基于时频分析的裂纹转子碰摩故障特征研究

目的研究肝肾移植患者细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(multidrugresistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性。方法采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5A6986G和MDR1C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值。结果携带CYP3A5*1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P<0.01)。MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异。结论 CYP3A5A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究。     

供受体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度/剂量比的关系

 【目的】研究肝移植供受体CYP3A5和MDR1基因多态性对患者术后他克莫司浓度/剂量比的影响。【方法】选取我中心32例肝移植供受体,测定患者术后1、2、4、12周体质量、他克莫司用量及药谷浓度等指标,采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性（PCR-RFLP）方法测定供受体基因分型,比较不同基因型对患者他克莫司浓度/剂量比值的影响。【结果】供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者术后2、4、12周他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者（p<0.05）;受体CYP3A5*1、*3基因型,供受体MDR1 2677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度/剂量比差异无统计学意义（P>0.05）。联合分析供受体CYP3A5基因型,术后2、4、12周,不论受体基因型如何,供体为CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司浓度/剂量比均高于供体为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者（P<0.05）;供体基因型相同时,受体组间差异无统计学意义（P>0.05）。【结论】肝移植供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比明显相关,供体携带*1等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。     

CYP3A4多态性对活体肝移植患儿术后早期他克莫司浓度/剂量比和个体内变异度的影响

目的:探讨供、受者CYP3A4多态性对活体肝移植（LDLT）患儿术后1个月内他克莫司浓度/剂量比（C0/D）和个体内变异度（IPV）的影响。方法:收集77例活体肝移植患儿,化学发光免疫分析法测定他克莫司谷浓度（C0）。检测供、受者CYP3A4*18B基因型,根据患者至少携带一个CYP3A4*1基因将患者分为两组,即CYP3A4表达组（EX,CYP3A4*1/*1或CYP3A4*1/*18B）和CYP3A4非表达组（NEX,CYP3A4*18B/*18B）。分析CYP3A4*18B多态性对不同基因型患者他克莫司C0/D和IPV的影响。结果:对于供者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.694,P＜0.001）、第2周（Z=-4.469,P＜0.01）和第3周（Z=-2.205,P＜0.05）均显著低于CYP3A4非表达组;对于受者CYP3A4多态性,CYP3A4表达组他克莫司C0/D在术后第1周（Z=-4.976,P＜0.001）和第2周（Z=-3.054,P＜0.01）均显著低于CYP3A4非表达组。此外,供、受者CYP3A4表达组与CYP3A4非表达组他克莫司IPV均无差异（均P>0.05）。结论:CYP3A4多态性影响LDLT患儿术后早期他克莫司C0/D,对他克莫司IPV没有影响。     

肝肾移植患者CYP3A5和MDR1基因多态性与他克莫司浓度/剂量比的关系

目的 研究肝肾移植患者细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)3A5和多耐药(multidrug resistance 1,MDR1)基因多态性与他克莫司浓度/剂量比(C/D值)的关系,探讨指导临床个体化用药的可行性。 方法 采用酶扩大免疫法测定60例肝肾移植患者他克莫司稳态谷浓度,以单位体质量服药日剂量校正血药浓度为浓度/剂量比(C/D值);采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测患者CYP3A5 A6986G和MDR1 C3435T、G2677T/A及T1236C的单核苷酸多态性(SNPs),比较不同基因型患者之间他克莫司C/D值。 结果 携带CYP3A5*1/*1型者5例,*1/*3 22例,*3/*3 33例,凡携带有*1等位基因者的C/D值(130.40±53.94)明显低于*3/*3型患者的C/D值(198.12±90.80,P<0.01)。MDR1基因C3435T位点C/C型22例,C/T型23例,T/T型15例;T1236C位点T/T型8例,T/C型32例,C/C型20例;G2677T/A位点G/G型9例,G/T型24例,G/A型5例,T/A型8例,T/T型14例,A/A型0例。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T各基因型的他克莫司C/D值未发现明显差异。 结论 CYP3A5 A6986G基因多态性可以作为他克莫司个体化用药的依据,CYP3A5*3*3携带者较携带有一条CYP3A5*1等位基因的患者可减少他克莫司的给药剂量。MDR1的T1236C、G2677T/A和C3435T基因多态性与他克莫司血药浓度之间的关系尚需扩大样本量进一步研究。     

CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司剂量和血药浓度的影响

目的 探讨CYP3A5基因多态性对合用五酯软胶囊肾移植受者他克莫司用药剂量和血药浓度的影响,为肾移植患者合理应用他克莫司提供参考。方法 回顾性分析郑州大学第一附属医院收治的154例肾移植受者,术后均接受他克莫司、糖皮质激素、吗替麦考酚酯和五酯软胶囊治疗方案,比较不同CYP3A5基因型患者达到治疗窗时的他克莫司给药剂量及谷浓度/剂量(C₀/D)值,以及术后3个月内急性排斥反应、肝损伤发生率。结果 CYP3A5基因为*1/*1、*1/*3和*3/*3型的频率分别为6.49%、35.71%和57.79%。*3/*3型患者术后达到治疗窗时他克莫司的给药剂量为(0.076±0.019)mg·kg^-1·d^-1,低于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);*3/*3型患者的C₀/D为(150.32±49.96)[(μg/L)/(mg/d)],高于*1/*1和*1/*3型患者(P<0.001);3组患者术后3个月内急性排斥反应、肝功能异常、糖尿病发生率基本与基因分布频率相同。结论 CYP3A5基...     

CYP3A5和ABCB1多态性对肾移植受者由环孢素转换为他克莫司个体化给药的影响

目的 探讨CYP3A5和ABCB1基因多态性对肾移植受者将环孢素(cyclosporine A,CsA)转换为他克莫司(tacrolimus,FK506)后的初始他克莫司个体化给药的影响。方法 利用聚合酶链反应(PCR)和限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法检测CYP3A5*3(A6989G)和ABCB1 3个位点exon12C1236T、exon21G(A)2677T和exon26C3435T基因型;回顾性评价CYP3A5和ABCB1 3个位点基因型及单倍体型对由CsA转换为他克莫司的肾移植受者他克莫司初始血药谷浓度/剂量比(concentration/dose,C0/D)的影响。结果 对于由CsA转换为他克莫司的肾移植受者,在转换后的第7、14、21和28天,CYP3A5AA、AG与GG组的他克莫司C0/D之间差异有统计学意义(P<0.05);当第28天CYP3A5AA组和AG组的他克莫司日剂量D分别达到GG组的3.5倍[(0.14±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]和1.75倍[(0.07±0.03)mg·kg-1 vs(0.04±0.01)mg·kg-1,P=0.00]时,CYP3A5不同基因型的他克莫司C0才达到同一靶浓度。对于由CsA转换为他克莫司的CYP3A5GG肾移植受者,ABCB1C1236T、G(A)2677T和C3435T基因型及其纯合子单倍体型对初始他克莫司C0/D无影响(P>0.05)。结论 对于需将CsA转换为他克莫司肾移植受者,应根据CYP3A5基因型选择他克莫司的初始给药日剂量,以期迅速达到有效免疫抑制效果。     

IL-10和CYP3A5基因多态性对中国肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比的影响

目的探讨白细胞介素10(IL-10)和CYP3A5基因多态性对中国汉族肾移植病人术后稳定期他克莫司血药浓度/剂量比(C₀/D)的影响。方法以随访的149例稳定期肾移植病人作为研究对象,采用竞争性等位基因特异性PCR检测IL-10-819 C/T、-592 C/A、-1082 G/A和CYP3A5 6986 A/G基因分型。采用化学发光免疫分析法测定他克莫司的血药谷浓度(C₀),比较IL-10和CYP3A5基因多态性对他克莫司C₀/D的影响。结果在149例肾移植稳定期病人中,IL-10-592 C/A、-1082 G/A基因多态性对他克莫司C₀/D均没有明显影响;而-819C/T与他克莫司C₀/D存在明显相关性,IL-10-819 TT型他克莫司C₀/D均明显高于TC/CC型(P < 0.05)。同时CYP3A5 6986 GG型(无活性组)的他克莫司C₀/D明显高于CYP3A5 6986 GA/AA型(有活性组)(P < 0.05)。进一步分析后发现,在CYP3A5有活性组中,IL-10-819 TT型病人的他克莫司C₀/D明显高于IL-10-819 TC/CC型病人(P < 0.05);在CYP3A5无活性组中,IL-10-819 TT型病人他克莫司C₀/D也明显高于IL-10-819 TC/CC型病人(P < 0.05)。结论在肾移植术后稳定期,IL-10-819 C/T和CYP3A5 6986 A/G基因多态性与他克莫司C₀/D具有明显相关性,且IL-10-819 TT型对CYP3A5 6986 GG型病人的他克莫司C₀/D影响最大。     

CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性分析

目的 对CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度的相关性进行分析,探讨其在临床肾移植患者个体化治疗中的应用意义。方法 选择2014年3月~2016年5月间,笔者医院收治的获得明确诊断、符合条件接受同种异体肾移植手术患者115例作为研究对象,对受试者展开CYP3A5基因型检测,而后对不同基因型患者的他克莫司血药浓度/剂量比值、急性排斥反应、不良反应的发生情况进行对比分析。结果 肾移植术后随访3个月,不同基因型者的他克莫司血药浓度/剂量比值差异有统计学意义,表现为*3/*3基因型患者最高（P<0.05）;术后不良反应发生率比较发现,*3/*3基因型患者的发生率高于其他基因型（P<0.05）;不同基因型患者术后急性排斥反应发生率比较,*1/*1型急性排斥反应发生率高于其他基因型（P<0.05）。结论 CYP3A5基因多态性会影响到应用他克莫司血药浓度/剂量比值,不同基因型的不良反应发生率不同,在今后的临床工作中,应对其给予足够的重视。     

华法林药代学和药动学通路突变等位基因在中国汉族人群中的分布

目的:考察广东地区汉族人群中CYP2C9、CYP3A4、VKORC1和GGCX基因多态性分布。方法:入选2000至2008年广东省人民医院行瓣膜置换术长期口服华法林抗凝治疗的中国汉族患者970例,通过文献检索,选取与华法林药代学和药效学可能相关的CYP2C9、CYP3A4、VKORC1和GGCX 4种基因的12个单核苷酸多态性(singlenucleotide polymorphisms,SNPs)位点,分别为:rs12572351 G>A、rs9332146 G>A、rs4917639 G>T、rs1057910 A>C(CYP2C9*3)、rs1934967 G>T、rs1934968 G>A、rs2242480 T>C、rs2246709 G>A、rs9923231 C>T(VKORC1-1639G>A)、rs2359612 G>A(VKORC1*2)、rs10871454 C>T和rs699664 T>C,比较系统地获得了中国汉族人群中12个SNPs突变频率的分布状况。SNPs的检测采用SNaPshot技术,群体代表性检验采用Hardy-Weinberg遗传平衡检验。结果:CYP2C9基因rs12572351 G>A、rs9332146 G>A、rs4917639 C>A、rs1057910 A>C(*3)、rs1934967 G>T和rs1934968 G>A等位基因突变频率分别为32.53%、2.16%、8.25%、3.61%、19.18%和37.37%;CYP3A4基因rs2242480 T>C和rs2246709 G>A基因突变分别为29.07%和40.41%;VKORC1基因rs9923231 C>T、rs2359612G>A和rs10871454 C>T SNPs位点等位基因突变频率分别为87.99%、87.94%和91.34%;GGCX基因rs699664T>C基因突变为31.86%。结论:系统研究与华法林药代学和药效学相关的CYP2C9、CYP3A4、VKORC1和GGCX 4种基因12个SNPs的突变频率在中国汉族行瓣膜置换术患者人群中的分布,对于指导华法林个体化用药具有重要的临床意义。     

CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者他克莫司代谢的影响

目的：探讨不同CYP3A5基因型对肾移植术后患者血他克莫司浓度的影响,为肾移植术后患者他克莫司个体化治疗提供依据。方法：回顾性分析115例肾移植术后患者的临床资料,根据CYP3A5基因型分为野生纯合子组（CYP3A5*1/*1型,11例）、突变杂合子组（CYP3A5*1/*3型,46例）和突变纯合子组（CYP3A5*3/*3型,58例）,记录3组患者术后不同时间点（7d、1个月、3个月、6个月、1年和2年）有效的血他克莫司浓度/剂量（C₀/D）值。结果：3组患者体质量指数（BMI）、年龄构成比和性别构成比比较差异均无统计学意义（P>0.05）。与突变杂合子组比较,野生纯合子组患者术后7d、3个月、1年和2年他克莫司C₀/D值明显降低（P=0.011,P<0.01,P=0.022,P=0.024）;与突变纯合子组比较,野生纯合子组和突变杂合子组患者术后各个时段他克莫司C₀/D值均明显降低（P<0.01）。野生纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月、1年和2年（P=0.004,P=0.049,P=0.036）;突变杂合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.006,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）,术后1个月患者他克莫司C₀/D值明显低于术后6个月（P=0.013）;突变纯合子组术后7d患者他克莫司C₀/D值明显低于术后1个月、3个月、6个月、1年和2年（P=0.002,P<0.01,P<0.01,P<0.01,P<0.01）。结论：CYP3A5基因多态性对肾移植术后患者血他克莫司浓度有明显影响,且这种影响可持续至术后2年。     

