肝移植术后乙肝复发的预防和治疗

目的 探讨预防乙肝病毒(hepatitis B virus,HBV)相关性终末期肝病肝移植术后HBV再感染和复发的有效方法 .方法 对近5年来资料完整,术前存在乙肝感染,术后存活超过6个月的183例成人肝移植患者的临床资料进行回顾性研究,按照用药方法 ,分为单纯使用拉米呋啶[(lamivudine,LAM)组(单纯组)]106例与联合使用小剂量乙肝免疫球蛋白[(hepatitis B immunoglobulin,HBIG)和LAM组(联合组)]77例,全部得到随访.结果 平均随访14.6个月,单纯组106例患者,移植后1周内HBsAg转阴率为82.10%(87/106),其中18例发现有HBV再感染,再感染率为17.0%(18/106);乙肝复发率为11.3%(12/106),9例检测到YMDD变异,变异率为8.49%(9/106).联合组77例患者移植后HBsAg转阴率为94.8%(73/77);HBV再感率为6.5%(5/77),HBV复发率为2.6%(2/77),1例检测到YMDD变异株,变异率为1.3%(1/77).对于出现YMDD变异株的患者加用ADF治疗取得了较好的效果.结论①小剂量HBIG和LAM联合应用较单纯使用LAM预防OLT后HBV再感染和复发疗效确切,同国外大剂量静脉使用HBIG和LAM效果相当,且具有价格低廉,易于被国人接受的优点;②对于小剂量HBIG和LAM联合应用过程中出现YMDD变异引起LAM耐药的患者,应该加用阿德福韦(ADF)治疗.但是由于此类患者病例数较少,相关经验少,有待于临床进一步观察.     

乙肝免疫球蛋白预防肝移植后乙肝复发

目的探讨肝移植术后乙肝复发的预防方法,提高乙肝相关疾病患者肝移植的疗效。方法对120例成人乙肝患者肝移植的临床资料进行回顾性研究,比较小剂量HBIG Lamivudine与单纯应用Lamivudine预防肝移植术后乙肝复发的区别。结果Lamivudine组75例患者,12例患者发现有肝炎复发,复发率为16.7%(12/75),其中4例检测到YMDD变异株。联合用药组45例患者有3例乙肝复发,复发率为6.7%(3/45),未检测到YMDD变异株。结论小剂量HBIG Lamivudine比单纯使用Lamivudine能更有效预防肝移植术后乙肝复发,且术后发生YMDD变异的危险性降低。     

YMDD变异受体肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的预防

目的 探讨YMDD变异受体肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染的预防方法.方法 2004年3月～2006年5月本中心20例术前合并YMDD变异的肝移植受体给予口服阿德福韦酯(ADV)联合肌肉注射乙肝免疫球蛋白(HBIG)作为预防方案,持续监测术前及术后的移植肝功能、血清HBV标志物、HBV-DNA定量、血肌酐等.结果 患者术后平均随访33.5个月,除1例死于肝癌复发外,其余患者均存活.术前HBV-DNA≥106copies/m1患者YMDD变异率为12.4%,HBV-DNA<106copies/ml患者为2.5%,两组间差异有统计学意义(P<0.05).95.0%(19/20)的患者于肝移植术后4周内HBV-DNA转阴性,5.0%(1/20)于术后6个月转阴性.此后长期复查HBsAg、HBeAg、HBV-DNA均阴性.所有患者均未出现HBV再感染.1例患者在服用ADV 1年后出现血肌酐水平持续增高.结论 应用ADV可有效预防YMDD变异受体肝移植术后HBV再感染.ADV有较低的肾毒性,用药期间仍需定期监测肾功能.     

