/kg and 1.0 mg/kg in rats and cynomolgus monkeys, respectively. In a multiple dose study in primates, RWJ-351647 maintained a consistent aquaretic effect over 10 days without increasing sodium or potassium excretion. 6. In summary, RWJ-351647 was shown to be a selective and potent V(2) receptor antagonist with sustainable aquaretic activity in both rats and primates. The preclinical data suggest that RWJ-351647 is a potent and effective aquaretic agent with potential for use in diseases characterized by water retention.     

黄芪注射液对银屑病外周血淋巴细胞CD4/CD8影响的研究

目的探讨黄芪注射液治疗银屑病的机制。方法取患者静脉血分离淋巴细胞培养,设为空白对照组(等量培养液);低浓度(125μg/ml)、中浓度(250μg/ml)、高浓度(500μg/ml)黄芪组;分离正常人淋巴细胞作为正常对照组,应用流式细胞仪测定不同浓度黄芪干预下外周血淋巴细胞CD4/CD8的表达。结果空白对照组与正常对照组相比,空白对照组CD4/CD8比值下降,差异有统计学意义。处理组间的SNK多重比较,得出空白对照组与低浓度组差异无统计学意义,与中、高浓度组差异均有统计学意义(P<0.05),但中、高浓度组差异无统计学意义。结论黄芪注射液对外周血淋巴细胞CD4/CD8比值有明显调节作用。黄芪注射液对CD4/CD8比值的影响可能是其治疗银屑病的机制之一。