肾移植受者中非缓释剂型他克莫司血药谷浓度的采样时间误差校正模型的建立

目的建立肾移植受者中非缓释剂型他克莫司血药谷浓度的采样时间误差校正模型, 以提高实测值和临床决策的准确度。方法回顾性收集2022年10月15至30日于南方医科大学南方医院器官移植科门诊就诊的患者206例, 描述其血药浓度采样时间的分布并确定校正的时限。前瞻性纳入2022年10月1日至11月30日在南方医科大学南方医院器官移植科住院的肾移植术后患者20例, 收集患者的人口学资料、随访中各项检验检查信息和CYP3A5基因型。患者自入院当日19∶30起每隔12小时服用非缓释剂型他克莫司胶囊, 采集患者入院第2天7∶30和入院第3天6∶00—10∶00每隔30 min的外周血测定他克莫司血药浓度。将各患者的采血时间作为自变量, 不同采血时间点的他克莫司血药浓度作为因变量进行简单线性回归, 拟合他克莫司血药浓度-采样时间线性模型。采用多元线性回归分析特定时间段内他克莫司代谢率的影响因素, 并计算回归方程。结果 206例肾移植门诊就诊患者年龄为(46±13)岁, 其中男性131例(63.6%);采样时间与第12小时的血药浓度(C12)的时间差[M(Q1, Q3)]为24(13.0, 46.5)mi...     

CYP4A11基因单核苷酸多态性与高血压的相关性研究

目的:研究CYP4A11基因单核苷酸多态性与高血压的相关性。方法:收集304例日本高血压患者(高血压组)和207例年龄匹配、血压正常的日本人(对照组),选择CYP4A11基因的3个单核苷酸多态性(SNPs,rs2269231,rs9333025,rs1126742),应用TaqMan SNP基因分型的方法进行基因分型,分析并比较不同性别高血压组和对照组3个SNPs基因型频率和等位基因频率的分布,并应用Logistic回归分析方法分析高血压主要危险因素对结果的影响,分析CYP4A11基因与高血压的相关性。结果:全体,高血压组和对照组rs1126742的基因型分布差异有统计学意义(P=0.005);对于全体、男性、女性,高血压组和对照组的rs1126742的隐性模型分布(CCversus CT TT)存在差异(P分别为0.007、0.043、0.045);Logistic回归分析显示,对于全体和男性,rs1126742的CT TT基因型更常见于高血压患者(P分别为0.015、0.048)。结论:CYP4A11基因的rs1126742可作为日本男性高血压标志,其CT TT基因型与日本男性高血压有关。     

CYP3A5*3多态性对合并乙型肝炎肾移植患者他克莫司代谢的影响

目的 分析CYP3A5不同基因型对携带乙肝病毒的肾移植患者术后14 d内早期(1～3 d)、中期(6～8 d)、晚期(12～14 d)他克莫司(FK506)血药浓度剂量比的影响.方法 采用DNA直接测序法对38例携带乙肝病毒的肾移植患者CYP3A5基因进行分型.采用独立样本t检验法分析CYP3A5表达组(CYP3A51...     