肝移植术后长期联合应用拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白预防乙型肝炎复发的疗效

目的评估肝移植术后长期联合应用拉米夫定(LAM)和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG)预防乙型肝炎复发的疗效,探讨肝移植术后乙型肝炎病毒(HBV)再感染和乙型肝炎复发的长期联合预防方案。方法通过前瞻性研究中山大学附属第三医院肝脏移植中心1993年10月至2005年8月符合研究标准的190例肝移植,术后应用拉米夫定联合小剂量乙肝免疫球蛋白预防,出现LAM耐药时加用阿德福维(ADV)。依据乙肝病毒标志物、HBVDNA定量、YMDD变异、生化指标和组织病理学检查诊断HBV再感染和乙型肝炎复发。结果190例中出现再感染15例(7.9%),其中肝炎复发7例,加用ADV治疗好转5例,再移植2例;其余HBV再感染8例均加用ADV治疗,血清HBVDNA水平下降5例,转为阴性3例;HBsAg阴转1例。随访时间12～34个月,平均再感染时间8.3月。结论长期联合应用拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白可有效预防乙型肝炎复发,加用阿德福维可有效治疗拉米夫定耐药。     

拉米夫定联合乙肝免疫球蛋白阻断肝移植后HBV再感染的荟萃分析

目的 系统评价拉米夫定与乙肝免疫球蛋白联合应用阻断肝移植后HBV再感染的疗效.方法 应用Meta 分析的方法比较治疗组(联合应用LAM和HBIG)与对照组(单一应用LAM或HBIG)对移植后HBV再感染率的差异,以比值比(OR)为效应量进行合并分析.结果 共纳入研究文献7篇,研究样本360例.OR及95%可信限(95%CI)为0.34(95%CI:0.18,0.64),2组间HBV复发率的差异具有统计学意义(Z=3.33,P=0.001).各研究之间具有同质性(P=0.310).结论 拉米夫定与乙肝免疫球蛋白联合应用可有效阻断肝移植后HBV再感染,且联合用药的效果优于单一用药.     

阿德福韦酯治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的临床研究

目的 观察阿德福韦酯(ADV)单药和联合拉米夫定(LAM)治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎(CHB)患者抗HBV疗效和肝功能恢复正常率,停药后HBV DNA定量反跳率以及肝功能再次异常率.方法 61例发生YMDD变异的CHB患者随机分成两组:Ⅰ组(ADV单药治疗组)共32例,予口服ADV10mg,每日一次,治疗1 2个月;Ⅱ组(ADV LAM联合治疗组)共29例,ADV(10mg) LAM1(00mg),每日一次,共12个月,分别在治疗后1个月,3个月,6个月,12个月及停药后3个月,6个月,12个月检测HBV DNA定量、肝功能、YMDD耐药变异株,分析对比.结果 ADV对LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者有效好疗效;但随着治疗时间延长,单用ADV的疗效不及ADV LAM联合用药;停药后12个月内两组治疗后HBV DNA定量转阴患者中仍保持HBV DNA定量阴性的比例随着时间的延长,ADV组较ADV LAM组显著降低;两组肝功能恢复正常率均较高,Ⅱ组比Ⅰ组更高,但无显著差异,停药12个月内正常率逐渐下降,两组下降率也无显著差异;两组在治疗12个月内YMDD变异率逐渐下降,但Ⅱ组比Ⅰ组下降更快,但无明显差异;HBeAg(-)者的HBV DNA定量转阴率和肝功能正常率均较HBeAg( )者高,但无显著差异;治疗过程中HBV DNA定量早期转阴者,停药后HBV DNA定量反跳率较低.结论 ADV对LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者有较好的疗效,远期疗效单用ADV不及ADV LAM联合治疗,联合治疗可降低停药后的反跳率(序贯治疗时单用ADV相对容易诱导ADV耐药变异,使疗效降低,ADV LAM治疗可减少ADV耐药发生,可增加疗效.)单用ADV和ADV LAM治疗均能有效恢复肝功能;HBeAg(-)患者HBV DAN定量转阴率、肝功能正常率均较HBeAg( )患者高,但也无明显差异;病毒的早期应答可减少停药后的复发.     

阿德福韦酯治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎患者的临床研究

目的 观察阿德福韦酯(ADV)单药和联合拉米夫定(LAM)治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎(CHB)患者抗HBV疗效和肝功能恢复正常率,停药后HBV DNA定量反跳率以及肝功能再次异常率.方法 61例发生YMDD变异的CHB患者随机分成两组:Ⅰ组(ADV单药治疗组)共32例,予口服ADV10mg,每日一次,治疗1 2个月;Ⅱ组(ADV+LAM联合治疗组)共29例,ADV(10mg)+LAM1(00mg),每日一次,共12个月,分别在治疗后1个月,3个月,6个月,12个月及停药后3个月,6个月,12个月检测HBV DNA定量、肝功能、YMDD耐药变异株,分析对比.结果 ADV对LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者有效好疗效;但随着治疗时间延长,单用ADV的疗效不及ADV+LAM联合用药;停药后12个月内两组治疗后HBV DNA定量转阴患者中仍保持HBV DNA定量阴性的比例随着时间的延长,ADV组较ADV+LAM组显著降低;两组肝功能恢复正常率均较高,Ⅱ组比Ⅰ组更高,但无显著差异,停药12个月内正常率逐渐下降,两组下降率也无显著差异;两组在治疗12个月内YMDD变异率逐渐下降,但Ⅱ组比Ⅰ组下降更快,但无明显差异;HBeAg(-)者的HBV DNA定量转阴率和肝功能正常率均较HBeAg(+)者高,但无显著差异;治疗过程中HBV DNA定量早期转阴者,停药后HBV DNA定量反跳率较低.结论 ADV对LAM治疗后发生YMDD变异的CHB患者有较好的疗效,远期疗效单用ADV不及ADV+LAM联合治疗,联合治疗可降低停药后的反跳率(序贯治疗时单用ADV相对容易诱导ADV耐药变异,使疗效降低,ADV+LAM治疗可减少ADV耐药发生,可增加疗效.)单用ADV和ADV+LAM治疗均能有效恢复肝功能;HBeAg(-)患者HBV DAN定量转阴率、肝功能正常率均较HBeAg(+)患者高,但也无明显差异;病毒的早期应答可减少停药后的复发.     

拉米夫定联合阿德福韦酯治疗YMDD变异代偿期肝硬化临床观察

目的:研究拉米夫定(LAM)联合阿德福韦酯(ADV)治疗酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸(YMDD)变异代偿期乙肝肝硬化的疗效和安全性。方法:将YMDD变异代偿期乙肝肝硬化56例随机分为2组:观察组30例,给予LAM联合ADV口服连续1年;对照组26例,方法同上,但在4~8周后停用LAM。两组均于治疗3、6、12个月观察HBV DNA转阴率、ALT复常率、HBeAg转阴率,观察有无ADV耐药及不良反应。结果:治疗3、6个月观察组HBV DNA转阴率、ALT复常率高于对照组(P<0.05);对照组3例治疗中出现病毒学突破和生物化学反弹,观察组未出现ADV耐药;两组未发现与药物相关的不良反应。结论:早期LAM联合ADV治疗YMDD变异代偿期乙肝肝硬化效果优于ADV单药治疗。     

拉米夫定治疗CHB患者YMDD基因型耐药检测

目的:检测拉米夫定(LVD)抗HBV治疗过程中YMDD变异出现的时间和频率.方法:35例慢性乙型肝炎患者入选,接受LVD治疗,100 mg/d,疗程52周.分别在治疗前及治疗后12周 ,20周,24周,36周和52周检测YMDD变异、HBV DNA、ALT和HBV M.结果:20周有1例出现YMDD变异,24周有2例YMDD变异,36周有4例YMDD变异,52周有5例YMDD变异;52周后,HBV DNA转阴率为74.3%(26/35),ALT复常率为71.4%(25/35),HBeAg转阴率为42.9%(15/35).结论:LVD治疗20周前,换用或联合另一种有效的核苷(酸)类似物,可有效预防YMDD耐药的出现.     