他克莫司联合低剂量激素治疗儿童难治性肾病综合征临床疗效(附16例报告)

目的：探讨他克莫司联合低剂量醋酸泼尼松治疗儿童难治性肾病综合征（RNS）的临床疗效和安全性,并观察地尔硫卓对他克莫司血药浓度的影响。方法：选择儿科住院的RNS患儿16例,应用他克莫司（0.10~0.15 mg·kg^-1·d^-1）联合低剂量醋酸泼尼松（1.0~2.0 mg·kg^-1·d^-1）治疗,监测患儿治疗过程中他克莫司浓度,记录患儿治疗前及治疗后2、4、8、12和24周时的24 h尿蛋白定量（UP）、血浆白蛋白（Alb）和肌酐等6项指标。结果：16例患儿中完全缓解9例,部分缓解5例,无效2例,总有效率94%。治疗24周后,16例患儿24 hUP较治疗前明显降低（Z=-3.516,P<0.01）;血浆Alb水平较治疗前明显升高（Z=-3.516,P<0.01）。治疗2周时患儿总胆固醇和甘油三酯水平较治疗前明显下降（Z=-2.223,P<0.05;Z=-3.464,P<0.01）。8例患儿出现他克莫司血药浓度偏低,给予地尔硫卓后血药浓度均提升至有效浓度范围。患儿在治疗过程中肌酐和尿素氮等指标均在正常范围内平稳波动。结论：他克莫司联合低剂量激素的免疫抑制方案治疗儿童RNS安全有效,地尔硫卓能够有效提高他克莫司的血药浓度。     

精神分裂症患者CYP2C19、CYP2C9的基因多态性与氯氮平血药浓度的关联分析

目的:探讨CYP2C9和CYP2C19基因多态性与氯氮平代谢个体差异之间的相关性.方法:应用PCR与DNA测序相结合的方法检测精神分裂症患者CYP2C19、CYP2C9基因多态性.应用高效液相色谱测定氯氮平的血药浓度,以阳性和阴性症状量表(positive and negatve symptom scale,PANSS)评分减分率评价药物临床疗效.基因型和等位基因频率分布的两组间比较采用x2检验.组间血药浓度和疗效比较采用ANOVA检验.结果:91例氯氮平治疗的精神分裂症患者,氯氮平血药浓度与CYP2C9 *3、CYP2C19 *2、CYP2C19 *3基因多态性之间没有相关性(P0.05).结论:CYP2C9 *3、CYP2C19 *2和CYP2C19 *3基因多态性与氯氮平血药浓度之间不存在基因剂量关系.     

CYP2C9、CYP2A6基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响

目的：研究CYP2C9、CYP2A6基因多态性对癫痫患儿丙戊酸钠血药浓度的影响。方法：收集单用丙戊酸钠治疗的癫痫患儿,应用荧光偏振免疫法测定丙戊酸钠血药浓度;分别采用直接测序法、巢式PCR法检测CYP2C9、CYP2A6的基因型;应用单因素方差分析研究基因多态性对丙戊酸钠血药浓度的影响。结果：83例癫痫患儿根据CYP2C9、CYP2A6基因型分为3组：强代谢组（CYP2C9*1*1合并CYP2A6*1*1）、中代谢组（CYP2C9*1*3合并CYP2A6*1*1或CYP2C9*1*1合并CYP2A6*1*4）和弱代谢组（CYP2C9*1*3合并CYP2A6*1*4或CYP2A6*4*4）,3组分布频率分别为73.5%、24.1%和2.4%。中代谢组的标准化血药浓度显著高于高代谢组（P<0.05）,低代谢组的标准化血药浓度均数比其他两组高,但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：CYP2C9、CYP2A6的基因多态性能影响丙戊酸钠血药浓度,可通过检测基因型选择合适的丙戊酸钠初始剂量。     

肾病综合征患儿他克莫司血药浓度监测与临床疗效分析

目的观察肾病综合征(NS)患儿他克莫司血药浓度监测并分析其与临床疗效的关系。方法病例源于2015年1月至2019年1月该院收治的60例NS患儿,入组患儿均给予四联免疫抑制方案(他克莫司、强的松以及双嘧达莫、降脂类药物)治疗,观察入组患儿临床治疗疗效并监测他克莫司的血药浓度,分析两者间的关系。结果该组60例NS患儿,总有效率75.00%(45/60),完全缓解(CR)者给药后第1、2、3周他克莫司血药浓度较部分缓解(PR)、未缓解(NR)明显高,且PR者也明显高于NR者(P0.05),不同疗效患儿的总不良反应发生率差异无统计学意义(P0.05),ROC曲线分析提示他克莫司治疗NS有效的血药浓度临界值为4.83 ng/mL;Spearman相关分析显示,NS患儿疗效与他克莫司血液浓度呈明显的正相关(r=0.445, P0.05)。结论他克莫司治疗NS患儿的疗效佳,且其疗效与他克莫司的血药浓度呈明显的正相关。     