拉米夫定联合灵芝治疗慢性乙型肝炎的疗效观察

目的比较拉米夫定(LAM)联合灵芝与单用LAM治疗慢性乙型肝炎(乙肝)的疗效。方法将126例慢性乙肝患者分为两组:LAM组63例,单服LAM100mg/d;联合组63例,口服LAM100mg/d联合中药灵芝50g、红枣10g。结果治疗18个月后,联合组ALT为63±17U,明显好于LAM组的83±21U(P<0.01);联合组TB il为21.5±8.3μmol/L,LAM组为25.9±10.3μmol/L,两组比较差异有显著性意义(P<0.01);联合组HBeAg转阴率为27/63,LAM组为10/63,联合组HBeAg/抗-HBe血清转换率为26/63,LAM组为10/63,联合组均高于LAM组(均P<0.05)。联合组HBVDNA转阴率3、6、12、18个月分别为50/63、56/63、59/63、57/63,LAM组分别为43/63、50/63、48/63、42/63,联合组均明显优于LAM组(均P<0.01)。LAM组YMDD变异发生率6、12、18个月分别为1.59%、23.81%、33.33%,联合组6月分别为0、6.35%、9.52%,明显比单用LAM组低(均P<0.05)。结论LAM联合中药灵芝能减少LAM治疗所导致乙肝病毒YMDD变异的发生,阻止乙肝病毒复制,并有明显改善肝功能作用。     

Prophylaxis of hepatitis B recurrence in post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant YMDD mutant

Background The most frequently used therapy for post-transplantation recurrence of hepatitis B virus （HBV） infection is lamivudine, but this drug is associated with a high resistance rate due to YMDD mutant. In preliminary reports, adefovir dipivoxil （ADV） has been shown to have activity against lamivudine-resistant strains of HBV. However, clinical experience in treatment of HBV infection after liver transplantation （LT） is still not entirely clear. This study was aimed to evaluate the prophylactic efficacy of ADV plus hepatitis B immunoglobulin （HBIG） in patients with YMDD mutant before LT. Methods From March 2004 to March 2006, 16 patients with chronic hepatitis B had lamivudine-resistant YMDD mutants detected prior to liver transplantation and received treatment with ADV plus additional intramuscular HBIG after LT as prophylaxis against graft reinfection. Tests for liver function, serum HBsAg, anti-HBs （HBIG）, HBeAg, anti-HBc, anti-HBe, HBV-DNA, and creatinine were assessed pre- or post-liver transplantation. Results The median follow-up of these patients post-liver transplantation was 19.4 months. Fifteen patients survived and one patient died of recurrence of hepatocellular carcinoma （HCC）. There was significant difference （10.98% vs. 2.26%, P〈0.05） in YMDD mutant rate between the patients with HBV-DNA over 106 copies/ml and those with HBV-DNA less than 106 copies/mi. Fifteen patients （93.8%） had undetectable HBV-DNA at 4 weeks and 1 （6.3%） at 6 months after LT. No hepatitis B recurrence was detected by persistent testing of HBsAg, HBeAg, and HBV-DNA and no increase of serum creatinine level associated with ADV was observed in any of the patients. Conclusion ADV combined with intramuscular HBIG can effectively prevent patients with pre-transplantation YMDD mutant from HBV recurrence after LT.     

拉米夫定预防肝移植术后乙型肝炎病毒再感染的作用

目的：探讨拉米夫定在预防肝移植术后乙型肝炎病毒（HBV）再感染中的作用。方法：40例HBV相关疾病患者肝移植术后常规采用拉米夫定预防HBV再感染,同时监测乙型肝炎血清标记物,血清HBV－DNA,YMDD区变异,肝活检组织乙型肝炎标记物免疫组化,结果：肝移植术后拉米夫定单一预防用药6个月HBV再感染率为12．2％,12个月再感染率为23．5％,4例患者HBV－DNA转阳性,其中3例YMDD区产生变异,订前HBV DNA阳性的患者在肝移植术后HBV再感染率高,而患者术前HBeAg的状态与肝移植术后HBV再感染无明显相关。结论：拉米夫定可以有效地预防肝移植术后HBV再感染,在拉米夫定用药的基础上HBV再感染可以产生YMDD区变异,HBV相关疾病患者行肝移植时术前应使HBV,DNA转阴性。     