他克莫司血药浓度与肾移植术后患者糖化血红蛋白的相关分析

目的探讨肾移植术后患者应用他克莫司(FK506)的血药浓度与糖化血红蛋白(HbA1c)的相关关系。方法选取肾移植术后6个月以上应用他克莫司治疗的患者27例,测定患者应用他克莫司的血药浓度和在该血药浓度下患者的HbA1c的百分比,分析二者的相关关系。结果他克莫司的血药浓度与该血药浓度下患者的HbA1c的百分比具有相关性且为正相关,其相关系数为r=0.733,P<0.01(N=27);二者直线回归F=29.051,P<0.01(N=27)。结论肾移植患者术后应用他克莫司应对其进行血药浓度监测,同时还应对患者定期进行糖化血红蛋白的检测,尽可能减少由于应用他克莫司引起患者血糖升高给机体带来损伤。     

肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律

目的 探讨肾移植受者他克莫司剂量/浓度个体差异影响因素及其变化规律.方法 观察118例肾移植术后早期(3、7、14、30 d)、103例术后3月、75例术后6月、119例稳定期(≥1年)口服他克莫司+霉酚酸酯+泼尼松三联免疫抑制抗排斥的受者,记录性别、年龄、身高、体质量、他克莫司剂量、激素剂量、腹泻、血脂、肝功、肾功、白蛋白、红细胞比容.测定每个受者CYP3A5和MDR1 3435、2677、1236位点基因多态性及不同时期他克莫司药物浓度.然后以他克莫司浓度/剂量×体表面积为因变量分别进行多元线性回归分析.结果 肾移植术后早期多元线性回归模型拟合度偏低,术后3月明显增高,术后6月进一步增高并逐渐趋于稳定;影响他克莫司剂垦/浓度的因素在术后早期较多且变化剧烈,术后3月以后逐渐趋于稳定.从药物基因组学角度来看,影响他克莫司剂量/浓度的主要因素是MDR1 3435、MDR12677、MDR1 1236且术后早期变化剧烈,CYP3A5作用相对较弱且仅在稳定期入选,稳定期影响他克莫司代谢的主要因素是MDR1 3435.除药物基因组学因素外,年龄、肝功值、白蛋白和红细胞比容与他克莫司浓度/剂量×体表面积呈正相关,是个体差异的重要原因.结论 肾移植术后他克莫司剂量/浓度影响因素的变化规律与肾移植临床特点相吻合.不同时期他克莫司剂量/浓度个体差异的影响因素不同.药物基因组学是影响他克莫司剂量/浓度个体差异的重要因素,临床用药应尽量避免对他克莫司代谢干扰大的药物.年龄、肝功、白蛋白、红细胞比容和激素剂量也是他克莫司剂量/浓度个体差异的重要原因.     

CYP3A5*3多态性指导肾移植受体他克莫司个体化治疗

[摘要]目的 研究CYP3A5*3基因多态性在指导肾移植术后他克莫司（FK506）个体化用药的临床应用价值。方法 在术前1～2周内采用焦磷酸测序法测定肾移植受体CYP3A5基因型。随机将83例患者分为实验组和对照组,实验组根据CYP3A5基因型的不同调整肾移植术后FK506的初始剂量[表达型为0.15 mg/ ( kg·d),不表达型为0.075 mg/ ( kg·d)],对照组按照传统的给药剂量[0.10 mg/ ( kg·d)]。 比较两组肾移植术后7 d 内达到目标血药浓度范围[（6～10）ng/mL]的百分比、需调整药物剂量的百分比以及3个月内急性排斥反应和药物不良反应（神经毒性、高血脂、高血糖等）发生率之间的差异。 结果 肾移植术后7 d内实验组达到目标血药浓度浓度范围百分比显著高于对照组(62.5%vs32.6%,P＜0.05),而实验组需要调整剂量的百分比显著低于对照组（35%vs65.1%,P＜0.05）。实验组和对照组肾移植术后3个月内急性排斥反应发生率分别为20.0%和25.6%,不良反应发生率分别为12.5%和18.6%,实验组较对照组低,但两者比较尚无明显统计学差异（P＞0.05）。结论 根据CYP3A5*1/*3基因型调整FK506初始用量,优于传统的标准体重剂量给药方案,能有效的使各基因型患者在肾移植术后早期迅速达到有效血药浓度范围。