Efficacy of hepatitis B immunoglobulin in relation to the gene polymorphisms of human leukocyte Fcγ receptor III (CD16) in Chinese liver transplant patients

Background Although the use of hepatitis B immunoglobulin (HBIG) may lead to a significant reduction in recurrent hepatitis B virus (HBV) infection and improve the survival of patients who have undergone liver transplantation (LT) for hepatitis B-related diseases, the recurrence of the disease still remains at a lower level. Different clinical curative effects were observed in patients with the same HBV-related diseases and the same therapy. This study was undertaken to investigate whether the efficacy of HBIG is associated with FCGR3A gene polymorphisms in Chinese liver transplant patients.Methods Altogether 77 patients who had received liver transplantation for hepatitis B-related diseases with more than one-year survival after surgery were studied. The recurrence of HBV was characterized by the appearance of HBsAg in serum after the operation. The FCGR3A genotyping was performed using genomic DNA sequencing (ABI 3037). Single nucleotide polymorphism at nucleotide 559 was detected by Polyphred. Results Of the 77 patients, 14 were complicated with HBV recurrence post-transplant. The FCGR3A at nucleotide 559 TT was observed in 35 (45.5％) subjects, whereas TG in 31(40.3％) and GG in 11(14.3％). In the 559G carrier group (n=42, 54.5%), the risk of HBV recurrence was 9.5%, and 1- and 2-year recurrence-free survival rates were 95.2% and 88.7%, respectively. In the 559G noncarrier group (n=35, 45.5%), the risk of HBV recurrence was 28.6%, and 1- and 2-year recurrence-free survival rates were 74.3% and 69.3%, respectively. The risk of HBV recurrence and the recurrence-free survival rate were both statistically different between the 559G carrier and noncarrier groups (P&lt;0.05).Conclusions A single nucleotide polymorphism（T/G）at position 559 of the FCGR3A gene was found in Chinese patients. The efficacy of HBIG in prophylaxis of HBV recurrence after LT is associated with the gene polymorphism, so detecting FCGR3A genotypes can be a clinical reference of the HBIG administration.     

HBV YMDD变异与HBV-DNA水平的关系

目的 观察拉米夫定治疗慢性乙型肝炎病毒YMDD变异的产生与血清HBV-DVA水平的关系.方法 拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者106例,平均疗程32月(12～48月),治疗前及治疗中每4～6月采血,用荧光实时PCR定量检测HBV-DNA,采用错配聚合酶链反应-限制性片段长度多态性分析的方法检测HBVYMDD变异.分析出现YMDD变异组与非变异组治疗前HBV DNA水平差异.结果 YMDD变异组治疗前血清HBV DNA定量水平显著高于未产生YMDD变异(P＜0.01).结论 慢性乙型肝炎患者治疗前血清病毒载量水平越高,应用拉米夫定治疗越容易产生YMDD变异,且产生时间越早.血清病毒载量可作为应用拉米夫定治疗YMDD变异产生的早期预测指标.     

应用错配PCR和限制性片段长度多态性分析技术检测HBV YMDD变异株

目的：建立简便易行的检测乙型肝炎病毒（HBV）多聚酶基因（P基因）上YMDD变异株的方法，评价运用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患对此变异的影响，方法：采用套式／错配聚合酶链反应（PCR）结合限制性片段长度多态性（RFLP）分析技术对108例治疗前HBV DNA（PCR）阳性正在拉米夫定治疗中的慢性乙型肝炎患者的HBV YMDD变异情况进行检测。结果：运用上述技术能有效区分HBV YMDD野生株和变异株，上述108例患者经拉米夫定治疗后，HBV DNA阴转者63例（58．3％），HBV YMDD野生株和变异株分别为23例（21．3％）和22例（20．4％），结论：建立的套式／错配PCR－RFLP分析技术可用于HBV YMDD变异株的临床监测，拉米夫定治疗慢性乙型肝炎患者可导致部分患者的HBV多聚酶基因上YMDD发生变异。     

拉米夫定阻断乙型肝炎病毒母婴传播的疗效观察

目的:评价妊娠中期应用拉米夫定对乙型肝炎病毒(HBV)传播的影响及安全性,寻求最佳预防宫内传播的方法。方法:拉米夫定组52例孕妇于孕20~26周开始服用拉米夫定100mg/d至分娩后,乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)组61例孕妇于孕28周开始使用HBIG 200 IU行宫内阻断治疗,2组新生儿出生均予主、被动联合免疫,观察新生儿宫内感染发生情况、抗病毒疗效及母婴异常情况,随访到婴儿1岁,并分别在0、1、7、12个月龄时监测其血清HBVDNA、HBsAg和抗-HBs定量变化。数据行t检验和χ2检验。结果:拉米夫定组孕妇于分娩前HBV DNA显著下降(t=18.72,P<0.05),转阴率为34.6%,肝功能异常者全部恢复正常。该组52例新生儿随访至1月龄时HBsAg或HBV DNA均为阴性,宫内感染率为0,与HBIG组宫内感染率(14.8%)相比,差异有统计学意义(χ2=9.40,P<0.05)。2组婴儿1岁时的血清抗-HBS水平无差异(t=0.71,P>0.05),拉米夫定组HBV慢性感染为0,HBIG组9例宫内感染婴儿均为HBsAg、HBeAg、抗-HBc、HBV DNA阳性,2组孕妇及婴儿均未发现不良反应。结论:对于HBV水平较高的孕妇,妊娠中期采用拉米夫定降低病毒含量,阻断HBV母婴垂直传播(宫内传播及产时传播)是行之有效的,且用药安全,未见明显不良反应。     

拉米夫定联合疗肝3号对乙型肝炎病毒YMDD变异的影响及机制分析

目的观察拉米夫定联合疗肝3号对乙型肝炎病毒YMDD变异的影响。方法将80例慢性乙型肝炎(CHB)患者随机分为治疗组和对照组,治疗组40例为联合应用拉米夫定和疗肝3号;对照组40例为单用拉米夫定,疗程均为18个月,每3个月分别检测肝功能、乙型肝炎病毒血清学标志物、HBV DNA、YMDD变异株、T淋巴细胞亚群。结果在治疗12个月时,治疗组出现2例(5.00%)变异,对照组5例(12.50%),差异无显著性(P>0.05);在治疗18个月时,治疗组出现4例(10.00%)变异,对照组12例(30.00%),差异有显著性(P<0.05)。停药6个月后治疗组在HBV-DNA阴转、HBeAg/抗-HBe血清转换、HBeAg阴转上明显优于对照组(P均<0.05)。治疗组外周血CD4+亚群水平上调,CD4+/CD8+比值趋于正常,停药6个月后仍持续保持高水平,与对照组比较差异有高度显著性(P均<0.01)。结论拉米夫定联合疗肝3号有调节CHB患者细胞免疫水平的作用,可减少YMDD变异的发生。     

拉米夫定治疗中乙肝病毒多聚酶YMDD变异对患者临床经过的影响

研究乙肝病毒(HBV)多聚酶YMDD变异后HBVDNA复现对慢性HBV感染患者临床经过的影响。方法用mpPCR-RFLP技术检测24例拉米夫定治疗过程中出现HBVDNA复现的患者血清,对YMDD变异者的系列临床资料,应用SAS软件进行统计学分析。结果检出YMDD变异18例;YMDD变异后转氨酶水平较HBVDNA转阴时有显著升高,并反跳至治疗前水平。结论出现YMDD变异后,部分病例可有类似肝炎发作、甚至肝脏失代偿的表现。